Журнал «Внутренняя медицина» 4(4) 2007

В останні роки відзначається вірогідне збільшення питомої ваги хворих із поєднаною паталогією, зокрема хвороби органів дихання і серцево - судинної системи. Так, частота виявлення артеріальної гіпертензії в осіб із бронхіальною обструкцією коливається від 6,8 до 76,3 % і в середньому складає 34,3 % [1–4].

У патогенезі розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ) беруть участь вентиляційні, нейроендокринні та гемодинамічні порушення: активація симпатоадреналової системи, підвищення активності реніну плазми крові, порушення метаболічної функції легенів, збільшення секреції альдостерону, пролактину та ін. Одночасно відбувається дисбаланс адренергічної рецепції у вигляді зниження чутливості β₂-адренорецепторів і підвищення чутливості β₁-адренорецепторів [1, 5–7]. Одним із механізмів підвищення системного артеріального тиску (АТ) у хворих на бронхіальну астму (БА) є порушення метаболізму арахідонової кислоти з гіперпродукцією тромбоксану А₂, простагландину F_2α, сульфідолейкотрієнів у відповідь на гіпоксію, а у хворих на ХОЗЛ — підвищення фактора некрозу пухлини [8, 9]. Дискутується питання про виділення симптоматичної пульмоногенної АГ. Ця форма поза сумнівом має особливості розвитку, перебігу та лікування [10, 11].

Упровадження в клінічну практику добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) значно розширило можливості діагностики АГ та оцінки ефективності антигіпертензивної терапії [12].

У хворих із бронхообструктивним синдромом при ДМАТ виявлено порушення циркадного ритму АТ — недостатній ступінь нічного зниження АТ, що свідчить про переважне підвищення АТ у нічний та ранковий час, коли бронхіальна обструкція, а отже, і гіпоксія найбільш виражені. Також виявлена висока варіабельність АТ протягом доби, що, очевидно, відображає зв'язок АГ у хворих із порушеннями функції зовнішнього дихання — нападами ядухи та використанням бронхолітиків [10, 13, 14].

Незважаючи на останні досягнення в діагностиці й лікуванні артеріальної гіпертензії, залишаються певні труднощі у лікуванні хворих із хронічними обструктивними захворюваннями легенів у поєднанні з АГ. У них обмежене використання діуретиків, β-адреноблокаторів, у деяких випадках — інгібіторів АПФ і рекомендоване використання антагоністів кальцію, антагоністів рецепторів ангіотензину II. Однак, згідно з даними багатоцентрових рандомізованих досліджень, немає ніяких доказів стосовно того, що побічні ефекти інгібіторів АПФ у вигляді кашлю і бронхоспазму зустрічаються частіше у хворих на ХОЗЛ (рівень A-2, B-1) [15, 16].

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) у терапевтичних дозах не впливають на легеневі перфузію і вентиляцію, незважаючи на доведену участь легенів у синтезі АПФ. Тому за необхідності призначення гіпотензивного препарату хворому на ХОЗЛ інгібітори АПФ є одними із засобів першого вибору [17–19].

За даними Н.Н. Прибудова, О.И. Гончарова (2003), використання інгібіторів АПФ протягом місяця сприяє регресії легеневої гіпертензії, діастолічної дисфункції шлуночків серця [4].

Лізиноприл — один із добре вивчених інгібіторів АПФ тривалої дії, що добре переноситься при ХОЗЛ. Лізиноприл має виражені органопротекторні властивості та незначні побічні ефекти. Доведено його сприятливий вплив на фактори серцево-судинних ускладнень АГ при різних супутніх захворюваннях [20–22]. Дані різних досліджень про частоту ефективного зниження АТ на фоні монотерапії лізиноприлом коливаються від 61,9 до 91 % [23–25], що може бути наслідком міжгрупових відмінностей клінічних і гуморальних характеристик обстежених, використання різних доз препарату, різних цільових значень АТ, різної тривалості лікування. Відома також моделююча / нормалізуюча дія Диротону^® на характер циркадного ритму АТ [22, 26].

