Журнал "Медицина невідкладних станів" 1(26) 2010
Повернутися до номеру
Нейрофизиологические эффекты и типы реакций ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие: нейропептиды
Автори: Черний Т.В., Андронова И.А., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Сімейна медицина/Терапія, Медицина невідкладних станів
Версія для друку
Представлены данные клинического, неврологического и электроэнцефалографического исследования у 58 пациентов в возрасте от 17 до 60 лет в течение 7 суток после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), получавших Цереброкурин®, и у 56 аналогичных пациентов, получавших церебролизин. Исследования проводили до введения Цереброкурина® или церебролизина и на фоне максимальной концентрации препаратов в плазме — через 30 минут после введения. С помощью метода интегрального количественного анализа целостного ЭЭГ-паттерна определялись коэффициенты, отражающие соотношения спектральных мощностей всех ЭЭГ-диапазонов. Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов в ответ на введение нейротропного препарата. Установлено, что не существует значимых различий между реакциями ЦНС в ответ на введение препарата Цереброкурин® в суточной дозе 2 мл
и препарата церебролизин в суточной дозе 50 мл у больных с ЧМТ или ОНМК. Выявлено, что в ответ на фармакологическое воздействие — введение Цереброкурина® и церебролизина отмечалось снижение уровня дезорганизации ЭЭГ-паттернов за счет функционального восстановления регулирующих систем мозга от стволового до коркового уровня.
Черепно-мозговая травма, мозговой инсульт, количественная ЭЭГ, реактивность ЦНС, нейропротекция, Цереброкурин®.
Ишемия мозга, оказывая экстремальное воздействие на мозг, одновременно активирует генетические программы клеточной гибели (апоптоз) и репарации, которые существуют параллельно, имеют общие биохимические звенья реализации, энергозависимы и находятся в антагонистических взаимоотношениях. В итоге развивается либо гибель клетки, либо реорганизация всех субклеточных систем, межклеточных взаимоотношений с переходом нейрона на иной уровень функционирования.
Современные данные о патофизиологии ишемического и травматического повреждения мозга свидетельствуют о патогенетическом единстве механизмов клеточного повреждения при любой острой церебральной недостаточности (ОЦН), что обусловлено обязательно возникающей тканевой ишемией [1].
Классическая идеология лечения ишемии мозга, представление о так называемой ишемической полутени (пенумбре), глутаматной эксайтотоксичности и т.д. предусматривает применение первичной и вторичной нейропротекции [2]. Причем первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутаматкальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, которая начинается с первых минут ишемии и продолжается в течение трех дней. Вторичная нейропротекция направлена на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание апоптоза. Вторичная нейропротекция может быть начата через 6–12 часов после сосудистого инцидента и продолжается не менее 7 суток [2].
Однако клинические испытания, проверяющие множество потенциальных нейропротекторных веществ, дали отрицательные или разочаровывающие результаты [3–6]. Согласно метаанализу международных исследований нейропротекции, проведенному в США, выявлено два нейропротектора — церебролизин и цитиколин, которые соответствуют критериям доказательной медицины [7, 8].
Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепномозговой травмы (ТЧМТ), мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии [10]: «первичная» нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции, функционального состояния нейроглии и ГЭБ, то есть на участки белого, а не серого вещества. А после этого осуществляется «вторичная» нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [10].
В связи с накопленными данными о роли воспаления в процессе вторичного повреждения мозговой ткани при ишемии мозга, травме и кровоизлиянии актуальным является вопрос о возможных путях фармакологической коррекции этой реакции. Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [11].
Одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических процессов [4, 5]. Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейромедиаторные, нейропротективные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге. Что же имеется в виду под этими терминами? Под нейропластичностью понимается процесс постоянной регенерации пораженного мозга, адаптирующий нервную систему к новым функциональным условиям. Под нейропротекцией — активизация метаболических процессов в головном мозге, противодействующих повреждающим факторам. Под нейротрофикой понимается процесс пролиферации, миграции, дифференциации нервных клеток [13].
«Вторичные» нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторнорепаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций.
Н.Е. Иванова, В.С. Панунцев [11] указывают, что уровень трофического обеспечения вещества мозга влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессированию неврологического дефицита [11].
