Газета «Новости медицины и фармации» 8(212) 2007

Одна из важнейших демографических особенностей современности состоит в прогрессировании старения населения во многих странах мира, то есть увеличении как относительной, так и абсолютной численности людей старшего возраста. Постарение населения оказывает влияние на экономическую политику, структуру и функции семьи, ставит важные задачи перед здравоохранением. По данным ВОЗ (2001), количество людей старше 60 лет в течение этого десятилетия превысит один миллиард.

В последние годы интерес к состоянию здоровья пожилых людей и качеству жизни этой категории пациентов значительно возрос. Это связано с несколькими причинами: во-первых, во всех экономически развитых странах численность пожилых людей растет значительно быстрее общей численности населения, что связано как с изменением социальных условий, так и с ощутимыми достижениями в области медицины; во-вторых, анализ социальной активности возрастных пациентов демонстрирует высокий уровень их социальной востребованности (рис. 1).

Таким образом, перед практикующими специалистами стоит важная задача — использовать все имеющиеся лечебно-диагностические мероприятия в целях обеспечения максимально высокого качества жизни у этой категории пациентов.

В клинической практике необходимо учитывать следующие особенности при работе с пожилыми пациентами [8]:

— как правило, имеет место сочетанная патология и, таким образом, возникает необходимость в коррекции терапевтической стратегии с учетом возможных взаимодействий различных групп лекарственных препаратов;

— чаще наблюдаются диагностические ошибки или явления полипрагмазии (это сопряжено не только со сложными физиологическими изменениями, но и изменением личности больного, его неправильным трактованием появившихся симптомов болезни, которые нередко воспринимаются как проявление старости и поэтому не вызывают у него стремления обратиться за медицинской помощью);

— медленное нарастание патологических процессов лежит в основе длительного бессимптомного течения болезни;

— значительно изменяется структура заболеваемости за счет уменьшения числа острых заболеваний и увеличения числа болезней, связанных с прогрессированием хронических патологических процессов;

— степень тяжести поражения организма не соответствует маловыраженной симптоматике заболевания;

— с возрастом изменяются фармакокинетическая и динамическая фазы действия препарата (на уровнях абсорбции, печеночного метаболизма, плазматического транспорта, экскреции, чувствительности и ответа рецепторов);

— процессы восстановления после перенесенных заболеваний происходят более медленно, менее совершенно, что обусловливает затяжной период реабилитации и часто меньшую эффективность терапии. В связи с этим при восстановительном лечении людей пожилого и старческого возраста необходимы большая настойчивость и учет возрастных особенностей состояния.

Уже родившись, организм начинает стареть, но наибольшего развития инволютивные процессы достигают в пожилом и старческом возрасте (согласно принятым нормам мужчин и женщин в возрасте от 55–60 до 75 лет считают пожилыми, с 75 лет — старыми, с 90 лет — долгожителями). Таким образом, оптимизация лечения этой возрастной группы пациентов должна начинаться с глубокого понимания основных аспектов физиологической перестройки организма.

Все сдвиги показателей обмена веществ и функции, развивающиеся с возрастом, относятся к одному из трех типов изменений: прогрессивно снижающиеся (сократительная функция сердца, функция пищеварительных и ряда эндокринных желез, память и др.); существенно не изменяющиеся (уровень сахара крови, кислотно-щелочное равновесие и др.); прогрессивно возрастающие (активность ряда ферментов, содержание холестерина).

Существенное значение в механизме старения имеют ослабление нервных влияний на клетки, а также изменение их реактивности к действию биологически активных веществ. Это вызывает изменение реакции органов и систем на действие лекарственных препаратов. При старении снижается надежность важнейших защитных систем организма — репарации ДНК, антиоксидантов, иммунитета, микросомального окисления и др. Инволютивные процессы затрагивают все органы и системы и поэтому крайне важно учитывать эти особенности на всех этапах оказания медицинской помощи.