При застосуванні лізиноприлу разом із позитивним гіпотензивним ефектом спостерігалась добра переносимість препарату пацієнтами з бронхолегеневою патологією і супутньою артеріальною гіпертензією. У них не збільшувались гіперреактивність бронхів і ступінь бронхіальної обструкції. Сухий кашель супроводжував прийом лізиноприлу лише в 5,8 % хворих [26].

Лізиноприл є лізиновим аналогом еналаприлової кислоти і на відміну від еналаприлу є активною фармакологічною сполукою. Ефективність препарату не залежить від функціонального стану печінки, він не зв'язується з білками плазми і екскретується нирками в незмінному вигляді. За фармакологічними властивостями цей засіб відповідає третьому класу інгібіторів АПФ згідно з класифікацією L. Opie. Середній період напіввиведення препарату складає 12,6 години, що забезпечує збереження його ефекту протягом доби навіть при однократному прийомі (але за необхідності кратність прийому препарату може бути збільшеною до 2 разів на добу). Максимальний ефект настає через 6 годин, стійка концентрація препарату в крові досягається на 2–3-й день систематичного прийому [17, 27, 28].

Метою даного дослідження було вивчення клінічної ефективності лізиноприлу (Диротон^® виробництва «Ріхтер Гедеон», Угорщина) у хворих на ХОЗЛ на основі комплексного вивчення основних показників гемодинаміки й добового профілю АТ, а також рівня тривожності та якості життя.

Матеріали тa методи досліджень

Для досягнення поставленої мети в клініці УкрДержНДІ МСПІ нами був обстежений 21 хворий на ХОЗЛ різного ступеня тяжкості в поєднанні з артеріальною гіпертензією. Серед них було 14 чоловіків та 7 жінок, середній вік яких складав 42,0 ± 1,7 року, середній ОФВ 1 = 59,2 ± 4,3. Середньодобовий систолічний артеріальний тиск (САТ) складав 148,8 ± 7,2 мм рт.ст., середньодобовий діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) — 84,4 ± 2,7 мм рт.ст., що відповідає м'якій систолічній артеріальній гіпертензії. Тривалість захворювання складала від 1 до 32 років (у середньому 10,4 ± 0,8 року). Повний клініко-функціональний діагноз виставлявся хворим згідно з класифікацією ХОЗЛ, затвердженою наказом МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. [29].

Усім хворим протягом 4 тижнів проводилося лікування інгібітором АПФ Диротон (лізиноприл), виробництва «Ріхтер Гедеон», Угорщина, в дозі 10 мг два рази на добу.

Ефективність лікування оцінювали за динамікою показників добового моніторування систолічного та діастолічного артеріального тиску, рівня тривожності та показників якості життя (ЯЖ).

Добове моніторування систолічного та діастолічного артеріального тиску проводилось на системі «Кардіотехніка-4000 АД» (фірма «ІНКАРТ», Санкт-Петербург). Вимірювання АТ здійснювали протягом 24 годин кожні 15 хвилин з 6.00 до 22.00 та кожні 30 хвилин з 22.00 до 6.00. Денні та нічні періоди виділяли згідно із щоденниками хворих.

За даними моніторування обчислювали усереднені показники систолічного та діастолічного АТ протягом доби, у денний та нічний час, середнього АТ, пульсового АТ. Варіабельність АТ оцінювали за стандартним відхиленням величини, що варіюється. Для оцінки добових коливань АТ розраховували ступінь нічного зниження АТ. Як показник навантаження тиском оцінювали індекс часу гіпертензії — відсоток часу, протягом якого АТ перевищує критичний рівень за окремі часові періоди, індекс площі — площа фігури, відокремленої кривою підвищеного АТ та лінією нормального АТ.

