Журнал «Внутренняя медицина» 4(4) 2007

Современные принципы фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) подразумевают выработку длительных программ, для которых доказаны безопасность и долгосрочная эффективность, в том числе благотворное влияние на суточный профиль АД, замедление процессов ремоделирования сердечной мышцы и сосудистой стенки и уменьшение частоты осложнений. Важным условием является также индивидуализация лечения с учетом степени риска, наличия ассоциированных заболеваний и состояний. Большинство таких программ предусматривает назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

На рынке лекарственных средств появились такие ингибиторы АПФ, как периндоприл, фозиноприл, моэксиприл, лизиноприл и другие, обладающие некоторыми клиническими преимуществами по сравнению со своими первыми предшественниками — каптоприлом и эналаприлом. Диротон (лизиноприл) является активным, не требующим первичной биотрансформации, нелипофильным препаратом. Он содержит карбоксильную группу, имеет почечный путь экскреции и с длительность действия 24 часа [3].

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности длительного лечения лизиноприлом у больных артериальной гипертензией в сочетании с патологией бронхолегочной системы.

Материалы и методы

Антигипертензивная эффективность и переносимость ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон, компания «Гедеон Рихтер», Венгрия) в суточной дозе 10–20 мг изучены у 31 больного (9 мужчин, 22 женщины) в возрасте от 18 до 59 лет (в среднем 53,71 ± 5,61 года), страдающих мягкой и умеренной АГ. У 17 больных, составивших основную группу, в течение 3 и более лет отмечались обострения хронического бронхита или бронхиальной астмы.

Исследование проходило в рамках программы DESIRE (Diroton Efficiency and Safety Investigation: Russian Estimate). Одним из критериев включения была возможность отмены предыдущей антигипертензивной терапии не менее чем за 14 дней до исследования. Диротон назначался в таблетках первоначально в дозе 10 мг однократно утром или вечером. При недостаточном снижении АД при контрольном исследовании на 4-й неделе доза повышалась до 20 мг/сут. однократно с сохранением времени приема. Продолжительность лечения составила 12 недель. Проводился регулярный контроль АД и ЧСС по данным каузальных измерений. В дневниках наблюдения ежедневно отмечались наличие и выраженность таких симптомов, как кашель, одышка, приступы удушья, переносимость физической нагрузки, ночной сон, пиковая объемная скорость выдоха (ПОС) по данным пикфлоуметрии.

Для выявления синдрома бронхиальной обструкции и уточнения его степени на этапе включения в исследование и при заключительном обследовании на 12-й неделе оценивалась функция внешнего дыхания (ФВД) на приборе «Flowscreen» («Jaeger», Германия). Признаками бронхиальной обструкции считались снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) ниже 80 %, характерные изменения кривой «поток — объем», положительный бронходилатационный ответ. Степень бронхообструктивного синдрома расценивалась как легкая при ОФВ₁ > 70 % от должного значения, средняя — 50–69 %, тяжелая — менее 50 %.

Всем больным дважды проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием осциллометрического регистратора АВРМ-04 «Медитех» («Медимпекс», Венгрия) и через 12 недель монотерапии Диротоном.

Амбулаторное мониторирование АД осуществляли в свободном двигательном режиме. При повторном мониторировании пациентам рекомендовали повторить режим двигательной активности по данным дневника предыдущего СМАД. Регистрацию АД проводили на «нерабочей» руке при отсутствии асимметрии АД. При асимметрии АД более 5 мм рт.ст. исследование проводили на руке с более высокими показателями. Измерения АД осуществляли в течение 24 часов каждые 15 минут с 6.00 до 22.00 и каждые 30 минут с 22.00 до 6.00. Дневные и ночные периоды определяли в соответствии с дневниками пациентов.

По данным мониторирования рассчитывали усредненные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в течение суток, в дневные и ночные часы, показатели среднего АД, пульсового АД, частоты сердечных сокращений. Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению варьирующей величины. Для оценки суточных изменений АД рассчитывали степень ночного снижения АД, равную процентному отношению разницы среднедневного и средненочного уровня АД к среднедневному. В качестве показателей нагрузки давлением оценивали индекс времени гипертензии — процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за отдельные временные периоды (в норме составляет 10–25 %), индекс площади (ИП) — площадь фигуры, ограниченной кривой повышенного АД и линией нормального АД [1].

Компьютерная обработка результатов осуществлялась при помощи пакета статистических программ Statistica for Windows 4.3.

Результаты и обсуждение

Результаты исследования представлены в табл. 1. Между группами не отмечено достоверных различий по половому соотношению, показателям роста и веса. По уровню АД в группе больных с сопутствующей бронхолегочной патологией отмечено исходно более высокое пульсовое АД.

Антигипертензивная эффективность терапии Диротоном была сходной в обеих группах. Так, у больных с сопутствующими бронхолегочными заболеваниями достаточное снижение АД через 12 недель непрерывной терапии отмечено в 64,7 % случаев по сравнению с контрольной группой (61,5 %). Однако в контрольной группе для контроля АД в 77 % случаев требовалось назначение 20 мг Диротона.

Через 12 недель на фоне монотерапии по данным клинического измерения АД в обеих группах было отмечено достоверное снижение САД и ДАД (табл. 1). Достоверно более высокий уровень пульсового АД отмечен до начала лечения при наличии сопутствующей легочной патологии (70,1 ± 5,7 и 57,5 ± 6,8 мм рт.ст., р < 0,01). После 12 недель лечения в результате более значительного снижения пульсового АД в этой группе (на 26 % по сравнению с 9 % в группе без сопутствующих заболеваний легких) указанные различия нивелировались (51,6 ± 8,1 и 51,9 ± 8,7, р > 0,05). Достоверных изменений ЧСС в обеих группах на фоне лечения не отмечено.