Так, со стороны нервной системы прежде всего ослабляется подвижность процессов возбуждения и торможения, снижается сила нервных процессов, труднее вырабатываются условные рефлексы. Нарастают изменения в деятельности анализаторов. Обнаруживается замедление альфа-ритма. Появляются сдвиги в регуляции внутренней среды организма. В связи с ослаблением влияния нервной системы на ткани отмечаются нарушения трофики. Важным приспособительным механизмом в этих условиях является увеличение чувствительности клеток к медиаторам.

Со стороны эндокринной системы отмечается дисбаланс в концентрации гормонов: снижение тестостерона, эстрадиола, тиреотропного гормона, тироксина, повышение вазопрессина, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов на фоне стабильности других (кортизол, альдостерон, кальцитонин). Содержание инсулина в крови в части случаев снижается, а у людей с пониженной толерантностью к углеводам — растет, хотя физиологическая активность инсулина у них снижается. Наиболее выраженные сдвиги возникают в климактерическом периоде.

Однако наибольшие изменения с возрастом претерпевает сердечно-сосудистая система. В процессе старения в крупных артериальных стволах наблюдаются уплотнение внутренней оболочки, атрофия мышечного слоя, уменьшение количества эластических волокон и увеличение числа коллагеновых, что обусловливает снижение эластичности сосудистой стенки. В результате возрастает скорость распространения пульсовой волны, повышается общее периферическое сосудистое сопротивление, что вызывает рост АД. Уменьшается количество функционирующих капилляров на единицу площади и диаметр капиллярных петель, усиливаются агрегационные свойства форменных элементов крови. В результате обеднения васкуляризации и снижения проницаемости капилляров в старческом возрасте нарушается кислородное снабжение тканей, развивается их гипоксия. Снижается сократительная способность миокарда, что обусловлено морфологическими изменениями (кардиосклероз, очаговая атрофия мышечных волокон, увеличение количества соединительной ткани), биохимическими сдвигами (снижение энергетического и минерального обмена), изменениями регуляции (снижение эффективности механизма Франка — Старлинга). Наблюдаются возрастное снижение автоматизма синусового узла, процессов реполяризации и деполяризации, замедление проводимости. При старении изменяется характер регуляции кровообращения (рефлекторные реакции становятся более инертными, что связано с ослаблением вегетативной иннервации сердца и сосудов). Повышается чувствительность сердечно-сосудистой системы к катехоламинам и другим гуморальным факторам регуляции. Уменьшается чувствительность барорецепторов к изменениям уровня АД. Эти изменения нейрогуморальной регуляции снижают адаптационные возможности и способствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Бесспорное лидерство в структуре заболеваемости и смертности в этой возрастной группе пациентов занимает артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и атеросклеротический процесс. Причем патогенетические звенья этих патологических состояний настолько тесно связаны между собой, что зачастую не только провоцируют развитие и прогрессирование друг друга, но и выступают как конкурирующие патологии, определяющие тяжесть клинической картины.

Повышение АД в пожилом возрасте связано главным образом с ухудшением эластических свойств аорты и ее главных ветвей, уменьшением их растяжимости, повышением в итоге общего эластического сопротивления артериальной системы. В основе этого процесса лежат морфологические изменения стенки артерий — деструкция эластических волокон, нарушение их связи с гладкомышечными элементами средней оболочки, нарастание количества коллагена. Одновременно понижается чувствительность барорецепторного аппарата, расположенного в зонах дуги аорты, и каротидных синусов. В итоге для раздражения барорецепторов и включения их в процесс регуляции АД требуется более высокий уровень давления. Это достигается активным усилением тонуса гладкомышечных элементов стенок артерий и артериол на фоне повышения эластического сопротивления артерий большого и среднего диаметра (пассивный механизм). Подобное физиологическое по своей сути повышение АД способствует поддержанию необходимого уровня кровообращения в жизненно важных сосудистых областях. С возрастом развивается изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСГ) — особая форма артериальной гипертензии, которую определяют при повышении систолического АД (САД) более 140 мм рт.ст. и диастолическом АД (ДАД) менее 90 мм рт.ст. [2]. Непосредственными гемодинамическими механизмами повышения АД при систолической гипертензии являются повышение общего эластического сопротивления и увеличение сердечного выброса.

