Журнал «Внутренняя медицина» 5(5) 2007
Вернуться к номеру
Лікування різних морфологічних форм гломерулонефриту з урахуванням ступеня та рівня доказовості
Авторы: І.О. ДУДАР, д.м.н., професор
Державна установа «Інститут нефрології» АМН України, м. Київ
Рубрики: Нефрология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Гломерулонефрит ( ГН ) є одним із найбільш тяжких захворювань нирок ( ХНН ), що супроводжується розвитком хронічної ниркової недостатності. У структурі причин термінальної ниркової недостатності гломерулонефрит становить 30 %. Впровадження в клінічну практику черезшкірної пункційної біопсії нирки та вдосконалення морфологічних методів дослідження (світлової, імунофлюоресцентної, електронної мікроскопії) дало можливість розширити уявлення про гломерулонефрит.
На сьогодні розглядається група захворювань — гломерулонефрити — морфологічно різні форми імунозапальних захворювань нирок з переважним ураженням клубочків та подальшим залученням до процесу канальців та інтерстиціальної тканини.
Морфологічна форма ГН визначає особливості клінічного перебігу, прогноз і, що особливо є важливим, тактику лікування.
Розрізняють морфологічні форми ураження нирок проліферативного та непроліферативного характеру.
Проліферативні форми:
1) гострий дифузний проліферативний ГН;
2) екстракапілярний ГН: антитільний ГН (анти-БМКГН, БМК — базальна мембрана клубочків), імунокомплексний ГН, малоімунний ГН;
3) мезангіопроліферативний ГН (у тому числі й IgA-нефропатія);
4) мезангіокапілярний ГН (МезКГН).
Непроліферативні форми:
1) хвороба мінімальних змін;
2) фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС);
3) мембранозний ГН.
Проліферативні форми ураження нирок частіше супроводжуються розвитком нефротичного синдрому (НС): протеїнурія до 3 г/добу, еритроцитурія (еритроцитарні циліндри), лейкоцитурія, порушення функції нирок, можуть бути набряки, артеріальна гіпертензія. Непроліферативні форми ураження нирок частіше супроводжуються розвитком нефротичного синдрому, що характеризується протеїнурією понад 4 г/добу, гіпопротеїнемією з гіпоальбумінемією менше 25 г/л, гіпер-альфа-2-глобулінемією, гіперліпопротеїнемією, ліпідурією, набряками.
На сьогодні доведено, що висока протеїнурія та високий артеріальний тиск є проявом активності захворювання та клінічним маркером його прогресування. Заходи щодо зниження екскреції білка, як правило, гальмують прогресування захворювань нирок.
На жаль, ефективність лікування ГН у дорослих хворих залишає бажати кращого. На сьогодні відсутні єдині (європейські / американські / світові) стандарти лікування різних морфологічних форм ГН. Рекомендації у багатьох країнах грунтуються на локальних протоколах, деяких контрольованих клінічних дослідженнях та накопиченому досвіді. У 2001 році визначені рівні доказовості методів діагностики та лікування (табл. 1) та ступені доказовості клінічних рекомендацій (табл. 2).
2007/33/1.png)
2007/33/2.png)
На жаль, у нефрології проводиться невелика кількість, особливо порівняно з кардіологією, онкологією, рандомізованих контрольованих досліджень.
У статті ми зупинимося на рекомендаціях, у тому числі й доказової медицини, щодо лікування різних морфологічних форм ГН.
Гострий дифузний проліферативний ГН — гостра форма ГН, що проявляється гострим розвитком гематурії, протеїнурії, артеріальної гіпертензії, набряків, гострим зниженням ШКФ (часто зворотного характеру) та морфологічними проявами гострого дифузного проліферативного гломерулонефриту. Як правило, гострий дифузний проліферативний ГН пов'язаний з інфекційними захворюваннями (стрептококова інфекція групи А, особливо М-типи 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57 та 60). Частота становить 5–10 % у дорослого населення.
Основні напрямки лікування [1–4]
Лікування проводиться у стаціонарі.
1. Режим (ліжковий у перші 3–4 тижні захворювання), особливо за наявності набряків, макрогематурії, артеріальної гіпертензії.