Поэтому ключевым моментом в интенсивной терапии ишемии мозга, обусловленной как тяжелой ЧМТ, так и мозговым инсультом, является активация процессов репарации нервной ткани. Препараты, влияющие на процессы нейропластичности, занимают одно из ведущих мест в терапии ишемии головного мозга [12].
Ключевое значение в интенсивной терапии нейротрофических расстройств при острой церебральной недостаточности имеют нейропептиды [13]. Новым направлением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции нейроапоптоза, а также их влияния на экспрессию генов раннего реагирования. Существуют факты, демонстрирующие значимость нейропептидов и ростовых факторов в нормальной и патологической деятельности мозга, которые отражают организацию поливариантной системы химической регуляции, обеспечивающей как жизнеспособность и защиту нейронов от неблагоприятных влияний, так и программируемую гибель определенной части клеточной популяции в случае повреждения мозга. Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пептидергической, или нейротрофной, терапии нейродегенеративных патологий [13]. В настоящее время разработан ряд препаратов, успешно применяемых в терапии большого спектра неврологических расстройств. Наибольший успех здесь выпал на долю Цереброкурина®, актовегина, кортексина, семакса, церебролизина, которые уже в течение последнего десятка лет успешно используются в интенсивной терапии неврологических заболеваний [14–17].
Одним из наиболее перспективных препаратов нейротрофического ряда является Цереброкурин®, который содержит свободные аминокислоты, нейропептиды и низкомолекулярные продукты контролируемого протеолиза низкомолекулярных белков и пептидов эмбрионов крупного рогатого скота. Механизм действия и точки приложения Цереброкурина® принципиально отличаются от других препаратов нейропептидной природы, в частности от церебролизина. Цереброкурин® содержит пептиды, несущие в себе программу анализа состояния и строительства ЦНС. Таким образом, конечный эффект различается изза качественно отличного механизма действия [18].
Защитные эффекты Цереброкурина® на ткань мозга включают его оптимизирующее действие на энергетический метаболизм мозга и гомеостаз кальция, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка, замедление процессов глутаматкальциевого каскада и перекисного окисления липидов. Вместе с тем препарат обладает выраженными нейротрофическими эффектами. В исследованиях, проведенных в последние годы, установлена способность Цереброкурина® повышать экспрессию гена — транспортера глюкозы (GLUT1) через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, увеличивать ее транспорт к головному мозгу в условиях экспериментальной ишемии [19].
Показано также, что нейротрофические свойства Цереброкурина® связаны с защитой цитоскелета нейронов вследствие ингибирования кальцийзависимых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличения экспрессии микротубулярного кислого протеина2 (MAP2). Наряду с этим Цереброкурин® увеличивает аффинность связывания нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) с его рецепторами. Влияние препарата на trkBрецепторы нейротрофинов может свидетельствовать о вовлечении его в регуляцию естественных факторов роста [13]. В экспериментальных исследованиях выявлена способность Цереброкурина® предотвращать гиперактивацию микроглии и снижать продукцию ИЛ1a и других провоспалительных цитокинов, что отражает влияние препарата на выраженность местной воспалительной реакции и процессов оксидантного стресса в ишемизированной зоне мозга [13]. В настоящее время показано, что применение Цереброкурина® при острой церебральной ишемии способствует лучшему выживанию нейронов в зоне ишемической полутени и торможению отсроченной гибели нейронов [18, 19]. В ряде клинических исследований была показана высокая эффективность Цереброкурина® при различных патологиях ЦНС [20].
Цель исследования. Исследование эффективности применения Цереброкурина® у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГпаттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препарата. Сравнение нейрофизиологических эффектов двух нейропептидов: Цереброкурина® и церебролизина [23, 24].
Материал и методы исследования
Обследовано 58 пациентов (28 женщин и 30 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет), которые с первых суток поступления в нейрореанимационное отделение ДОКТМО получали препарат Цереброкурин® в дополнение к стандартному протоколу лечения [5]. Больные были разделены на 2 группы: 1я группа состояла из 30 пациентов, находящихся в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепномозговой травмы, 2я группа — из 28 больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. Больным проводились ЭЭГисследования за 0,5 часа до и через 0,5 часа после внутримышечного введения Цереброкурина® в дозе 2 мл в сутки.