Обчислювали часові (SDNN, rMSSD, pNN50) та спектральні (TP, VLF, LF, HF) параметри варіабельності серцевого ритму (ВСР).

Для вивчення якості життя хворих на ХОЗЛ використовували респіраторний опитувальник госпіталю Святого Георгія (S. George's Respiratory Questionnaire — SGRQ) Кожний розділ опитувальника виражають у цифровому значенні. Підраховують і загальне число балів (максимально — 100). Чим вищі показники, тим гірша якість життя.

Рівень тривожності хворих вивчали за допомогою тесту Тейлора для визначення особистісної тривожності. Цей тест дозволяє виявити ступінь виваженості особистісної тривоги, відображеної в балах [30].

Для статистичної обробки використано метод варіаційної статистики з обчисленням парного двовибіркового Т-тесту для середніх. Розбіжності середніх величин оцінювались за допомогою критерію t Cтьюдента. Отримана в результаті обстеження інформація оброблялась на комп'ютері типу IBM PC на основі мікропроцесорів «Intel-80486» з використанням пакету прикладних програм (Excel 97 та Statistica v.5.5).

Результати дослідження та їх обговорення

В обстежених хворих на ХОЗЛ за даними ДМАТ реєструвалася м'яка АГ у денний час з добовим профілем АТ «dipper».

Звертає на себе увагу підвищення пульсового тиску (ПТ) — 64,4 ± 5,9 мм рт.ст. (за даними літератури, орієнтовний нормативний ПТ складає 50 мм рт.ст.) [31]. Цей показник є незалежним предиктором серцево-судинної летальності (при ПТ > 50 мм рт.ст. спостерігається підвищення серцево-судинної летальності на 40 % у нормотоніків і на 48 % — у пацієнтів з АГ) [17].

Варіабельність систолічного АТ удень була підвищена — 19,9 ± 1,6 мм рт.ст., що є незалежним фактором ризику ураження органів-мішеней, зокрема розвитку аномальної геометрії лівого шлуночка. У процесі лікування цей показник вірогідно знизився до 16,8 ± 1,2 мм рт.ст., причому в осіб із початковими нормальними показниками істотної зміни в процесі лікування не відзначено.

Регулярний прийом лізиноприлу сприяв нормалізації добового профілю. Причому при початкових нормальних показниках зниження САТ і ДАТ вночі (на 10–22 %) у 9 хворих лізиноприл не мав істотного впливу на ці показники. До початку лікування в 1 хворого зниження САТ і ДАТ вночі було надмірним (29 і 27 % відповідно). У процесі лікування ці показники нормалізувалися. Отримані результати вказують на те, що зміни добового профілю АТ залежать від початкових показників і направлені у бік їх нормалізації. Ці дані підтверджуються й іншими дослідниками [32].

Після проведеного лікування спостерігалося вірогідне зниження систолічного АТ вдень зі 148,8 ± 7,2 до 136,4 ± 6,5 мм рт.ст. (p = 0,035), діастолічного АТ вночі із 72,8 ± 1,8 до 67,3 ± 2,7 мм рт.ст. (p = 0,016) і варіабельності систолічного АТ вдень з 19,9 ± 1,6 до 16,8 ± 1,2 мм рт. ст. (p = 0,046) (рис. 1, табл. 1).

За даними метааналізу 14 рандомізованих досліджень, при тривалому зниженні діастолічного АТ на 5–6 мм рт.ст. частота інсульту зменшилася на 42 %, ускладнень ішемічної хвороби серця (ІХС) — на 14 %, смертність від серцево-судинних захворювань — на 21 % [33].

Відзначено також зниження показників навантаження тиском, в основному за рахунок денних показників (рис. 2, табл. 2).

