Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(17-18)-2009

Гемолітичні анемії — це неоднорідна група анемій, загальною ознакою яких є підвищене руйнування еритроцитів. Період життя нормальних, тобто здорових еритроцитів становить приблизно 120 днів, а потім вони видаляються селезінкою. Коли цей період зменшується, а регенераторних можливостей кісткового мозку для заповнення втрати еритроцитів не вистачає, розвивається анемія. Серйозність такої анемії визначається тривалістю життя еритроцитів і тією швидкістю, при якій ці клітини можуть бути замінені на нові. Причини передчасного руйнування еритроцитів при гемолітичних анеміях різноманітні.

Незалежно від причини виникнення ці анемії мають ряд загальних діагностичних ознак:

— анемія гіперрегенераторного характеру із загальноанемічним клінічним синдромом;

— жовтяниця з підвищенням рівня непрямого білірубіну крові;

— плейохолія жовчі (підвищена концентрація жовчі, схильність до утворення каменів);

— гіперхолія калу (високий вміст стеркобіліну);

— інтенсивне фарбування сечі (підвищення рівня уробіліну, при внутрішньосудинному гемолізі в сечі можуть визначатися гемоглобін, гемосидерин);

— спленомегалія, можливо, гепатомегалія;

— гарячка при кризовому перебігу гемо­лізу;

— більшість гемолітичних анемій є нормо­ або гіперхромними за винятком анемії, пов’язаної з порушенням синтезу глобіну (таласемія), що є гіпохромною.

Лабораторні дослідження використовують як для підтвердження гемолізу, так і для з’ясування його причини. Найважливіша лабораторна ознака гемолізу — ретикулоцитоз, що відображає гіперплазію еритроїдного ростка. Дослідження кісткового мозку для підтвердження гемолізу зазвичай не потрібно. Ретикулоцитоз спостерігається також при крововтраті, мієлофтизі та відновленні пригніченого еритропоезу. У мазку крові нерідко виявляють еритроцити з різними морфологічними змінами, на підставі яких можна не тільки підтвердити гемоліз, але й припустити його причину.

Сама по собі картина крові рідко буває патогномічною, але все­таки дослідження мазка крові — це недорогий метод, що дає важливу інформацію.

Передчасне видалення еритроцитів із крові в основному здійснюють макрофаги селезінки й печінки (позасудинний гемоліз). Рідше еритроцити руйнуються прямо в судинному руслі (внутрішньосудинний гемоліз). Обидва процеси призводять до посиленого розпаду гему й надлишкового утворення непрямого білірубіну. У нормі непрямий білірубін піддається кон’югації в печінці, після чого виводиться з організму. При гемолізі рівень непрямого білірубіну в сироватці може підвищитися настільки, що виникає жовтяниця. Виражена непряма гіпербілірубінемія спостерігається у випадку, якщо гемоліз розвивається у хворих із синдромом Жильбера — поширеним порушенням печінкової елімінації білірубіну. Якщо функція печінки не порушена, сироватковий рівень непрямого білірубіну при гемолізі ніколи не перевищує 70– 85 мкмоль/л (4–5 мг%).

При підозрі на гемоліз проводять й інші лабораторні дослідження. У плазмі (і сироватці) у високій концентрації (приблизно 1 г/л) утримується гаптоглобін — альфа­глобулін, що вибірково й міцно з’єднує вільний гемоглобін через його білкову частину (глобін). Комплекс «гемоглобін — гаптоглобін» у лічені хвилини видаляється клітинами ретикулоендотеліальної системи. При тяжкому гемолізі, як у внутрішньо­, так і позасудинному, концентрація гаптоглобіну в сироватці різко знижена або він не визначається зовсім.

NB! Варто пам’ятати, що синтез цього білка зменшується при порушенні функції печінки і збільшується при запаленні.

Поява гемосидерину в сечі означає, що при гемолізі утворюється більше гемоглобіну, ніж може зв’язати гаптоглобін. Гемосидерин у сечі з’являється через 3–4 доби після початку фільтрації гемоглобіну нирками й може зберігатися протягом декількох тижнів після її припинення. Якщо кількість відфільтрованого нирками гемоглобіну перевищує його захоплення в ниркових канальцях, виникає гемоглобінурія. Гемоглобінурія вказує на тяжкий внутрішньосудинний гемоліз і вимагає диференціальної діагностики з гематурією та міоглобінурією. Існує декілька класифікацій гемолітичних анемій (табл. 1).