Обследовано 56 пациентов (28 женщин и 28 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет), находившихся в нейрореанимационном отделении ДОКТМО в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепномозговой травмы (3я группа — 29 пациентов) и с острым нарушением мозгового кровообращения (4я группа — 27 больных). Больные получали препарат церебролизин в дополнение к стандартному протоколу лечения [5]. ЭЭГисследования проводились за 0,5 часа до введения и через 0,5 часа после внутривенного медленного введения 50 мл церебролизина. Группа больных, получавших церебролизин, была нами обследована ранее, и полученные результаты опубликованы в 2008 г. [23, 24].
В качестве контроля использовали результаты ЭЭГисследования 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев (контрольная группа — КГ).
Оценивали клинические формы расстройств сознания, глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы комы Глазго (ШКГ) [12].
Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналоговоцифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм [12, 21].
Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией на частотах 2, 5, 10 Гц. Изучались показатели межполушарной когерентности (МПКГ, %) и абсолютной спектральной мощности (АСМ, мкВ/ÖГц) для d (1–4 Гц), q (5–7 Гц), a (8–12 Гц), a1 (9–11 Гц), b1 (13–20 Гц), b2 (20–30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГпаттерна [21] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ.
Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектрмощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [22]. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа.
Анализ полученных результатов и их обсуждение
При поступлении в отделение выраженный неврологический дефицит (у пациентов с ОНМК: 6–12 баллов по шкале комы Глазго — глубокое оглушение — сопор — кома I; у больных с ЧМТ: 3–7 баллов по ШКГ — кома I–II) предопределял резкую дезорганизацию ЭЭГпаттерна. При визуальной оценке во всех четырех группах преобладали ЭЭГкривые IV–V типа по классификации Жирмунской — Лосева с преобладанием d и qактивности [21] (табл. 1).
Были изучены типы реакции ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие — введение Цереброкурина® и церебролизина, что дало возможность количественно оценить увеличение или уменьшение дезорганизации ЭЭГпаттерна и определить уровень нейрофизиологического воздействия препаратов на мозг (кора — подкорка, кора — кора).
При использовании классификации типов реакций ЦНС у пациентов 1, 2, 3 и 4й групп были зафиксированы значимые изменения количественных и интегральных показателей ЭЭГ в ответ на фармакологическое воздействие Цереброкурина® и церебролизина (табл. 2).
Статистически значимых различий (критерий c2) по типу реакций ЦНС при сравнении 1й и 3й (ЧМТ), 2й и 4й (ОНМК) групп выявлено не было (табл. 2).
У пациентов четырех групп было зафиксировано небольшое количество реакций I типа — отсутствие достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов: от 3,3 % (1я группа) до 7,4 % (4я группа) (табл. 2). Подобные реакции были зарегистрированы чаще асимметрично, в правом полушарии.
Снижение уровня дезорганизации ЭЭГпаттерна (табл. 2) чаще наблюдалось в 1й (70 % всех изменений ЭЭГ) и 3й (62,1 % всех изменений ЭЭГ) группах у пациентов с ЧМТ. Среди них преобладали реакции «перераспределения мощности» III 2б подгруппы (1я группа — 30 %, 3я группа — 25,9 %), для которых типичны «частотные перестройки» на электроэнцефалограмме — увеличение aмощности за счет синхронной редукции высокочастотного бета2 и «патологического» дельтаритмов, с умеренным снижением значений 1го ((d + q + b1)/(a + b2)) интегрального коэффициента (1й ИК).
У пациентов с ОНМК снижение дезорганизации ЭЭГпаттернов отмечалось только при реакциях II типа (51,8 % всех изменений ЭЭГ во 2й группе и 59,2 % — в 4й группе). Они характеризовались уменьшением (p < 0,05) суммарной мощности (СМ) за счет угнетения медленноволновых d и qритмов, с умеренной редукцией aактивности, с тенденцией к снижению уровней 1го ИК (II 2а подгруппа реакций ЦНС). Или СМ уменьшалась за счет снижения АСМ всех частотных ЭЭГдиапазонов с максимальным угнетением b2активности, с отсутствием значимых изменений значений 1го ИК (II 2б ПГ). Такие реакции ЦНС отражали превалирование восходящих активирующих подкорковых влияний [22].