Обоснованием необходимости нормализации САД являются результаты эпидемиологических и контролируемых клинических исследований. Последний анализ длительного наблюдения пациентов во Фрамингемском исследовании [6] подтвердил доминирующее значение систолического АД для риска основных сердечно-сосудистых осложнений. По данным широкомасштабных рандомизированных исследований, снижение САД на 10–11 мм рт.ст. приводит к снижению числа инсультов на 42 %, инфарктов миокарда — на 30 %, всех сердечно-сосудистых заболеваний — на 31–32 %. В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения и Международного общества гипертензии (2003) обоснована важность коррекции САД у пациентов с ИСГ [7].

Однако, хотя ИСГ более распространена в пожилом возрасте, она может встречаться и у лиц более молодого возраста [9, 14]. В Национальном исследовании NHANES среди пациентов старше 50 лет ИСГ диагностирована у 79,7 % пациентов, а у пациентов в возрасте 40–50 лет была выявлена у 45,1 % лиц, не проходивших курс лечения. В крупномасштабном Британском исследовании (n = 11 529, средний возраст мужчин — 46,3 года; женщин — 47,1 года) было выявлено наличие ИСГ у 26,6 % пациентов старше 30 лет и приблизительно у 50 % старше 70 лет независимо от пола.

За последние годы преимущества лечения АГ у лиц пожилого и старческого возраста были продемонстрированы в целом ряде клинических исследований: исследование, проведенное Национальным кардиологическим фондом Австралии (the National Heart Foundation of Australia — ANHF); исследование Европейской рабочей партии по повышенному артериальному давлению у лиц пожилого и старческого возраста (the European Working Party on high blood pressure in the elderly — EWPHE); исследование лечения гипертонической болезни у пациентов пожилого и старческого возраста в амбулаторных условиях, проведенное Coope & Warrender; Шведское исследование пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих гипертонией (the Swedish trial of Older Patients with Hypertension — STOP-H); исследование, проведенное Медицинским исследовательским советом (the Medical Research Council trial); Программа по систолической гипертензии у лиц пожилого и старческого возраста (the Systolic Hypertension in the Elderly Program — SHEP); исследование, проведенное Совместной группой по выявлению гипертензии и по Программе последующего анализа (the Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group study — HDFP). У пациентов пожилого и старческого возраста снижение артериального давления должно проводиться постепенно и с осторожностью. SHEP [15] было первым имеющим значение исследованием, направленным на определение достоинств снижения артериального давления при ИСГ.

Наиболее распространенные ошибки при лечении АГ у возрастных пациентов:

— лечение курсовое, а не постоянное;

— применение «устаревших» препаратов;

— отсутствие адекватного контроля за лечением;

— ориентация на так называемые «возрастные нормы АД»;

— резкое и быстрое снижение АД;

— отсутствие рекомендаций к изменению образа жизни и коррекции факторов риска;

— назначение пациентам с низкой комплайентностью препаратов с наличием синдрома отмены (бета-адреноблокаторы);

— отсутствие полноценного анализа возможных лекарственных взаимодействий.

Возможные пути оптимизации антигипертензивной терапии у пожилых пациентов:

1) нормализация АД:

— медленное и постепенное достижение целевого АД;

— использование минимально возможного количества препаратов (в идеале — одна таблетка);

— удобный режим дозирования (не чаще 1 раза в день);

— минимизация побочных эффектов;

— хорошая сочетаемость с сопутствующей терапией;

— модификация факторов риска.

