Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(17-18)-2009

У даному огляді мова йтиме про одну з найуживаніших груп препаратів у кардіології. Про препарати, що застосовуються при артеріальній гіпертензії, ішемічній хворобі серця (ІХС), аритміях, серцевій недостатності, глаукомі, треморі, страху публічних виступів, гіпергідрозі, як допінг серед спортсменів­лучників, музикантів та в багатьох інших випадках. Так, це бета­блокатори (β­блокатори, ББ) — конкурентні та зворотні антагоністи β­адренергічних рецепторів. Шлях становлення ББ як передових препаратів у кардіології був довгий і неоднозначний.

ББ були вперше синтезовані Джеймсом Блеком (James W. Black) у 1965 році для лікування стенокардії. Джеймс Блек (народ. 14.06.1924 р.) — відомий британський фармаколог, який досліджував блокатори бета­адренорецепторів та гістамінових Н2­рецепторів і першим розробив ББ пропранолол та Н2­гістаміноблокатор циметидин. Він став лауреатом Нобелівської премії 1988 року в галузі фізіології та медицини разом із Джорджем Хітчінгсом (George H. Hitchings) и Гертрудою Елайон (Gertrude B. Elion).

Антигіпертензивні властивості ББ уперше були продемонстровані Брайаном Прітчардом (Brian Pritchard) у 1968 році, до того часу кардіологи вважали це побічним ефектом даної групи препаратів.

1972 року Фріц Бахлер (Fritz Buhler) довів, що антигіпертензивний ефект ББ був менший у хворих із низьким рівнем реніну, особливо у пацієнтів похилого віку та афроамериканців.

У 1975 році було доведено ефективність ББ щодо зниження загрудинного болю в пацієнтів із захворюваннями коронарних судин та під час гострого інфаркту міокарда. Набагато пізніше, в 1990­х, продемонстровано ефективність ББ при серцевій недостатності внаслідок систолічної лівошлуночкової дисфункції. Тобто в той же час відбулася екстраполяція від вторинної до первинної профілактики блокаторами бета­адренергічних рецепторів. Термін «кардіопротекція» почав інтерпретуватися виключно як «властивість» окспренололу. Ранні обсерваційні дослідження показали, що бета­блокатори більше попереджують серцеві атаки, ніж інші препарати [1–3].

1970­ті — 2008 роки: ББ часто призначаються рутинно, без урахування їх відносної дійсної ефективності, широкому колу пацієнтів із серцево­судинною патологією. Також вони є компонентом стратегії poly­pill, що розглядається деякими як панацея, інші не визнають такого підходу.

Серце як об’єкт впливу бета­блокаторів

Як показано в дослідженнях [4], частота серцевих скорочень (ЧСС) за хвилину є предиктором тривалості життя у ссавців (рис. 1).

З огляду на це виникає декілька запитань:

1. Чи має значення метод, за допомогою якого знижують ЧСС?

2. Чи необхідні які­небудь додаткові ефекти системної бета­блокади для досягнення ефективності?

3. Якщо так, які властивості, при яких станах та на якій стадії (при гіпертензії, ІХС, систолічній дисфункції лівого шлуночка)?

Як сказав Річард Ашер (Richard Asher), голов­на річ у лікуванні — це те, що воно ефективне, а не те, що воно має бути ефективним [5].

Складність бета­блокади

— Які механізми впливу є домінуючими?

— Які (якщо є такі) додаткові дії можуть змінювати дію?

— Чи всі ББ однаково ефективні при всіх показаннях?

— Чи може клінічна толерантність бета­блокади бути кращою для пацієнта?

Складність терапії ББ полягає в неоднаковій їх ефективності та низькому терапевтичному індексі. При внутрішньокласовому порівнянні виявлено, що не всі препарати даної групи є однаковими. Як показано в дослідженнях, буциндолол (найкращий), ксамотерол, практолол — добрі ББ, але не прийнятні при систолічній дисфункції лівого шлуночка (СДЛШ).