2. Дієта з обмеженням рідини та солі, особливо за наявності артеріальної гіпертензії, набряків. Кількість вжитої рідини має не перевищувати діурез.
3. При зменшенні ШКФ обмеження білка до 1 г/кг маси тіла.
4. Антибактеріальна терапія, особливо у пацієнтів з проявами бактеріальної інфекції, фарингіту, тонзиліту, інфекції шкіри. Лікування антибіотиками особливо показано при високих титрах антистрептококових антитіл у крові.
5. Антигіпертензивна терапія ІАПФ (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту), блокаторами рецепторів АII.
6. При набряках — сечогінна терапія (гідрохлортіазид 50–100 мг/добу per os та/або фуросемід, торасемід 40–120 мг/добу, за необхідності до 1000 мг/добу внутрішньовенно).
7. Антиагрегантна терапія (аспірин 75–150 мг/добу або дипиридамол 250–300 мг/добу, при непереносимості — клопідогрель 75 мг/добу 1 раз або тиклопідин — 250 мг 2 рази на добу) упродовж 1–2 місяців.
Доведено, що антитромбоцитарна дія ацетилсаліцилової кислоти та тиклопідину вища, ніж ефект кожного препарату окремо. Однак ефективність даної терапії не вивчена в нефрології. Контрольованих досліджень клопідогрелю та тиклопідину в нефрології немає.
8. Контроль та підтримання водно-електролітного балансу.
9. Лікування ускладнень: гіперкаліємії, енцефалопатії, набряку легень, гострої ниркової недостатністі.
Дебют гострого дифузного проліферативного ГН гострою нирковою недостатністю зустрічається тільки у 5–10 % випадків, що потребує різкого обмеження вживання води, солі, калію, білка та проведення гемодіалізу за життєвими показаннями.
10. При збереженні НС впродовж 2 місяців після дебюту, за відсутності позитивної клініко-лабораторної динаміки та/або стабільно підвищеного рівня креатиніну показане призначення преднізолону в дозі 1 мг/кг/добу (2/3 дози вранці після їжі, 1/3 дози вдень після їжі). Терапія цитостатиками вирішується індивідуально, залежно від ефекту кортикостероїдів. Погляди щодо доцільності застосування кортикостероїдів та цитостатиків не одностайні.
11. За умови розвитку швидко прогресуючої ниркової недостатності або наявності напівмісяців при біопсії нирки рекомендована пульс-терапія метилпреднізолоном (1000 мг 1 раз/добу щоденно № 3–5).
Оцінка ефективності лікування : досягнення повної клініко-лабораторної ремісії, часткової клініко-лабораторної ремісії — трансформація нефротичного синдрому в сечовий. Прогноз задовільний, погіршується тільки за умови розвитку швидко прогресуючої ниркової недостатності, неконтрольованої гіпертензії.
Смертність при даній морфологічній формі у гострий період захворювання та від хронічної ниркової недостатності наближається до 10 %.
Мезангіопроліферативний гломерулонефрит — форма ГН, що характеризується проліферацією мезангіальних клітин, розширенням мезангія, відкладанням імунних депозитів у мезангії та субендотеліально. Залежно від класу імуноглобулінів у клубочкових депозитах виділяють різні клініко-морфологічні варіанти МезПГН, однак основним серед них є IgA-нефропатія. IgA-нефропатія (IgA-нефрит, хвороба Берже) — це МезПГН з відкладанням у клубочках імуноглобуліну А.
Частота МезПГН становить від 10 до 40 % серед інших морфологічних форм ГН залежно від віку хворого та регіону. Захворювання найчастіше розвивається у молодому віці в чоловіків.
Доказова база свідчить, що незалежними факторами прогресування мезангіопроліферативного ГН є протеїнурія > 1,0 г/добу, АТ > 125–130/75–80 мм рт.ст., зниження ШКФ < 80 мл/хв. Саме тому стратегія лікування направлена на корекцію факторів ризику, в напрямку чого і спрямована доказова база лікування IgA-нефропатії [5–26].
