Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(17-18)-2009

Уперше про антикоагулянти заговорили в 20­х роках минулого століття, коли спочатку було виділено гепарин, а невдовзі й перший непрямий антикоагулянт 4­гідроксикумарин. Упровадження антикоагулянтів у широку терапевтичну практику почалося значно пізніше (тільки у 60­х роках минулого століття). Як й інші фармакологічні препарати антикоагулянти в процесі впровадження їх у клініку пройшли три етапи: 1­й — захоплення та переоцінка їх клінічної ефективності; 2­й — виявлення недоліків та певного розчарування в ефективності та 3­й — встановлення терапевтичної цінності, вирішення багатьох питань щодо тактики й методики лікування, що базується на клінічному досвіді та даних наукових досліджень. Незважаючи на те що антикоагулянти застосовуються у клінічній практиці вже майже 50 років, до сьогодні залишаються певні дискутабельні питання, які потребують вирішення.

Антикоагулянтна терапія натепер є однією з перших позицій при лікуванні й профілактиці таких патологічних станів, як миготлива аритмія, гострий коронарний синдром (ГКС), тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), мозкові інсульти тощо. Разом із цим питання антикоагулянтної терапії тісно пов’язано з ризиком розвитку кровотеч. Саме тому рішення щодо призначення антикоагулянтів повинно бути глибоко обгрунтованим і зваженим.

За існуючими стандартами прийнято розрізняти дві групи пацієнтів, яким показана антикоагулянтна терапія. Це пацієнти хірургічного профілю і пацієнти терапевтичного профілю. Отже, питання, що стосуються антикоагулянтної терапії, повинні широко розглядатися серед лікарів усіх спеціальностей.

Показання щодо проведення антикоагулянтної терапії

Довготривалу терапевтичну антикоагуляцію (> 6 місяців) застосовують перш за все для профілактики фатальних серцево­судинних подій:

— при фібриляції передсердь;

— протезуванні клапанного апарату серця;

— хронічній тромбоемболії;

— застійній серцевій недостатності;

— захворюваннях периферичних артерій.

Показаннями до короткочасної терапевтичної антикоагуляції (тривалістю від 3 до 6 місяців) є наступні стани:

— глибокий тромбоз вен (ГТВ);

— ТЕЛА;

— емболія мозкових вен.

Можна виділити ще групу показань до антикоагулянтної терапії впродовж перебування пацієнта з високим ризиком розвитку тромбозів у терапевтичному стаціонарі:

— інфекції, включаючи інфекційно­токсичний шок;

— ішемічна хвороба серця;

— застійна серцева недостатність;

— активний онкологічний процес;

— захворювання нирок;

— інсульти.

Ці позиції є принциповими щодо призначення антикоагулянтів.

Завдання профілактичної антикоагулянтної терапії

Метою проведення антикоагулянтної терапії є та золота середина, що дозволяє підтримувати систему гемостазу в стані рівноваги та не допускати розвитку тромбозів, з одного боку, та кровотеч, з другого. Схематично це можна показати таким чином (рис. 1).

Роль низькомолекулярних гепаринів у профілактиці тромбозів

Сьогодні питання необхідності проведення антикоагулянтної терапії за вищеописаними показаннями не викликає жодних сумнівів. Єдине питання, що клініцисти вирішують зараз, — це вибір оптимального антикоагулянта та схеми проведення терапії для різних груп пацієнтів.

На сучасному етапі в клінічній практиці використовуються такі групи препаратів: прямі антикоагулянти (гепарин, гепариноїди, прямі інгібітори тромбіну), непрямі антикоагулянти (варфарин) та нові антикоагулянти (ривароксабан, апіксабан, дабігатран, фондапаринукс). Ці препарати мають різні механізми дії та відповідно різну ефективність. Більш детально зупинимося на препаратах низькомолекулярних гепаринів (НМГ).