Бета­блокатори досить часто дають побічні ефекти, ризик їх появи лякає лікарів і хворих. Усупереч існуючій серед лікарів думці поява синусової брадикардії, різних блокад серця, гіпотензії, хоча й нерідко зустрічається при лікуванні ББ, не є основною причиною, що змушує припинити прийом цих препаратів. Найбільш суттєвими побічними ефектами ББ є поява слабкості та втомлюваності, погіршення переносимості фізичного навантаження, порушення сну та кошмарні сновидіння. Частота появи імпотенції на фоні прийому ББ становить приблизно 1 %, однак ті чи інші порушення еректильної функції зустрічаються помітно частіше [6]. До інших небажаних ефектів ББ належать похолодання рук та ніг, погіршення симптомів переміжної кульгавості, бронхоспазму та серцевої недостатності, цукровий діабет. Слід мати на увазі, що частота багатьох побічних дій суттєво залежить від того, який саме ББ використовується, тому призначення кардіоселективних ББ за всіх інших рівних умов завжди краще, ніж неселективних.

Механістичне уявлення про механізм дії ББ включає:

— дромотропний вплив;

— селективну регіональну вазодилатацію;

— метаболічні ефекти (вплив на ліпідний спектр, систему відновлення та окислення; інсулінова резистентність/порушення толерантності до глюкози);

— ефекти на ЦНС та периферичну адренергічну блокаду;

— дихальні механізми.

Які є альтернативи системній бета­блокаді?

1. Центральна та периферична симпатолітична блокада клонідином, моксонідином, метилдопою.

2. Бета­блокада з додатковими властивостями — різні вазодилатуючі механізми.

3. Зменшення ЧСС при застосуванні блокаторів Іf­каналів.

Альтернативна дромотропна терапія може включати:

— призначення дигоксину;

— обмеження ЧСС шляхом застосування блокаторів кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл);

— застосування антиаритмічних препаратів класу 1С або класу ІІІ (пропафенон, флеканід, аміодарон).

Роль бета­блокаторів доведена в кардіоваскулярній медицині при артеріальній гіпертензії, симптоматичній коронарній хворобі, лівошлуночковій систолічній дисфункції.

Яка ж їхня роль у майбутньому?

Бета­блокада та гіпертензія

Щодо застосування ББ при лікуванні артеріальної гіпертензії, важливим є питання про роль ББ як препаратів першого ряду. Дослідження MRC, MRC(E), HAPPHY та IPPPSH (включено 11 822 пацієнти у групу тіазидів та 11 987 у групу ББ) показали, що при застосуванні ББ порівняно з тіазидами у хворих частіше виникає інсульт (140 випадків проти 121 у групі тіазидів), ІХС (376 проти 354) та судинна смерть (262 проти 251), тобто тіазиди кращі за ББ щодо інсульту, ІХС та судинної смерті [7].

За результатами дослідження ASCOT (the Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) BPLA, відносний ризик серцево­судинних подій у групах хворих, які приймали атенолол + тіазид, більший у всіх підгрупах порівняно з групою хворих, які приймали комбінацію «амлодипін + периндоприл» (рис. 2) [9].

За даними метааналізу щодо ризику виникнення інсульту, ризик на 16 % вищий для групи хворих, які застосовували ББ (95% ДІ 4–30), ніж у хворих, які приймали інші препарати (рис. 3) [8].

В усіх дослідженнях за стандарт брали бета­блокатор атенолол, і всі результати, відповідно, поширювали на всю групу препаратів. Виникають закономірні запитання: «Можливо, дані ефекти стосуються лише атенололу і не стосуються інших препаратів цієї групи? І завдяки яким механізмам атенолол погіршує прогноз?» Відповіді на них дає нам велике субдослідження CAFЙ (the Conduit Artery Functional Evaluation) багатоцентрового дослідження ASCOT.

Зазвичай вимірювання АТ проводиться на плечовій артерії, та вважається, що результати вимірювання відображають центральний тиск у системі гемодинаміки. Це припущення підтримується неспростовними результатами досліджень, що АТ на плечовій артерії є сильним предиктором серцево­судинної патології, захворюваності та смертності [10]. Однак центральний аортальний тиск та навантаження лівого шлуночка визначаються не лише серцевим викидом та периферичним судинним опором, але й жорсткістю стінки артерій та характеристиками відбиття хвилі тиску [11–15]. У короткострокових дослідженнях показано, що різні класи гіпотензивних препаратів можуть мати дуже різний вплив на морфологію пульсової хвилі й, таким чином, на параметри центральної гемодинаміки, незважаючи на абсолютно ідентичний ефект на АТ, виміряний на плечовій артерії. Тому завданням субдослідження CAFЙ було визначити, чи можуть різні стратегії гіпотензивної терапії впливати на центральний аортальний тиск і, отже, на серцево­судинні події при однакових ефектах на периферичний артеріальний тиск.