При выборе методов терапии у больных с ИСГ следует учитывать все аспекты фармакологического действия используемых препаратов. Согласно последним Рекомендациям Европейских обществ гипертензии и кардиологии (2003), Американского национального комитета по профилактике, диагностике и лечению высокого артериального давления (2003), а также последним Рекомендациям Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению АГ (2004), блокаторы кальциевых каналов (БКК) — препараты первого ряда при терапии ИСГ — способны не только эффективно снижать АД, но и оказывать органопротекторное действие, приводя тем самым к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (исследования Syst-Eur, HOT, INSIGHT, STOP-Hypertension-2, ELSA) [1, 2, 7, 10] Сегодня БКК относятся к одному из наиболее безопасных классов сердечно-сосудистых препаратов. Во многом это связано с огромным опытом их клинического применения и данными, полученными в многочисленных крупномасштабных клинических исследованиях. Следует отметить, что для длительного использования как в случае АГ [11, 16], так и при ИБС [3, 13] рекомендуется использование БКК длительного действия. Другой крайне важный аспект — это метаболическая нейтральность БКК. Полученные за последние годы данные о большой частоте встречаемости метаболического синдрома, его роли в развитии сердечно-сосудистых осложнений придают этой особенности действия БКК особое значение. В исследовании THOMS отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка в группе больных, принимавших амлодипин. Наряду с уже доказанной ранее высокой эффективностью БКК в лечении АГ у пожилых появилось новое показание для их назначения — наличие атеросклероза сонных артерий (в исследованиях INSIGHT, VHAS, ELSA было показано, что в группе больных, получавших БКК, наблюдалось заметное снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий у больных). В 3-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий у 825 больных с ИБС [4, 12]. За время исследования в группе больных, принимавших амлодипин, не выявлено существенного влияния на прогрессирование атеросклеротического процесса в коронарных артериях по данным коронарной ангиографии. В то же время на фоне амлодипина отмечено достоверное замедление прогрессирования толщины стенок сонных артерий и снижение частоты случаев нестабильной стенокардии на 33 % и потребности в реваскуляризации миокарда на 43 %.

Амлодипин — БКК III поколения, характеризуется высокой биодоступностью. Этот показатель колеблется от 60 до 80 % Для него характерно замедленное начало и большая продолжительность действия, незначительные колебания концентрации препарата в течение суток. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — от 6 до 12 часов. Связывание амлодипина с белками плазмы составляет 99 %. Период его полувыведения (Т1/2) колеблется от 35 до 52 часов. Применение амлодипина не приводит к активации симпатоадреналовой системы и не сопровождается повышенной выработкой ренина и альдостерона.

Цель исследования  — оценка эффективности и безопасности блокатора кальциевых каналов 3-го поколения амлодипина у больных с изолированной систолической артериальной гипертензией.

Материал и методы

Обследованы 60 больных с ИСГ (исходное среднее САД по группе 172,3 ± 2,5 мм рт.ст., исходное ДАД по группе 92,4 ± 3,4 мм рт.ст.) — 22 мужчины и 38 женщин в возрасте 50–80 лет. Наблюдение проводилось на базе гериатрического стационара (2 недели) и в амбулаторных условиях (1 месяц). Таким образом, длительность лечения составила 45 дней. Всем пациентам на фоне базовой терапии в качестве антигипертензивного препарата назначался амлодипин 5 мг (Амлодил, Bosnalijek) 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности терапии (уровень САД 140 мм рт.ст. и выше) через 10 сут. в дополнение к основной терапии назначали лизиноприл (Лоприл, Bosnalijek) однократно в дозе 10 мг/сут.

Ишемическую болезнь сердца (стабильную стенокардию напряжения I–II функционального класса) диагностировали у 23 пациентов, сердечную недостаточность I–II функционального класса по NYHA — у 42 пациентов. Диагноз ИСГ устанавливали согласно критериям. В комплекс обследования входили измерения АД методом Короткова, суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью прибора АВРМ-02 Meditech, электрокардиография с помощью аппарата «NEK-6» (Германия), эхокардиоскопия с помощью аппарата «Siemens» (Германия), определение липидного спектра и глюкозы крови, определение уровней фибриногена, мочевины и креатинина крови, печеночных трансаминаз. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакетов программ Microsoft Exсel 7 с использованием t-критерия Стьюдента.

Критерием исключения из исследования были: инсульт любой этиологии менее чем за 6 мес. до начала исследования, СН IIА–III стадии, функциональный класс III–IV по NYHA, стабильная стенокардия напряжения III–IV функционального класса, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда менее чем за 6 мес. до начала исследования, печеночная и почечная недостаточность любой этиологии, некоронарогенные болезни сердца, онкологические заболевания, болезни системы крови, диффузные заболевания соединительной ткани, туберкулез, неврологические, эндокринные и психические заболевания.