Їх ще частіше почали використовувати для профілактики тромбозоутворення. Найбільш популярними у використанні стали надропарин­кальцієва сіль (фраксипарин), еноксипарин­натрієва сіль (клексан) та дальтепарин­натрієва сіль (фрагмін). Порівняно із нефракціонованими гепаринами (НФГ) ці препарати характеризуються дуже високою біодоступністю (до 90 %) та більш тривалим періодом напіввиведення (3–4,5 год проти 40–90 хв НФГ). До того ж НМГ меншою мірою зв’язуються з білками гострої фази, тобто зберігають свою ефективність на фоні ендогенної інтоксикації, дають більш передбачуваний дозозалежний антикоагулянтний ефект, впливають на агрегацію тромбоцитів шляхом зниження останньої. І, що важливо, не потребують лабораторного моніторингу.

Механізм дії НМГ поданий на рис. 2. Ми бачимо, що НМГ мають не тільки анти­IIа­активність, але й анти­Ха­активність. Не можна забувати про те, що кожен із НМГ має різну хімічну структуру, а отже, й різні рівні анти­IIа­ та анти­Ха­активності.

Після однократного підшкірного введення надропарину кальцію (фраксипарину) анти­Ха­активність досягає максимуму приблизно через 4–6 годин. Активність щодо тромбіну змінюється незначно. Дозування та схеми введення препарату залежать від клінічної ситуації та добираються індивідуально.

Еноксапарин натрій (клексан) — низькомолекулярний гепарин, що складається з коротких мукополісахаридних ланцюгів із середньою молекулярною масою 4500 Д. Пік анти­Ха­активності досягається через 3–5 годин після підшкірного введення. Доза та схема введення індивідуалізовані.

Дальтепарин натрій (фрагмін) — низькомолекулярний гепарин (середня молекулярна маса 5000 Д).

Невирішеним питанням залишається призначення НМГ пацієнтам із порушеною функцією нирок. Оскільки НМГ екскретуються переважно нирками, певні асоціації лікарів, зокрема Американський коледж пульмонологів, не рекомендують їх використання у пацієнтів із кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв. Або ж необхідно постійно контролювати рівень анти­Ха­активності за його підтримки в ме­жах 0,6–1,0 МО/мл. До того ж наявність ниркової недостатності у пацієнта безпосередньо впливає на період напіввиведення НМГ з організму, таким чином опосередковано підвищуючи ризик виникнення кровотеч. Однак до сьогодні немає вірогідного корелятивного зв’язку між кліренсом креатиніну та виникненням кровотеч для всіх НМГ.

Актуальним є питання появи на терапевтичній арені нових антикоагулянтів: специфічні інгібітори Ха­фактора — ривароксабан, прямі інгібітори тромбіну — дабігатран. Основними їх характеристиками є висока ефективність у попередженні тромбоутворення, відсутність взаємодії з іншими препаратами, пероральне призначення 1–2 рази на добу, доведений низький рівень кровотеч, відсутність необхідності лабораторного моніторингу.

Ривароксабан є прямим таблетованим інгібітором Ха­фактора. Період напіввиведення становить 7–11 годин. Діє безпосередньо на Ха­фактор, не впливаючи на фактори VIIa, IXa, XIa, тромбін, калікреїн тощо. За даними досліджень RECORD 1–3 (порівняння ефективності ривароксабану та еноксапарину) було показано значну ефективність ривароксабану (вірогідне зниження рівня первинних кінцевих точок та частоти масивних кровотеч).

Алгоритм проведення профілактики передбачає оцінку можливого ризику розвитку як тромбозів, так і кровотеч, оцінку клінічної картини захворювання, для пацієнтів хірургічного профілю — об’єм хірургічного втручання та індивідуальних особливостей хворого (анамнез, спадковість, загальний стан). Після оцінки всіх цих факторів здійснюється добір препарату та схеми його введення. Звичайно, пацієнту, який отримує антикоагулянтну терапію, медичні працівники повинні надати грунтовні пояснення щодо необхідності та ефективності цієї терапії, а також інформацію про її негативні сторони.