Среди реакций, отражающих рост дезорганизации ЭЭГпаттерна, одинаково часто (7,1–13,8 %) встречались у исследуемых всех групп изменения II 1а подгруппы (табл. 2) с ростом суммарной мощности преимущественно за счет увеличения АСМ медленноволновых «патологических» дельта и тетадиапазонов, с умеренной активацией aритма, с обязательным увеличением уровней 1го ИК, что свидетельствует об ослаблении синхронизирующих регуляторных подкорковых влияний на кору [22]. Только у 5 пациентов с ОНМК в ответ на введение Цереброкурина® (3я группа, 12,5 % всех ЭЭГизменений) в правой гемисфере или билатерально была зафиксирована «неблагоприятная» реакция ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГпаттерна II 1б ПГ: с увеличением СМ за счет повышения АСМ дельта, тета и b2активности при стабильности уровней 1го ИК (табл. 2).
Реакции ЦНС с умеренной активацией медленных ритмов ЭЭГ за счет «перераспределения» мощности в пользу d и qдиапазонов при угнетении a1 (9–11 Гц) активности, с увеличением уровней 1го ИК (III 1a ПГ) определялись только у пациентов 2й (10,4 % всех ЭЭГ изменений) и 4й групп (7,4 % всех ЭЭГизменений) — достаточно редко (табл. 2). Только у 3 пациентов с ОНМК в ответ на введение Цереброкурина® (3я группа, 5,3 % всех ЭЭГизменений) только в правой гемисфере была выявлена «неблагоприятная» реакция ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГпаттерна III 1б ПГ: реакция перераспределения мощности с синхронной активацией дельта и бетаритмов за счет угнетения всех частотных диапазонов aактивности при стабильности уровней 1го ИК (табл. 2).
Так называемая «гипореактивная» реакция ЦНС III 3б ПГ [21, 22] с умеренным увеличением b2мощности за счет редукции dритма, с тенденцией к снижению 1го ИК, свидетельствующая о необходимости увеличения дозы препарата, была зафиксирована во всех группах: в 1й (15 %), во 2й (7,1 %), в 3й (17,2 %) и в 4й (16,7 %) (табл. 2).
Параметры 1го ((d + q + b1)/(a + b2)) ИК отражают соотношение нижележащих подкорковых — лимбикогиппокампальных, диэнцефальных и стволовых неспецифических регуляторных систем и вышележащих — таламокортикальной системы, базальных отделов фронтальной коры и непосредственно корковых генераторов ЭЭГактивности в формировании целостного ЭЭГпаттерна. Увеличение уровней 1го ИК свидетельствует о функциональном росте активности на ретикулостволовом и/или лимбикогиппокампальном реципрокных уровнях неспецифических регуляторных систем головного мозга с формированием относительной недостаточности на уровне таламокортикальной системы взаимодействия с чрезмерным «растормаживанием» коры.
Снижение значений данного коэффициента свидетельствует о повышении тонуса коры и относительном уменьшении восходящих стволовых, диэнцефальных и лимбических подкорковых влияний. Об универсальности 1го интегрального коэффициента в оценке сбалансированности корковоподкорковых взаимодействий свидетельствует выраженность прямых корреляционных взаимосвязей между значениями данного ИК в проекциях базальных отделов фронтальной коры (Fp1Fp2), одного из основных неспецифических регуляторов коркового тонуса, с уровнями в проекциях стволовых (О1О2), среднемозговых (С3С4), лимбикогиппокампальных (Т3Т4) неспецифических регуляторных систем мозга у здоровых добровольцев, чьи электроэнцефалограммы укладываются в понятие «идеальная норма» ЭЭГ [21].
Реакции ЦНС, относящиеся к I и III 3б типам, свидетельствовали об отсутствии такого фармакологического эффекта Цереброкурина®, который возможно зарегистрировать с помощью методов количественной ЭЭГ. Большое количество высоких и средних прямых ранговых корреляционных связей (ПРКС) между показателями изменений (увеличения или уменьшения) уровней 1го ИК были зарегистрированы при реакции ЦНС I типа. Обращают на себя внимание ПРКС между показателями изменений 1го ИК в лобной и центральной областях в правой и левой гемисферах, что характеризует триггерную роль восстановления сочетанности активности височных и центральных отделов как доминирующего полушария, то есть как моторноречевой зоны коры, так и контралатеральных областей недоминирующей гемисферы.