1. Діагноз IgA-нефропатії встановлюється шляхом світломікроскопічного та імунофлюоресцентного дослідження біоптату нирки.
2. За необхідності (за наявності набряків, підвищеного артеріального тиску) хворим обмежують уживання кухонної солі, рекомендують знизити зайву вагу, обмежити вживання алкоголю, припинити куріння.
3. Тонзилектомія не впливає на прогресування IgA-нефропатії, однак зменшує число епізодів макрогематурії, рівень протеїнурії та IgA у сироватці.
4. За умови протеїнурії < 0,5 г/добу та ШКФ > 60 мл/хв медикаментозна терапія може не проводитися, однак пацієнти підлягають щорічному контролю (ступінь С, рівень IV).
5. Лікування IgA-нефропатії, що проявляється тільки макрогематурією, не проводиться (ступінь С, рівень IV).
6. За умови протеїнурії > 0,5 г/добу та ШКФ < 60 мл/хв показана терапія ІАПФ, навіть у нормотензивних пацієнтів (ступінь A, рівень Ib ). Можна застосовувати блокатори рецепторів АII (ступінь В, рівень IIa) як монотерапію, так і основу для комбінованої терапії. Дозу препаратів поступово підвищувати з метою максимального зниження рівня протеїнурії при максимально переносимій дозі, обов'язковим є досягнення цільового АТ.
7. Стероїдна терапія рекомендується хворим з IgA-нефропатією та рівнем протеїнурії понад 3 г/добу (ступінь доказовості А).
8. Лікування кортикостероїдами може застосовуватися у хворих з помірною протеїнурією (1–3 г/добу) за наявності факторів прогресування (в дебюті підвищенний артеріальний тиск — ступінь доказовості С, наявність початкової стадії хронічної ниркової недостатності — ступінь доказовості С, незначні гістоморфологічні зміни без екстракапілярних проявів — ступінь доказовості С).
9. При нефротичному синдромі з помірними гістологічними змінами призначають преднізолон в дозі 1 мг/кг/добу впродовж 4–6 тижнів з поступовою відміною впродовж 3–4 місяців (ступінь В, рівень IIb).
10. За умови стероїдорезистентності, стероїдозалежності або рецидивуючого ГН необхідно застосовувати циклофосфан у дозі 1,5–2,0 мг/кг/добу впродовж 2–3 місяців разом із малими дозами преднізолону (ступінь В, рівень IIa).
11. За умови порушення функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв) або прогресування зі швидкістю зниження ШКФ > 15 %/рік рекомендується лікування починати із застосування цитостатиків.
12. При швидкому прогресуванні IgA-нефропатії призначають комбіновану терапію циклофосфаном та преднізолоном строком на 3 місяці з наступним застосуванням імурану впродовж 21 місяця.
13. Ефективна пульс-терапія циклофосфаном, особливо за наявності факторів прогресування. Така терапія менш токсична, ніж застосування цитостатиків перорально (ступінь С, рівень IVa).
14. При рівні протеїнурії > 2 г/добу та резистентності до глюкокортикостероїдів може бути застосованим мофетилу мікофенолат у дозі 1,0–2,0 г/добу.
15. За умови резистентності до попередньої терапії призначають циклоспорин A в дозі 5 мг/кг/добу впродовж 6–12 місяців у комбінованому лікуванні з преднізолоном у низьких дозах (ступінь С, рівень IVa).
16. Дипіридамол та варфарин у низьких дозах можна рекомендувати для лікування IgA-нефропатії з рівнем протеїнурії понад 1 г/добу (ступінь А, рівень Ib).
17. Дипіридамол та варфарин у низьких дозах не рекомендується при ШКФ < 60 мл/хв у лікуванні IgA-нефропатії (ступінь А, рівень Ib).
18. Потрійна терапія циклофосфаном, дипіридамолом та варфарином не застосовується при лікуванні IgA-нефропатії (рівень доказовості А).
19. Рання та тривала терапія (упродовж 2 років) риб'ячим жиром у дозі 12 г/добу може гальмувати темпи прогресування хронічної ниркової недостатності у хворих з повільно прогресуючою нефропатією. Однак у більшості досліджень терапія риб'ячим жиром показала свою неефективність.