Клиническая эффективность терапии оценивалась по следующим критериям: хорошая (нормализация АД по данным СМАД; значительное улучшение субъективного самочувствия: исчезновение одышки в покое и существенное уменьшение одышки при физической нагрузке, уменьшение головных болей и головокружения), удовлетворительная (снижение уровня среднесуточного систолического АД (СрСАД) и среднесуточного диастолического АД (СрДАД) не менее чем на 10 % от исходного, улучшение субъективного самочувствия) и неудовлетворительная эффективность (при отсутствии положительной динамики в клиническом состоянии пациентов).

Результаты исследования

Терапия препаратом Амлодил демонстрировала хорошую переносимость: побочные эффекты отсутствовали у 96 % больных, и лишь 4 % отмечали покраснение лица и отеки голеней, что интерпретировалось как выраженное вазодилатирующее действие амлодипина. В связи с тем что выраженность отеков была незначительной и возникала на фоне достаточного гипотензивного эффекта, препарат не отменяли, а адаптировали терапевтическую тактику — дозу амлодипина снижали до 2,5 мг и добавляли к терапии 10 мг лизиноприла (Лоприл, Bosnalijek). Как правило, на 3-и — 5-е сутки состояние пациентов нормализовалось, отеки купировались и в дальнейшем комбинированная терапия корректировалась путем увеличения дозы амлодипина и снижения дозы лизиноприла (Амлодил 5 мг/сутки и Лоприл 5 мг/сутки), на фоне которой отеки не рецидивировали.

Под влиянием лечения частота наиболее благоприятного суточного профиля АД типа «dipper» (с ночным снижением АД) увеличилась с 52,5 до 73,5 %, тип «non dipper» (отсутствие ночного снижения АД) диагностировался у 27,5 % пациентов по сравнению с 43 % в начале исследования, а тип «night picker» отсутствовал. Это свидетельствует о том, что Амлодил приводит к формированию более физиологичного типа СМАД — «dipper» — за счет уменьшения удельного веса типа «non dipper» и полной коррекции типа «night picker». Детально динамика показателей СМАД приведена в табл. 1.

Снижение СрСАД и СрДАД у больных составило 13 % (p < 0,001) и 18 % (p < 0,001) соответственно и достигло нормальных величин. Такие показатели, как среднесуточная вариабельность (Вар) САД и ДАД уменьшились на 17 % (p < 0,001) и 24 % (p < 0,001) соответственно. На фоне терапии степень ночного снижения АД увеличилась до 12,3 % (p < 0,01). Исходно высокие показатели нагрузки давлением: индекс времени САД и ДАД (ИВСАД, ИВДАД) и индекс площади САД и ДАД (ИПСАД, ИПДАД) значительно снижались (практически в 2 раза), но нормальных величин не достигли. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в процессе лечения находилась в пределах нормы и достоверно не изменялась, что объясняется медленным развитием эффекта при приеме препарата и отсутствием рефлекторной стимуляции со стороны контррегуляторных систем. Это является важным преимуществом амлодипина при проведении долгосрочной терапии АГ.

Биохимические показатели на фоне терапии у обследованных больных достоверно не изменились (табл. 2).

По результатам эхокардиоскопии отмечалось уменьшение объемных показателей миокарда левого желудочка на фоне тенденции к уменьшению индекса массы миокарда, что можно объяснить гемодинамической разгрузкой левого желудочка за счет выраженной вазодилатации.

На фоне монотерапии препаратом Амлодил хорошая клиническая эффективность была достигнута у 42 больных (70 %), удовлетворительная — у 15 пациентов (25 %) и неудовлетворительная — у 3 человек (5 %). Коррекция терапии в группах с умеренным и недостаточным эффектом путем добавления к амлодипину (в суточной дозе 5 мг) лизиноприла (в дозе 10 мг) позволила достичь выраженного гипотензивного эффекта у 16 пациентов, что составило 89 % от группы (18 человек) с недостаточной эффективностью монотерапии.

