Журнал «Внутренняя медицина» 4(4) 2007

Взаємозв'язок анемії із захворюваннями нирок був описаний багатьма науковцями та клініцистами [6, 8, 15]. На те, що при хронічних захворюваннях нирок (ХЗН) частіше за все відбувається зміна еритроцитарного складу крові, вперше звернув увагу ще Christison у 1841 р. У наш час достатньо добре вивчена роль нирок в забезпеченні багатьох процесів, порушення яких в умовах патології, що розвивається, може призвести до розвитку анемії [15, 21]. Накопичені експериментальні та клінічні дані вказують на багатофакторність причин, що призводять до анемії при захворюваннях нирок. На сьогодні патогенез анемії при ХЗН можна представити таким чином (рис. 1).

Підсумком численних досліджень, що проводилися у другій половині ХХ сторіччя, є створення еритропоетиндефіцитної теорії патогенезу нефрогенної анемії [8, 17, 21]. Так, на думку багатьох авторів, запальний процес, що супроводжується фіброзом і склерозом тканин нирок, призводить до такого зменшення популяції еритропоетинпродукуючих клітин, що синтез гормону не може підтримуватися у межах припустимих значень [4, 6, 15]. Ця теорія підкріплюється затвердженим постулатом про провідну роль еритропоетина в регуляції темпу проліферації та диференціювання стовбурових та еритроїдних попередників.

Однак слід зазначити, що дослідження механізмів розвитку анемії у пацієнтів із захворюваннями нирок продовжуються і в наш час. За результатами досліджень цілого ряду авторів встановлено, що в патогенезі нефрогенної анемії відіграють роль також інші фактори, такі як, наприклад, порушення кістковомозкового кровотворення [6, 13]. Дані, отримані С.І. Рябовим і Г.Д. Шосткою (1998), свідчать, що у хворих із патологією нирок на фоні гіперплазії кісткового мозку має місце так званий неефективний еритропоез. Під неефективним еритропоезом мається на увазі та частина еритроїдних попередників, що руйнується в межах кісткового мозку під час дозрівання клітин. Внутрішньокістковомозковий гемоліз при патології нирок частково обумовлений присутністю в крові уремічних токсинів, що негативно впливають на клітини. Доведено, що уремічні токсини неспецифічно інгібують проліферацію та диференціювання еритроїдних попередників, а також знижують синтез гему в ядровміщуючих еритроїдних клітинах, утилізацію заліза.

Уремічні токсини, що у великій кількості накопичуються в організмі пацієнтів із ХЗН, можуть у свою чергу інгібувати продукцію еритропоетина, знижуючи його імунологічну та біологічну активність. Інгібіторами еритропоетина, що передбачаються, виступають паратиреоїдний гормон, спермін, рибонуклеаза, деякі цитокіни та інші речовини.

При захворюваннях нирок завжди порушується метаболізм заліза. Існує думка про розвиток у хворих із патологією нирок сидеропенії, обумовленої крововтратами, однак є також дані про наявність у нефрологічних хворих і гемосидерозу. Імовірно, це пов'язано зі зниженням екскреції заліза нирками в умовах розвитку захворювання. Разом з тим дослідження останніх років показали, що з розвитком уремії відмічено значне пригнічення поглинання заліза клітинами слизової кишечника [6]. Зі зростанням уремії в організмі хворих порушується і метаболізм вітамінів (фолієвої та аскорбінової кислот, вітаміну В₁₂), із наступним розвитком їхнього дефіциту.

Для хворих, які страждають від ХЗН, характерні також підвищені крововтрати. Вивченню причин кровотеч у даній категорії пацієнтів присвячена велика кількість досліджень. Підсумовуючи їх, багато авторів указують на дефекти капілярів, плазмових коагулюючих факторів і пластинок. Вважається, що ступінь зниження проникності судин здебільшого залежить від природи основного захворювання (ураження судинної стінки при гломерулонефриті, нефросклерозі), а не від тяжкості уремії [8, 17, 18].

Отже, у пацієнтів із ХЗН можуть спостерігатися різноманітні порушення, кожне з яких самостійно або в сполученні з іншими змінами може призвести до розвитку анемії.

Лікування нефрогенної анемії завжди було важким завданням. Використання стимуляторів еритропоезу для лікування нефрогенного недокрів'я практикується вже багато років. Спочатку як стимулятор еритропоезу застосовувалися андрогени [6], позитивний ефект терапії проявлявся після 4–6 тижнів від початку внутрішньом'язового введення препарату. Ефект проводимої терапії, як правило, нестійкий, і найчастіше був потрібний повторний курс лікування вже через декілька місяців. На жаль, лікування андрогенами пов'язане з побічними реакціями, типовими для тривалої і масивної терапії цими препаратами. Припинення менструального циклу, рясні вугроподібні висипання, прогресування нападів стенокардії у хворих з ішемічною хворобою серця, токсичний вплив на печінку є приводом для відмови від терапії андрогенами. Лікування анемії андрогенами протипоказане за наявності у хворих неконтрольованої гіпертензії, схильності до тромбозів, гострих запальних та інфекційних захворювань, злоякісних новоутворень.