Антигипертензивное действие препарата в обеих группах было также показано по результатам СМАД (табл. 2). На фоне терапии Диротоном у больных с бронхолегочной патологией отмечено достоверное снижение среднесуточных показателей САД / ДАД (со 150,04 ± 8,29 / 88,98 ± 4,3 до 130,65 ± 6,13 / 77,65 ± 3,66 мм рт.ст., р < 0,01), а также усредненных показателей САД и ДАД в течение дня и ночи. Степень снижения аналогичных показателей в контрольной группе была меньше, однако статистически недостоверна.

Соответственно, в обеих группах отмечено снижение показателей нагрузки давлением и индексов времени, что является немаловажным, принимая во внимание подтвержденную прогностическую значимость этих показателей в отношении поражения органов-мишеней, включая гипертрофию левого желудочка. Индекс времени гипертензии для САД снизился на 47,05 %, а для ДАД — на 37,89 % (p < 0,01) в основной группе и на 40,5 / 37,8 % в контрольной группе соответственно. Диротон оказывал равномерное антигипертензивное действие в течение суток. При оценке суточного индекса (СИ) САД и ДАД до лечения и через 12 недель монотерапии Диротоном в обеих группах не выявлено достоверных различий. Однако при анализе динамики СИ на фоне терапии в зависимости от выраженности исходного перепада «день — ночь» оказалось, что на фоне лечения Диротоном у больных с достаточным снижением САД в ночные часы в обеих группах отмечено уменьшение перепада «день — ночь»: у 8 больных с бронхолегочными заболеваниями (47,05 %), у 5 больных в контрольной группе (38,4 %). В группе больных с нормальной степенью ночного снижения АД показатели СИ незначительно уменьшились.

Переносимость терапии Диротоном в целом была хорошей. Нежелательные реакции, отмеченные на фоне терапии, не требовали отмены препарата ни в одной из групп. У большинства больных на фоне лечения улучшалось самочувствие: уменьшились головные боли, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, улучшилось настроение, что свидетельствует об улучшении качества жизни больных. Сухой кашель был отмечен у 5 (16,1 %) больных, ни в одном из случаев отмены препарата не требовалось. Частота и характер нежелательных реакций, отмеченных в каждой из лечебных групп, представлены в табл. 3.

По данным многочисленных исследований, наиболее частой побочной реакцией, развивающейся на фоне приема ингибиторов АПФ, является сухой кашель (до 30 % случаев). Чаще всего он наблюдается у женщин и некурящих. В нашем исследовании у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями легких (хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма) отчетливая связь между усилением кашля и началом приема Диротона была отмечена только у одной пациентки. Ни у одного из пациентов не отмечено появления одышки, приступов удушья, ухудшения ночного сна. В контрольной группе появление сухого кашля отмечено у 4 пациентов (28 %), из них 3 — женщины.

При анализе динамики показателя ПОС по данным ежедневных измерений в течение 4 недель лечения не отмечено нарастания гиперреактивности бронхов. По данным исследования ФВД до лечения признаков бронхиальной обструкции в группе без сочетанной патологии выявлено не было, в группе с сочетанной патологией легкая степень бронхообструктивного синдрома отмечена у 10, средняя — у 7 больных. При повторном исследовании ФВД через 12 недель лечения не отмечено нарастания степени бронхиальной обструкции. Таким образом, возникающий сухой кашель не может расцениваться как эквивалент бронхиальной обструкции.

Значимых изменений со стороны показателей концентрации глюкозы, электролитов, креатинина на фоне терапии Диротоном в течение 12 недель не отмечено.

Таким образом, Диротон в суточной дозе 10–20 мг характеризуется хорошей переносимостью, низкой частотой побочных эффектов, отсутствием влияния на показатели функции внешнего дыхания, углеводного обмена, благоприятным влиянием на суточный профиль АД. Возможность применения Диротона один раз в день повышает приверженность больных к терапии и снижает стоимость лечения.

Представляются особенно важными высокая эффективность и хорошая переносимость при наличии сопутствующей патологии бронхолегочной системы, поскольку сочетание АГ с обструктивными заболеваниями легких является достаточно распространенной клинической ситуацией. Такое сочетание существенно повышает степень риска у больных артериальной гипертензией вследствие отрицательного влияния на состояние сердечной мышцы и сосудистой стенки за счет гипоксемии и гипоксии, хронического воспаления, симпатикотонии, вторичной легочной гипертензии и перегрузки правых отделов сердца и создает определенные трудности при подборе адекватной антигипертензивной терапии [2]. Изредка возникающий побочный эффект — сухой кашель — не является эквивалентом бронхиальной обструкции.

Выводы

1. Диротон в суточной дозе 10–20 мг однократно в сутки сравнимо эффективен как у больных с артериальной гипертензией, так и у больных с сопутствующей патологией бронхолегочной системы.

2. Длительное применение Диротона у больных с бронхолегочными заболеваниями способствует нормализации симпато-адреналовой системы, что проявляется в уменьшении пульсового давления на 26 %.

3. Больными с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями лечение Диротоном переносится в целом хорошо. Частота усиления кашля на фоне длительного приема Диротона в суточной дозе 10–20 мг составила 5,8 %.