На рис. 4 показано характерні усереднені форми пульсової хвилі на периферичній (променевій) артерії та результуючу похідну на аорті в пацієнтів із однаковим тиском на плечовій артерії, які лікувалися або атенололом, або амлодипіном. Наявна чітка різниця в морфології пульсової хвилі як на променевій артерії, так і на аорті. Монотерапія атенололом асоціювалася з ширшою периферичною хвилею та більш випинаючим пізнім систолічним піком на аортальній хвилі. Систолічний АТ на плечовій артерії та похідний центральний аортальний тиск у різні проміжки часу протягом спостереження в дослідженні CAFЙ показані на рис. 5. Незважаючи на несуттєву різницю в АТ на плечовій артерії, похідний центральний аортальний тиск був суттєво менший в групі хворих, якы приймали амлодипін (у комбінації з периндоприлом), і ця різниця простежувалася протягом усього часу спостережень. Щодо пульсового тиску, то в групі хворих, які приймали атенолол, він був навіть меншим на периферичних артеріях, ніж у групі амлодипіну, в той час як за оцінкою центральної гемодинаміки виявляли значно більші цифри пульсового тиску в групі хворих, які приймали ББ. Важливим питанням залишається таке: чи є різниця в центральному аортальному тиску між групами пацієнтів, які лікувалися різними групами препаратів у дослідженні CAFЙ, клінічно важливою? Перш за все, недоцільно відхиляти припущення, що тиск в аорті є більш значимий щодо серцево­судинних подій, ніж тиск у плечовій артерії. По­друге, вищенаведені дані та результати інших досліджень вказують на менше структурне регресування серцево­судинної системи та більший рівень циркулюючого натрійуретичного пептиду в групі пацієнтів, які приймали ББ, що передбачає більший гемодинамічний стрес у системі центральної циркуляції порівняно з іншими гіпотензивними режимами лікування. І нарешті, узагальнені результати ASCOT показали зменшення загального числа випадків коронарних подій, серцево­судинної смерті та інсультів у групі «амлодипін ± периндоприл». Також у дослідженнях було відзначено збільшення частоти вперше виявленого цукрового діабету в хворих, які приймали ББ в якості монотерапії або у поєднанні з діуретиками порівняно з хворими, які приймали іАПФ та БКК (LIFE, ASCOT). Тому у Великобританії ББ були переміщені з групи препаратів першого ряду в хворих із неускладненою гіпертензією. Тобто ми втратили «В» в «АВСD» терапії? Чи лише перемістили «В»? Або, можливо, це теж має стосуватися лише атенололу? У 2006 році в Канадській освітній програмі з артеріальної гіпертензії ББ залишилися препаратами першого вибору і не рекомендувалися лише пацієнтам віком понад 60 років. Але до атенололу почали ставитися з осторогою ще в 2004 році, після публікації результатів дослідження B. Carlberg та співавторів, в якому було показано переваги монотерапії атенололом порівняно з плацебо, а порівняно з іншими гіпотензивними препаратами — інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами кальцію та антагоністами до рецепторів ангіотензину ІІ — значне зростання відсотка випадків мозкових інсультів, серцево­судинної та загальної смертності. Серед можливих причин даного явища автори назвали гідрофільність атенололу, його незначний вплив на гіпертрофію міокарда як важливий фактор ризику та відсутність впливу на ендотеліальну дисфункцію. Дійшовши висновку про недоцільність використання атенололу як засобу першої лінії при лікуванні АГ, автори підкреслили, що дану рекомендацію не слід поширювати на всі ББ. Крім того, був зроблений висновок про некорект­ність використання атенололу як еталонного ББ порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами. Поява третьої генерації суперселективних та метаболічно нейтральних ББ з периферичним вазодилатуючим ефектом і мінімальним впливом на бронхіальну прохідність (небіволол, карведилол) суттєво зменшила перелік протипоказань і обмежень щодо використання їх при лікуванні АГ і повернула бета­блокатори на попереднє місце у схемах лікування.