О реализации фармакологического эффекта Цереброкурина® на корковом уровне свидетельствовали так называемые реакции «перераспределения» ЭЭГмощности III типа (рис. 1). Реже высокие, чаще средние прямые ранговые корреляционные связи между показателями роста 1го ИК (группа III 1a) в «передних» отделах коры были обусловлены умеренным ростом дезорганизации ЭЭГкривой за счет активации корковых генераторов, не типичных для нормального функционирования головного мозга, изза гипофункции медиобазальных фронтальных регулирующих систем [13]. Ирритация коры, вызванная состоянием «гипофронтальности», была типичной для реакций группы III 1б. Возможно, формирование данной реакции было связано с чрезмерной активностью серотонинергической нейромедиаторной системы, морфологически доминирующей справа, проецирующейся в височноцентральных областях коры. Об этом свидетельствуют высокие ПРКС в проекциях C4, T4 и O2 между показателями снижения уровней 1го ИК и высокие обратные ранговые корреляции (ОРКС) в проекциях Fp2 и O2, Fp2 и T4 между показателями разнонаправленных изменений уровней 1го ИК (рис. 1).
Для «неблагоприятных» реакций ЦНС II 1a ПГ в ответ на введение Цереброкурина®, характеризующихся ростом дезорганизации ЭЭГпаттерна и увеличением уровней 1го ИК, были типичными высокие прямые ранговые корреляционные связи (высокие ПРКС) между показателями изменения (роста или тенденций к росту) 1го ИК (рис. 2) в проекциях стволовых (О1; О2) и лимбикогиппокампальных (Т3; Т4) регулирующих систем, стволовых (О1; О2) отделов и правополушарной фронтальной (Fp2) областью, то есть «этажей» регуляторной системы головного мозга, в норме имеющих реципрокные отношения. Одновременная активность ретикулостволовых и лимбикогиппокампальных систем приводит к дезинтеграции восходящих активирующих подкорковых влияний, «растормаживанию» коры, повышению возбудимости корковых генераторов ЭЭГ. Поэтому такая реакция ЦНС, зафиксированная на уровне хотя бы одного полушария после фармаковоздействия, является показанием к снижению дозы Цереброкурина®.
Выявленные только в ответ на введение Цереброкурина® у 5 пациентов с ОНМК реакции II 1б ПГ (рис. 2) отражали особенности функционирования правой гемисферы и связанных с нею диэнцефальных подкорковых образований. Синхронность в росте или тенденциях к росту значений 1го ИК в правой гемисфере в ответ на введение Цереброкурина® (высокие ПРКС в проекциях Fp2 и C4, C4 и T4, T4 и O2) свидетельствовала о снятии активирующих и регулирующих влияний диэнцефальных структур как на кору, так и на гиппокампальнолимбическую и ретикулостволовую, преимущественно орального отдела ствола (среднего мозга) (высокие ПРКС в проекциях T3 и T4, Fp1 и Fp2) структуры мозга, с общей дезинтеграцией подкорковых влияний, «растормаживанием» коры.
Для реакций II 2a подгруппы, характеризующихся снижением уровня дезорганизации ЭЭГпаттерна, типичными были высокие ПРКС между показателями изменения 1го ИК (рис. 2) в пределах одного полушария: справа — во всех исследуемых зонах, слева — в лобных, височных и центральных отделах. Такая синхронность в снижении или тенденциях к снижению значений 1го ИМ в правой гемисфере в ответ на введение Цереброкурина® была обусловлена возрастанием уровня активности диэнцефальноправополушарных подкорковокорковых взаимодействий [13]. Данную «благоприятную» реакцию ЦНС, свидетельствующую об адекватности и эффективности вводимой дозы препарата, обеспечивала активация Цереброкурином® энергопродуцирующей и белоксинтезирующей функции нервных клеток с повышением активности синаптического аппарата нейронов диэнцефального уровня, таламогипоталамической области мозга.
Выводы
1. Установлено, что не существует значимых различий между реакциями ЦНС в ответ на введение препарата Цереброкурин® в суточной дозе 2 мл и препарата церебролизин в суточной дозе 50 мл у больных с ЧМТ или ОНМК.
2. Различные пути введения препаратов — внутримышечное для Цереброкурина® и внутривенное для церебролизина — не влияли на характер фармакореакций ЦНС у больных с ЧМТ или ОНМК.
3. При введении нейропептидов — Цереброкурина® в суточной дозе 2 мл или церебролизина в суточной дозе 50 мл у пациентов с ОЦН различного генеза в первые трое суток после ЧМТ или ОНМК — преобладали благоприятные реакции ЦНС — более 50 % всех изменений ЭЭГ со снижением уровня дезорганизации ЭЭГпаттернов за счет функционального восстановления регулирующих систем мозга от стволового до коркового уровня.