До спадкових гемолітичних анемій належать:

— гемоглобінози й гемоглобінопатії;

— мікросфероцитарна анемія Мінковського — Шоффара;

— ферментопатії (фавізм — дефіцит 6­фосфатдегідрогенази);

— еритробластоз плода.

До придбаних гемолітичних анемій належать:

— автоіммунні ідіопатичні;

— автоіммунні симптоматичні (при лімфопроліферативних, системних сполучнотканинних захворюваннях, пухлинах, септичних станах);

— хвороба Маркіафави — Мікелі (пароксизмальна нічна гемоглобінурія);

— гемолітичні анемії при переливанні несумісної крові;

— гемолітичні анемії при впливі хімічних (свинець, мідь, миш’яковистий водень, фенілгідразин) і біологічних (бджолина й зміїна отрута, малярійний плазмодій, токсини стрепто­ і стафілокока) гемолізинів.

При автоімунних гемолітичних анеміях у хворих існує порушення імунного статусу з детермінацією антигенних структур, що призводить до синтезу антитіл проти власних незмінених еритроцитів.

Імунний гемоліз у дорослих звичайно викликаний Ig­IgG­антитілами або Ig­IgM­антитілами до антигенів власних еритроцитів — автоантитілами. Рідко спостерігається руйнування донорських еритроцитів алоантитілами.

Клінічна картина хвороби складається з ознак анемічного синдрому; тяжкість стану хворих визначається вираженістю й гостротою розвитку анемії. При хронічному процесі, що повільно розвивається, першою ознакою хвороби може бути невелика жовтяниця (за рахунок непрямого білірубіну); одночасно виявляється й анемія. В інших випадках початок хвороби характеризується бурхливим гемолізом із швидко наростаючою анемією й жовтяницею. Нерідко підвищується температура тіла. Часто збільшується селезінка. Можливе збільшення печінки за рахунок холелітіазу, жирової дистрофії. Зазвичай вислуховується функціональний систолічний шум на верхівці й на підставі серця, нерідко визначається роздвоєння II тону. Картина крові характеризується нормохромною анемією (при гострому гемолізі рівень гемоглобіну може знижуватися до катастрофічних цифр, хворий може впадати в анемічну кому). Морфологія еритроцитів істотно не змінюється, але іноді відзначається їх мікросфероцитоз, що вимагає диференціювання від спадкоємного мікросфероцитозу. При гострому гемолізі в крові можуть визначатися одиничні еритрокаріоцити. Рівень ретикулоцитів високий. Біла кров істотно не змінюється, але гемолітичний криз може супроводжуватися нетривалим нейтрофільним лейкоцитозом (призначення стероїдних гормонів при гемолізі може супроводжуватися дуже високим нейтрофільним лейкозом зі зрушенням до промієлоцитів). Число тромбоцитів звичайно нормальне.

Однак зустрічається автоімунний цитоліз, що стосується двох ростків — тромбоцитарного й еритроцитарного (синдром Івенса — Фішера). У цьому випадку клінічно визначаються ознаки гемолітичної анемії й тромбоцитопенічної пурпури. Кістковий мозок при автоімунній гемолітичній анемії характеризується подразненням червоного ростка (при сполученні гемолізу з тромбоцитопенією у кістковому мозку відзначається високий мегакаріоцитоз), але нерідко можна зустріти високий відсоток ретикулярних клітин — своєрідних елементів із грубоструктурним ядром з нуклеолою і широкою цитоплазмою, що містить бідну азурофільну зернистість. Біохімічні дослідження виявляють, крім гіпербілірубінемії, збільшення вмісту гамма­глобулінів, що в окремих випадках можуть мати моноклональний характер.

Прогнозувати перебіг гемолітичного процесу неможливо, дозу призначуваних стероїдних гормонів доводиться нерідко підвищувати (перша доза — зазвичай 60 мг на день), якщо немає відповіді на першу. Захворювання може виявитися єдиним епізодом гемолізу або набути хронічного перебігу.