Використання рекомбінантного людського еритропоетина (рлЕПО) для лікування анемії відкрило нову еру в терапії хворих з патологією нирок [1]. На сьогодні замісна еритропоетинтерапія є найефективнішою і належить до стандартів лікування хворих на ХЗН, які мають анемію [4, 9, 20]. Еритропоетин не дає побічних реакцій, так часто і сильно виражених при введенні андрогенів. Крім того, парентеральне введення добре очищеного та позбавленого побічних реакцій препарату не тільки стимулює проліферацію нормобластів, але й знижує неефективну еритроїдну продукцію [1, 3]. Крім того, еритропоетин позитивно впливає на перебіг ішемічної хвороби серця у хворих (знижуючи кількість нападів стенокардії) і підвищує толерантність до фізичних навантажень. При цьому він може зменшувати гіпертрофію лівого шлуночка, покращуючи кардіоваскулярний прогноз [9, 10]. Наявність хронічного вірусного гепатиту не є протипоказанням до лікування еритропоетином. Пацієнти з ХЗН, у яких концентрація гемоглобіну < 100 г/л мають розглядатися як кандидати для проведення еритропоетинтерапії. Призначення препаратів рлЕПО контролюється показниками гематокриту. На сьогодні цільовий гематокрит, що рекомендується, складає 35–36 %. Розроблені різні способи лікування анемії з використанням рлЕПО. Це внутрішньовенний спосіб введення препарату, внутрішньом'язовий, підшкірний і навіть внутрішньоочеревинний. При цьому в багатьох клініках перевага віддається підшкірному призначенню еритропоетина як більш економічному та безпечному, оскільки внутрішньовенна терапія може потребувати на 30–50 % більшої кількості рлЕПО [4, 8, 12].

При еритропоетинтерапії можуть бути такі ускладнення: артеріальна гіпертензія (погіршення чи її поява de novo), збільшене тромбоутворення, біль у кістках, алергічні реакції, ейфорія та психоемоційне збудження [3, 21]. До ускладнень при тривалому застосуванні препаратів еритропоетину можна також віднести дефіцит заліза та грипоподібний (flu like) синдром. Слід нагадати і про болючість підшкірних ін'єкцій. При розвитку ускладнень необхідно знижувати дозу або відміняти препарат [16]. Крім того, суттєвим недоліком еритропоетинтерапії є висока ціна препарату. Ще далеко не кожний пацієнт у нашій країні, який страждає від ХЗН, ускладненого анемічним синдромом, може дозволити собі повний курс рлЕПО, а тим більше повторити його у разі необхідності. У результаті пацієнт отримує або недостатню (мінімальну) дозу препарату або курс лікування не в повному обсязі. Отже, виникає необхідність пошуку нових рішень даної проблеми.

Дослідження останніх років показали, що деякі фактори можуть підвищувати ефективність терапії рлЕПО [17]. Інакше кажучи, при використанні деяких речовин, синергічно діючих з еритропоетином, можливо ефективно використовувати останній у мінімальній кількості. Такими факторами є: андрогени, інтерлейкін-3, карнітин, вітамін Е, фізичне навантаження і високоефективний діаліз [7, 11, 19]. Це дуже важливо, враховуючи високу вартість препарату рлЕПО. Нещодавно була доведена ефективність використання сполуки еритропоетина з вітаміном D₃ (кальцитріолом) у хворих з анемією ниркового походження [11]. Така комбінація теоретично обгрунтована, оскільки у хворих з ХЗН одночасно з анемією з'являється дефіцит активних метаболітів вітаміну D₃ (кальцитріола). Причому вираженість дефіциту кальцитріолу й тяжкість відповідних гормональних порушень (остеодистрофії, міопатії) прогресують із розвитком хронічної ниркової недостатності. Доведено, що у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рлЕПО—кальцитріол, цільове гематокритне число було досягнуте в середньому на 5 тижнів раніше, ніж у контрольній групі, що отримувала тільки рлЕПО.

На наш погляд, особливий інтерес викликає комбінація еритропоетина та гормону щитоподібної залози — тироксину. Дана комбінація також може бути обгрунтована багатьма факторами. Так, у літературі є дані про вплив гормонів щитоподібної залози на ріст і диференціювання клітин крові, у тому числі й еритроцитів (за допомогою збільшення синтезу ядерних і мітохондріальних білків, підвищення активності багатьох ферментів) [2]. До того ж деякі автори також відзначають пригнічення еритропоезу при дефіциті тиреоїдних гормонів, пов'язуючи це з порушенням метаболічної активності і споживанням О₂ [14]. У попередніх експериментальних і клінічних дослідженнях нами отримані дані, що свідчать про позитивний вплив тироксину на функціональний стан еритроцитів при ХЗН. Було доведено, що на фоні прийому тироксину в мембранах еритроцитів вірогідно знижуються процеси перекісного окислення ліпідів, нормалізуються обмінні процеси всередині клітин, що призводить до підвищення резистентності еритроцитів до різних агресивних факторів [5]. Також відомо, що з патологією нирок у хворих розвивається гіпоплазія та недостатність функції щитоподібної залози [5, 6]. Отже, існують передумови для успішного використання комбінації цих двох препаратів у лікуванні анемії при ХЗН. На наш погляд, комбіноване використання еритропоетина дозволить впливати одразу на декілька різних ланок патогенезу анемії, тим самим підвищуючи ефективність терапії.

Узагальнюючи вищенаведене, слід зазначити, що на сьогодні патогенез нефрогенної анемії не є повністю розкритим і потребує продовження досліджень. При цьому, незважаючи на значний прогрес у терапії цього ускладнення, завдяки еритропоетину актуальними залишаються питання оптимізації лікування.