4. Максимальный ЭЭГэффект после применения Цереброкурина® и церебролизина был зафиксирован на том уровне регуляторных мозговых систем, который изначально отличался наиболее выраженной степенью дисфункции.
1. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия // Медицина неотложных состояний. — 2006. — № 4(5), 5(6). — С. 36-43.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.
3. Применение церебролизина при церебральном ишемическом инсульте: Метод. рекомендации / Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. В.И. Скворцовой. — М., 2006. — 25 с.
4. Верещагин Е.И. Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме (обзор литературы) // Журнал интенсивной терапии. — 2006. — № 3. — С. 4-28.
5. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н., Островая Т.В. Острая церебральная недостаточность. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2008. — 440 с.
6. Recommendations for Stroke Management: Update 2003. European Stroke Initiative (EUSI) // Cerebrovascular. Diseases. — 2004. — 17 (suppl. 2). — P. 1-46.
7. Зозуля В.П. та співавт. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу: Методичні рекомендації. — К., 2005. — 63 с.
8. Ladurner G. et al. The MCA Stroke Trial: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Cerebrolysin in patients with ischaemic stroke Neuroprotection in ischaemic stroke: 26th International Stroke Conference AHA, 2001 // Stroke. — 2001. — № 32. — P. 323-347.
9. RI Choline Precursors in acute and subacute human Stroke: a meta-analisis / Abstracts of 27th International Stroke Conference, 2002.
10. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А., Городник Г.А. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндотелиальной дисфункции ГЭБ. Матеріали V Національного конгресу анестезіологів України, 8–12 вересня, м. Київ // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія.— 2008. — № 2д. — С. 358-360.
11. Дьяконов М.М., Скоромец А.А. Фармакология — практическому здравоохранению // Психофармакол., биол., наркол. — 2007. — Т. 7, спец. вып. — Ч. 1.
12. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А., Островая Т.В., Чернявский Р.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Методические рекомендации. — К., 2007. — 72 с.
13. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Колесников Ю.М. и др. Рациональная нейропротекция. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. — 262 с.
14. Румянцева С.А., Беневольская Н.Г. Некоторые вопросы антигипоксантной терапии посткритических неврологических расстройств // Актуальные вопросы неврологии. — 2006. — № 1. — С. 2-6.
15. Волошин П.В., Міщенко Т.С. До питання про класифікацію судинних захворювань головного мозку // Укр. вісник психоневрол. — 2002. — Т. 10. — Вип. 2(31). —
С. 12-17.
16. Дамулин И.В. Применение церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера // Русский неврологический журнал. — 2002. — Т. 10, № 25. — С. 1-7.
17. Черний В.И., Островая Т.В. Ишемия мозга и церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. — 2006. — № 1д. — С. 16-21.
18. Ена Л.М., Кузнецова С.М., Кузнецов В.Н. и др. Материалы экспериментальных и клинических испытаний препарата «Цереброкурин». — К., 1997. — 115 с.
19. Сергиенко А.Н. Применение препарата «Цереброкурин» при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний сетчатки // Новости медицины и фармации. — 2001. — № 12(97). — С. 8.
20. Черний В.И., Черний Т.В., Андронова И.А., Городник Г.А., Беленичев И.Ф. Перспективы нейротрофической церебропротекции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы и мозгового инсульта // Міжнародний неврологічний журнал. — 2008. — № 6(22). — С. 76-85.
21. Острова Т.В., Черній В.І., Шевченко А.І. Алгоритм діагностики реактивності ЦНС методами штучного інтелекту. — Донецьк: ІПШІ МОНУ і НАНУ «Наука і освіта», 2004. — 180 с.
22. Островая Т.В., Черний В.И., Андронова И.А. Исследование реактивности ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие (тиоцетам) // Международный неврологический журнал. — 2007. — № 2(12). — С. 2-11.
23. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А., Городник Г.А. Оценка эффективности применения церебролизина при острой церебральной недостаточности различного генеза // Практична ангіологія. — 2008. — № 2(13). — С. 54-61.
24. Островая Т.В., Черний В.И., Статинова Е.А., Андронова И.А., Городник Г.А. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины: церебролизин // Международный неврологический журнал. — 2008. — № 3(19). — С. 58-65.