Поряд із цією найбільш частою формою автоімунної гемолітичної анемії, при якій ушкоджені автоантитіла еритроцитів поглинаються макрофагальними клітинами селезінки (внутрішньоклітинний гемоліз), зустрічається форма хвороби із внутрішньосудинним гемолізом. Відмінна риса при цьому — виділення темної сечі за рахунок гемоглобінурії й гемосидеринурії. При тяжкому гемолізі можливі тромбози в системі мезентеріальних судин з появою сильного приступоподібного болю в животі й здуттям його за рахунок парезу кишечника. Як правило, тромбуються дрібні судини й гангрена кишечника не розвивається, в оперативному втручанні потреби не виникає. Іноді може відзначатися внутрішньосудинний гемоліз у відповідь на охолодження (холодова гемоглобінурія). Ця форма гемолітичної анемії пов’язана з дією гемолізинів сироватки крові на еритроцити хворого.

Основний метод діагностики автоімунних гемолітичних анемій — проба Кумбса. За допомогою цієї проби клініцисти можуть визначити речовини, що провокують руйнування еритроцитів. В основі її лежить здатність антитіл, специфічних до імуноглобулінів (особливо до IgG) або компонентів комплементу (особливо СЗ), аглютинувати еритроцити, покриті IgG або СЗ. Частіше утворюються теплові й холодові аглютиніни, виявлені за допомогою проби Кумбса.

При холодовій формі у хворих відзначається погана переносимість холоду (при зниженні температури менше 32 °С у дрібних судинах дистальних ділянок тіла виникає аглютинація, у тяжких випадках призводить до гангрени). Специфічною ознакою даного процесу є авто­аглютинація еритроцитів під час узяття крові при кімнатній температурі, що може перешкодити визначенню рівня еритроцитів і ШОЕ. Кров може аглютинувати у мазку, у пробірці. При підігріванні аглютинація зникає. У сироватці крові хворих при визначенні білкових фракцій знаходять градієнт моноклональних імуноглобулінів, що належать до холодових антитіл. Рідше зустрічається двофазна аглютинація, при якій еритроцити осідають при охолодженні, а гемоліз виникає при зігріванні до 37 °С. У цьому випадку клінічна картина формується через кілька годин після переохолодження й виражається типовим гемолітичним кризом: приступоподібною жовтяницею, підвищенням температури, блюванням, анемією, відходженням сечі чорного кольору, з подальшим розвитком гострої ниркової недостатності.

Діагноз автоімунної гемолітичної анемії встановлюють на підставі загальних ознак гемолізу (підвищення рівня білірубіну в крові або поява гемосидерину в сечі, підвищення відсотка ретикулоцитів у крові й виявлення автоантитіл на поверхні еритроцитів за допомогою проби Кумбса, що буває позитивною майже в 60 % випадків автоімунного гемолізу). Більш високий відсоток позитивних знахідок дає агрегат­гемаглютинаційна проба. Обидві проби можуть бути проведені в спеціалізованих установах. З діагностичною метою, але лише у виняткових випадках, може бути проведена терапія стероїдними гормонами, що зменшують або ліквідують підвищений гемоліз протягом декількох днів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія характеризується схильністю еритроцитів до гемолізу при зміні рН крові (кисле сере­довище) й активізації прокоагулянтів. Клініка гемолітичного кризу частіше розвивається вночі. Діагноз підтверджується пробою Хема — виникнення гемолізу еритроцитів у підкисленому середовищі.

Лікування

Починають терапію з призначення 60 мг преднізолону (для дорослих) на день. При тяжкому гемолітичному процесі з бурхливо прогресуючою анемією дозу преднізолону швидко збільшують до 100–200 мг на день. Неефективність стероїдної терапії, що проявляється наростанням анемії, відсотка ретикулоцитів, може призвести до проведення спленектомії вже на самому початку хвороби. Зазвичай питання про спленектомію доводиться вирішувати після декількох місяців консервативного лікування. За життєвими показниками й при неефективності спленектомії призначають імунодепресанти (циклофосфан, азатіоприн, метотрексат та ін.). При тяжкому анемічному синдромі переливають дібрану за непрямою пробою Кумбса кров або відмиті (краще заморожені) еритроцити.

Підготувала аспірант кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця
Ю.О. ЗОЛОТУХІНА за матеріалами міжнародного освітнього курсу
«Впровадження формулярної системи в Україні згідно з позиціями доказової медицини», м. Київ, 22–24 жовтня 2009 року