20. Комплексне лікування IgA-нефропатії омега-3-жирними кислотами супроводжувалося покращенням виживання ниркових функцій (ступінь В, рівень IIa).
Оцінка ефективності лікування: досягнення повної клініко-лабораторної ремісії, у хворих з гематурією та рівнем протеїнурії < 1 г/добу зменшення рівня протеїнурії та гематурії; при протеїнурії 1–3 г/добу — зниження її рівня до < 0,5–1 г/добу; при нефротичному синдромі — повна або часткова ремісія; в усіх випадках — стабілізація артеріального тиску та попередження зниження ШКФ.
Прогноз відносно сприятливий: спонтанна ремісія виникає у 10–15 %, швидко прогресуючі форми хвороби — у 10–50 % хворих, повільно прогресуючі форми — у 10–20 %. Хронічна ниркова недостатність розвивається через 10–15 років у 15–30 % хворих, прогресує повільно. 10-річне виживання (до формування термінальної ниркової недостатності) становить 81 %.
Фактори, що погіршують прогноз: чоловіча стать, виражена протеїнурія (> 1 г/добу), знижена ШКФ (< 60 мл/хв), артеріальна гіпертензія, відкладання IgA в стінках периферичних судин, старший вік у дебюті хвороби. При трансплантації нирки у 50 % реципієнтів упродовж 2 років може виникати рецидив у трансплантованій нирці. Не рекомендована трансплантація від родичів з подібним HLA.
Екстракапілярний (швидкопрогресуючий) ГН (ШПГН) [27–37]
Як правило, ШПГН є ургентною нефрологічною патологією, що потребує невідкладних діагностичних та лікувальних заходів. ШПГН характеризується розвитком гостронефритичного або нефротичного синдромів зі швидко прогресуючою впродовж декількох тижнів, місяців нирковою недостатністю, за наявності у нирковому біоптаті в більшості клубочків (> 50 %) екстракапілярних клітинних або фіброзно-клітинних напівмісяців. Частота — 3–10 % серед усіх інших форм ГН.
Як було наведено вище, виділяють 3 основні імунопатогенетичні типи ШПГН, які визначаються за типом світіння антитіл у нирковому біоптаті та наявністю пошкоджуючого фактора (антитіл до гломерулярних базальних мембран — ГБМ, імунних комплексів та антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл — АНЦА) у сироватці крові хворого.
Тип I визначається за наявністю лінійного світіння антитіл у нирковому біоптаті та циркулюючих антитіл до ГБМ у нирковому біоптаті. Тип II характеризується гранулярним світінням у різних відділах ниркових клубочків та відсутністю у сироватці ат-ГБМ та АНЦА. Тип III — світіння імунних антитіл та комплексів в біоптаті відсутнє або мало виражене (малоімунний ГН — pauci-immune), однак у сироватці визначаються АНЦА до протеїнази-3 та мієлопероксидази. Це найбільш часта форма ШПГН, вона зустрічається у 55 % хворих.
Тип I виникає як ізольовано, так і при синдромі Гудпасчера — системному захворюванні з ураженням нирок та легенів. Тип II найчастіше асоціюється з інфекціями, з гепатитом, системним червоним вовчаком, кріоглобулінемією. Тип III виникає при АНЦА-асоційованому васкуліті (гранулематоз Вегенера), мікроскопічному поліангіїті.
Навіть у випадках відсутності біопсії наявність тих чи інших серологічних маркерів допомагає нам у верифікації діагнозу.
Лікування ШПГН [8–13]
1. За наявності ШПГН, асоційованого з ат-ГБМ, лікування починається із плазмообміну до максимального видалення ат-ГБМ (ступінь А, рівень Ib).