Бета­блокада при ішемічній хворобі серця

Метою лікування пацієнтів із захворюваннями коронарних судин є досягнення цільової ЧСС. Ця концепція останнім часом призабута, але в керівництві АНА наявна протягом багатьох років. Дане твердження щодо досягнення цільової ЧСС підтверджено масштабними багатоцентровими дослідженнями, зокрема CASS (The Coronary Artery Surgery Study), що було проведено серед майже 25 тисяч осіб, які страждали від доведеної ІХС або мали підо­зру щодо наявності ІХС. Метою дослідження було встановлення взаємозв’язку ЧСС у спокої з майбутніми серцево­судинними подіями у великій популяції протягом тривалого часу спостереження. Після корегування щодо віку, статі, АТ, ЦД, паління, кількості уражених коронарних судин, фракції викиду, типу фізичної активності, лікування діуретиками, ББ, антитромбоцитарними препаратами та ліпідознижуючої терапії хворі з ЧСС між 77 та 82 мали значимо вищий ризик загальної смертності.

Цей ефект був ще більший у хворих із ЧСС у спокої > 83 за хвилину (рис. 6).

Крім високої ЧСС у спокої, вік, чоловіча стать, гіпертензія, ЦД, паління та ураження трьох и більше коронарних судин були незалежно асоційованими зі смертю факторами ризику. І навпаки, висока фракція викиду та прийом діуретиків показали захисний ефект. Таким чином, були виявлені переконливі докази зв’язку збільшення ЧСС у спокої і підвищення серцево­судинної смертності та захворюваності в загальній популяції. Зв’язок зі зниженням ЧСС та зменшенням смертності був встановлений у хворих, які лікувалися ББ, особливо після інфаркту міокарда, та у хворих із серцевою недостатністю. Але чи ефективне зниження ЧСС іншими групами препаратів, а не лише ББ? Звернемося до результатів дослідження INVEST (the INternational VErapamil­SR/trandolapril STudy), у якому вивчався зв’язок між початковою ЧСС та ЧСС протягом спостереження з негативними подіями у хворих на ІХС із гіпертензією. Лікування проводилося як ББ (атенолол), так і антагоністами кальцію недигідропіридинового ряду, що знижують ЧСС (верапаміл SR). Упродовж 2 років спостереження частота серцевих скорочень у спокої більше знизилася у групі хворих, які приймали атенолол (69,2/хв проти 72,8/хв у групі хворих, які приймали верапаміл; P < 0,001), але незважаючи на це, число негативних подій значимо не відрізнялося (верапаміл — 9,67 % (35 на 1000 хворих на рік); атенолол — 9,88 % (36 на 1000 хворих на рік); P = 0,62). Була виявлена лінійна залежність між вихідною ЧСС та ризиком негативних подій — зростання ЧСС на кожні 5 поштовхів за хвилину було асоційоване з 6% додатковим ризиком. У загальній популяції середня ЧСС у спокої протягом спостереження була асоційована з ризиком негативних подій та мала J­подібний характер залежності при обох стратегіях лікування. Згідно з отриманими даними, зростання середньої ЧСС у спокої протягом спостереження з 70 до 80 поштовхів за хвилину була асоційована з 31% додатковим ризиком негативних подій; при цьому найнижча точка подій була на рівні 59 поштовхів за хвилину в спокої за будь­якої терапії (рис. 7).

Схожі результати отримано в дослідженні INITIATIVE, в якому порівнювали ефективність блокатора Іf­каналів івабрадину та ББ атенололу щодо часу виникнення симптомів ішемії (симптомів або ЕКГ­ознак) при дозованому фізичному навантаженні — івабрадин має дозозалежний ефект і в дозах 7,5 та 10 мг навіть збільшує час фізичного навантаження до виникнення ознак ішемії, незважаючи на менш виражений контроль ЧСС при фізичному навантаженні, а також має відповідний антиангінальний ефект.

Чи можна повністю замінити системну бета­блокаду в хворих на інгібітори Іf­каналів? Поки що не досліджено.

Бета­блокада при лівошлуночковій систолічній дисфункції

Було проведено багато клінічних досліджень, в яких враховувалася частота серцевих скорочень при лівошлуночковій систолічній дисфункції. Узагальнені дані представлені на рис. 8.

Чи пов’язані всі ці рівні? За результатами аналізу досліджень, найбільший внесок у покращення клінічної картини при застосуванні ББ робить їх ЧСС­знижуючий ефект. Крім того, величина зниження ЧСС може бути більш важливою, ніж досягнення цільової дози ББ при лікуванні систолічної дисфункції лівого шлуночка.