При оцінці варіабельності серцевого ритму звертає на себе увагу зниження співвідношення LF / HF за добу з 3,6 ± 0,7 до 3,3 ± 0,5, в основному за рахунок зниження в нічний час з 4,2 ± 1,1 до 3,0 ± 0,7 (р = 0,036). Даний показник відображає співвідношення в регуляції симпатичної та парасимпатичної систем. Його підвищення більше за 2,5 свідчить про переважання тонусу симпатичної частини вегетативної нервової системи. Отже, прийом лізиноприлу сприяв зниженню початкової симпатикотонії за даними аналізу варіабельності серцевого ритму.

При прийомі препарату відзначено зменшення інтенсивності кашлю і виділення харкотиння, а також скарг з боку серця (серцебиття, болів у ділянці серця). Жоден пацієнт не відзначив побічного ефекту у вигляді посилення кашлю.

Проведене дослідження рівня тривожності показало, що в більшості хворих до початку лікування спостерігався підвищений рівень тривожності. Середнє значення складало 23,7 ± 3,5 бала. Підвищення рівня тривоги проявлялось у вигляді нестійкого настрою, поганого засинання, неспокійного переривчастого сну, головного болю, підвищеного немотивованого неспокою, нетерплячості, відчуття незадоволеності своїм життям, відчаю, невпевненості в собі. Після проведення лікування одночасно з покращенням клінічного стану хворих спостерігалася чітка тенденція до зниження рівня тривожності. Так, через 3 тижні прийому препарату середній рівень тривожності складав 19,4 ± 3,9 бала, що відповідало середньому рівню тривожності і було вірогідно нижче (p = 0,028) порівняно з вихідним показником. Хворі після лікування набагато менше скаржилися, були більш урівноважені та впевнені в собі та своєму майбутньому.

Після закінчення 4-тижневого курсу лікування покращилася і якість життя хворих, що була оцінена за допомогою опитувальника SGRQ. Опитувальник SGRQ складається з 3 частин: «Симптоми», «Активність», «Вплив». Оцінювався також загальний показник якості життя.

З огляду на те, що клінічно істотна різниця дорівнює 4 балам, можна вважати, що ЯЖ вірогідно покращилась за усіма доменами, особливо за доменом «Симптоми» — 5,2 бала. Домен «Симптоми» включає частоту кашлю, виділення харкотиння, частоту і час виникнення нападів ядухи, число і тривалість загострень захворювання і т.д. Це свідчить про те, що на фоні традиційного лікування ХОЗЛ стан хворих покращився й не спостерігалося побічних ефектів прийому лізиноприлу.

Вірогідно покращились і показники розділу «Активність», що відображає оцінку стану органів дихання самим хворим, види діяльності, які викликають задишку, сприймання хворим симптомів захворювання, вплив порушеного дихання на активність та ін. Також покращився показник «вплив» опитувальника SGRQ, що відображає вплив захворювання на повсякденне життя і благополуччя.

Висновки

З наведеного випливає, що прийом Диротону^® у хворих на ХОЗЛ у поєднанні з АГ призводив не тільки до істотного зниження САТ і ДАТ (офісних, середньоденних і средньонічних), але й сприяв поліпшенню варіабельності АТ та індексів навантаження тиском. Вплив на добовий ритм АТ залежав від початкового його характеру — був направлений у бік нормалізації добового ритму АТ у пацієнтів із початковими його порушеннями і практично не змінював його у хворих з початково нормальною добовою динамікою АТ.

Прийом Диротону^® за даними аналізу варіабельності серцевого ритму сприяв нормалізації вегетативної регуляції за рахунок зниження початкової симпатикотонії.

Використання Диротону^® в лікуванні АГ у хворих на ХОЗЛ на фоні традиційного лікування поліпшило якість їх життя: покращились повсякденна активність, загальне самопочуття та благополуччя хворих.

Отже, при застосуванні Диротону^® («Ріхтер Гедеон», Угорщина) досягнуто задовільну компенсацію артеріального тиску, спостерігається добра переносимість препарату, що дає підстави рекомендувати Диротон^® (лізиноприл) до застосування у хворих на ХОЗЛ у поєднанні з артеріальною гіпертензією.