Профілактика венозних тромбоемболій

Окремо можна виділити питання щодо профілактики глибокого тромбозу вен. Відомо, що більшість випадків тромбозів вен не виявляють. Це в першу чергу пов’язано з тим, що цей процес, як правило, відбувається безсимптомно. Тільки 10–20 % пацієнтів мають виражену клінічну картину. 80–90 % пацієнтів через відсутність чітких симптомів залишаються необстеженими і їм, відповідно, не проводять лікування та подальшу профілактику тромбозів. У 2006–2007 роках було проведено масштабне міжнародне дослідження ENDORSE (Епідеміологічний міжнародний день для виявлення пацієнтів із ризиком тромбозу вен у госпіталях). Зібрано дані стосовно 60 000 пацієнтів, які спостерігалися у 358 госпіталях швидкої допомоги у 32 країнах світу. Після закінчення аналізу було встановлено, що найбільш частими факторами ризику розвитку тромбозу вен у пацієнтів хірургічного профілю є ожиріння (10,1 %), хронічна серцева недостатність (8,5 %), хронічні захворювання легень (8,4 %), варикозне розширення чи хронічна венозна недостатність (7,1 %), довготривала іммобілізація (2,6 %), глибокий тромбоз вен в анамнезі (2,5 %). Частота проведення профілактичних заходів для попередження посттромботичного синдрому становила 58,8 % усіх виявлених випадків глибокого тромбозу вен. При проведенні профілактичних заходів використовували рекомендації Американського коледжу пульмонологів (ACCP, 2004): антикоагулянти (90,9 %; р < 0,001), непостійна пневматична компресія (6,5 %; р < 0,001); компресійний трикотаж без антикоагулянтів (2,6 %; р < 0,001). Частота використання практичних рекомендацій Американського коледжу пульмонологів щодо профілактики тромбозів у різних групах пацієнтів згідно з даними дослідження ENDORSE подана на рис. 4.

Таким чином, з огляду на дані аналізу, можна говорити про необхідність призначення антикоагулянтної терапії пацієнтам для профілактики глибокого тромбозу вен та посттромботичного синдрому.

В основі профілактики лежить концепція, згідно з якою основними причинами венозного тромбозу є стаз крові та гіперкоагуляція. Відповідно до цього профілактика повинна бути направлена на прискорення кровотоку в магістральних судинах (неспецифічна профілактика) та корекцію гемо­стазу (специфічна профілактика). Як було описано вище, венозний застій попереджують рання активізація пацієнтів після оперативного втручання та компресія нижніх кінцівок (еластичний бинт, переривна пневматична компресія).

Специфічну профілактику глибокого тромбозу вен та ТЕЛА в пацієнтів хірургічного профілю, як правило, проводять із використанням НМГ. Для прикладу, схема використання еноксапарину має такий вигляд. Перед оперативним втручанням: при помірному ризику виникнення тромбозу — 20 мг за 2 години до операції, при високому ризику — 40 мг за 12 годин до операції. Продовження в післяопераційному періоді протягом 7–10 діб у тих самих дозах. Використання більших доз еноксапарину для профілактики тромбозів недоцільне через те, що збільшення дози супроводжується статистично значимим підвищенням анти­Ха­ й анти­IIа­активності, що вірогідно збільшує частоту геморагій.

Висновки

Зазвичай антикоагулянтна терапія повин­на стояти на першому місці у профілактиці тромбозів. На велику увагу клініцистів заслуговує проблема правильного підбору антикоагулянту та схеми його введення. Питання щодо призначення того чи іншого препарату повинно вирішуватися індивідуально з кожним пацієнтом. Пацієнт, у свою чергу, повинен бути проінформованим щодо можливих наслідків терапії. Препарати НМГ на сьогодні є препаратами вибору для профілактики ГТВ та посттромботичного синдрому в пацієнтів хірургічного профілю. Але не можна забувати про нові антикоагулянти, що вже почали широко застосовувати у США та країнах Європи для довготривалої антикоагуляції з метою профілактики тромбозів у пацієнтів, які перенесли ГКС, мають миготливу аритмію тощо. І, звичайно, треба пам’ятати, що антикоагулянтна терапія не панацея, і не забувати рекомендувати пацієнтам вести здоровий спосіб життя.

Підготували: магістр кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця О.Г. МАШКЕВИЧ, асистент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Я.І. КЛЕБАН 
  за матеріалами міжнародного освітнього курсу
«Впровадження формулярної системи в Україні згідно з позиціями доказової медицини»,
м. Київ, 22–24 жовтня 2009 року