З огляду на останні дослідження наявний супутній цукровий діабет у хворих на систолічну дисфункцію лівого шлуночка вимагає перегляду стратегії ведення. Так, хворі з цукровим діабетом мають отримувати менше ББ у цілому (IMPROVEMENT); хворим на супутній діабет із гострим набряком легень слід відмінити бета­блокаду (дослідження ESCAPE, COLA II) [16]. В інших випадках ББ роблять позитивний внесок у перебіг СДЛШ (рис. 9).

Як подано на рис. 9, ББ карведилол у хворих із цукровим діабетом та без такого однаково зменшує відносний ризик смерті (в обох випадках на 35 %) порівняно з плацебо протягом 2 років спостереження. У той же час, за результатами дослідження CIBIS­III, монотерапія ББ бісопрололом асоціювалася зі збільшенням частоти госпіталізації з приводу СН порівняно з іАПФ еналаприлом. Ефект ББ усередині групи різниться між різними препаратами. Так, у дослідженні СОМЕТ порівнювали ефект карведилолу та метопрололу в хворих на хронічну СН та СДЛШ. За даними дослідження, ЧСС у групі хворих, які приймали метопролол, була незначно вища порівняно з групою хворих, які приймали карведилол. При цьому смертність у групі метопрололу через 5 років спостереження становила близько 42 %, у той час як у групі карведилолу — 35 %, тобто карведилол підвищував виживаність пацієнтів порівняно з метопрололом.

Декілька серцевих поштовхів так важливі для загального результату? Чи, можливо, щось інше?

Використовуючи дані багатофакторного аналізу, підкреслимо, що ні початкова ЧСС, ні ЧСС після 4 місяців спостереження та лікування в дослідженні СОМЕТ не були пов’язані з прогнозом. Ці дані суперечать деяким попереднім дослідженням (частина яких висвітлена в огляді), які показали, що ЧСС є незалежним прогностичним фактором при ХСН. Попередні дослідження також показали, що еналаприл, аміодарон та ББ можуть дати більше переваг у лікуванні хворих із прискореним ритмом. У дослідженні CIBIS­I досягнута через 2 місяці терапії ЧСС була незалежним прогностичним фактором. У CIBIS­IІ початкова ЧСС та зміна ЧСС через 2 місяці була сильним предиктором наслідку захворювання. Таким чином, усе це вказує на зв’язок із негативним прогнозом лише у хворих, ЧСС яких підвищена. Інші дослідження не змогли встановити будь­якого зв’язку між початковою ЧСС та ефективністю як селективних, так і неселективних ББ. Отже, різниця у виживаності при застосуванні карведилолу та метопрололу, згідно з результатами СОМЕТ, була незалежною від початкової ЧСС та рівня її змін із часом; але ЧСС, досягнута через 4 місяці терапії ББ, була незалежним прогностичним фактором для пізніх подій. Такі ж самі висновки стосуються систолічного АТ (САТ) до ініціації ББ, а також більш пізні зміни САТ не мають зв’язку з прогнозом. На противагу САТ, а також ЧСС (як сказано вище), що досягнуті при лікуванні ББ, і доза ББ мають незалежну прогностичну цінність [17].

Чи може лише зниження ЧСС покращити СДЛШ?

Розглянемо результати дослідження BEAUTIFUL, у якому вивчалося додавання івабрадину до комплексної терапії при СДЛШ. Щодо рівня загальної смертності івабрадин не відрізнявся від плацебо. В той же час хворі з ЧСС > 70 при прийомі івабрадину мали знач­но менший відсоток госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда (4 % проти 6,5 %) порівняно з групою плацебо. При розподілі хворих, які приймали плацебо, згідно з рівнем ЧСС, на 2 групи — ЧСС > 70 та ЧСС < 70, такі показники, як серцево­судинна смерть, звернення з приводу серцевої недостатності, інфаркту міокарда, для реваскуляризації були статистично значимо нижчі у групі хворих із ЧСС > 70.

Висновки

1. Роль бета­блокади продовжує вивчатися.

2. Використання бета­блокаторів має базуватися на доведених порівняннях ефективності препаратів.

3. Відомі альтернативні дромотропні, антигіпертензивні та антиішемічні агенти.

4. Важливість системної бета­блокади при СДЛШ досліджується та аналізується на фоні еволюції блокаторів Іf­каналів.

Майбутнє бета­блокади змінюється…

Підготував В.В. ТАРАНЧУК, магістр медицини, кафедра пропедевтики внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету імені О.О. Богомольця
За матеріалами ІІ Національного конгресу лікарів внутрішньої медицини