Дизайн комбинированной терапии, которая применялась с целью усиления гипотензивного эффекта, был обусловлен особенностями фармакокинетики и фармакодинамики амлодипина и лизиноприла. Прежде всего, лизиноприл, представитель группы ингибиторов АПФ, является высокоэффективным и хорошо переносимым антигипертензивным агентом. В то же время при комбинации нескольких лекарственных средств необходимо учитывать не только их химическую совместимость, но и характер взаимного влияния на этапах всасывания, метаболизма (чаще на уровне печени), взаимодействие на транспортном уровне. Таким образом, наиболее предпочтительными препаратами для создания успешных комбинаций (с минимальным риском возникновения нежелательных эффектов) являются лекарственные средства, которые не вступают в метаболические или транспортные взаимодействия.

Этим требованиям в полной мере соответствует лизиноприл, который, являясь готовой лекарственной формой, не нуждается в дополнительной биотрансформации в печени и выводится в неизмененном виде. Это свойство лизиноприла приобретает дополнительную значимость, если учесть, что именно у пожилых пациентов на фоне развития застойных процессов и возрастной атрофии печени имеет место снижение многих ее функций (в т.ч. белковообразовательной и антитоксической) и метаболизм лекарственных веществ крайне ограничен.

Дополнительным преимуществом лизиноприла является его низкий уровень связывания с белками плазмы 0–3 %, что обеспечивает отсутствие возможных конкурентных взаимодействий на уровне транспортных белков и делает его эталонной составляющей для комбинированной терапии. Наблюдаемые при старении сдвиги в белковом составе крови за счет уменьшения количества альбуминов, с которыми преимущественно связываются лекарственные вещества, увеличение грубодисперсных фаз глобулинов, изменения в составе липопротеидов могут быть причиной измененного транспорта введенных препаратов, замедленной скорости их диффузии через сосудисто-тканевые мембраны.

Дополнительным преимуществом лизиноприла является его благоприятное метаболическое действие, сочетание высокой антигипертензивной активности и органопротекторных свойств, хорошая переносимость и длительный период полувыведения (кратность приема препарата — 1 раз в сутки), что позволяет широко его использовать в клинической практике.

Наряду с вышеуказанным, отдельно стоит отметить, что комбинированная терапия лизиноприлом и амлодипином не изменяет суточного ритма АД, что позволяет избежать нежелательных гипоперфузионных осложнений. Метаболическая нейтральность указанной комбинации позволяет рекомендовать ее пациентам с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом. Сумма положительных свойств лизиноприла (вазо-, нефро- и кардиопротекция, пролонгированный и стабильный гипотензивный эффект) и амлодипина (высокая вазоселективность, сочетание антиангинального и антисклеротического эффектов, длительный период полувыведения, позволяющий достигнуть постоянства концентрации препарата в течение суток) расширяет возможности клинического применения этой комбинации при ИСГ, сочетании гипертензии с ИБС, атеросклерозом, сердечной недостаточностью.

Выводы

1. Полученные нами данные показывают, что Амлодил в дозе 5 мг/сутки успешно зарекомендовал себя в качестве монотерапии у пациентов с ИСГ и сниженной вариабельностью сердечного ритма.

2. Амлодил метаболически нейтрален, не оказывает негативного влияния на показатели липидного и углеводного обмена, функционального состояния печени и почек, коагуляционного потенциала крови.

3. Антигипертензивная монотерапия препаратом Амлодил хорошо переносится больными, безопасна и крайне редко сопровождается побочными эффектами. Амлодил может быть использован в качестве базового антигипертензивного препарата первого ряда у больных с изолированной систолической гипертензией.

4. Комбинированная терапия препаратами Амлодил и Лоприл у больных с изолированной систолической гипертензией приводит к нормализации суточного профиля артериального давления с достижением целевого уровня систолического артериального давления соответственно у 89 % пациентов и позволяет расширить круг пациентов, чувствительных к терапии.