Показання та протокол ведення плазмообміну з позиції доказової медицини:
1) при синдромі Гудпасчера (олігурія, швидке наростання рівня креатиніну, кровохаркання). Частота сеансів — щоденно, кількість сеансів — 7. Об'єм плазмообміну — 2 об'єми. При рівні креатиніну понад 600 мкмоль/л плазмаферез (ПФ) застосовують тільки при легеневих кровотечах. ПФ не відновлює функцію нирок. Антикоагулянт — цитрат. ПФ проводити не раніше ніж через 24 години після біопсії нирки. Плазмозаміщення: мілілітр за мілілітр — 5% розчином альбуміну, ізотонічним за натрієм. При гіпергідратації зменшити плазмозаміщення до 85 % видаленої плазми;
2) тромботична / тромбоцитопенічна пурпура — гемолітико-уремічний синдром (при ураженні ЦНС та нирок). Починати ПФ негайно. Частота сеансів — щоденно до нормалізації числа тромбоцитів та припинення гемолізу (зниження рівня лактатдегідрогенази нижче 4000 ОД/л). Об'єм плазмообміну — 1,5 об'єму перші три дні та 1 об'єм надалі. Кількість сеансів — 7–10. Не видаляти центральий катетер упродовж 5 днів після лікування та збільшення кількості тромбоцитів до 100 000 в 1мм3 (загроза рецидиву). При кількості тромбоцитів < 100 000 в 1мм3 лікування ПФ продовжити ще 5 днів. Плазмозаміщення: мілілітр за мілілітр — СЗП. У дітей ПФ застосовують при неефективності консервативної терапії. У вагітних ПФ — терапія вибору, незважаючи на загрозу переривання вагітності;
2007/33/3.png)
3) кріоглобулінемія. Показання для ПФ: тромбоцитопенія — число тромбоцитів < 50 000 в 1мм3 , петехіальна висипка, синдром гіперв'язкості, титр кріоглобулінів > 1 %, необхідність операції, що потребує гіпотермії, ниркова недостатність. Частота сеансів — через день протягом 2–3 тижнів. Об'єм плазмообміну — 1. Плазмозаміщення: мілілітр за мілілітр — ізонатрієвим 5% розчином альбуміну, попредньо підігрітим для профілактики преципітації циркулюючих імуноглобулінів;
4) швидкопрогресуючий гломерулонефрит (гранулематоз Вегенера, вузликовий періартеріїт або ізольоване ураження нирок). Обмін плазми проводиться щоденно, 4 дні, з видаленням 2 об'ємів плазми. Плазмозаміщення СЗП або 5% розчином альбуміну;
5) множинна мієлома, парапротеїнемії, паранеопластична нефропатія, ХНН. ПФ проводиться щоденно 5 днів. Плазмообмін — 1,5–2 об'єми циркулюючої плазми (ОЦП) щоденно. Плазмозаміщення 5% розчином ізонатрієвим альбуміном;
6) системний червоний вовчак. ПФ проводиться щоденно 3–5 днів. Плазмообмін — 1 ОЦП щоденно, плазмозаміщення 5% розчином ізонатрієвим альбуміном, зразу після ПФ або синхронно — пульс-терапія циклофосфаном;
7) фокально-сегментарний гломерулосклероз трансплантованої нирки. ПФ проводиться одразу після виникнення протеїнурії та за відсутності значного гіалінозу в тканині трансплантата при біопсії. ПФ проводиться щоденно протягом 3 днів з видаленням 1,5 ОЦП, потім проводять ПФ через день. Усього 7 процедур. Плазмозаміщення 5% розчином ізонатрієвим альбуміном.
2. При гранулематозі Вегенера ефект плазмафереза сумнівний (ступінь B, рівень III).
3. Плазмаферез призначають хворим з пауці-нефритом, який супроводжується легеневими кровотечами, за відсутності ефекту від традиційної терапії (ступінь B, рівень III).
4. Усім хворим з ШПГН необхідна імунодепресивна терапія, тому що без лікування прогноз виключно несприятливий.
5. Пульс-терапія глюкокортикоїдами (метилпреднізолоном внутрішньовенно крапельно 1 г 1 раз на добу — 3–5 днів, при необхідності пульс-дози повторюють кожні 2–4 тижні) з подальшим призначенням перорального преднізолону та циклофосфаміду 0,5–2 г/м2 поверхні тіла 1 раз на місяць внутрішньовенно або перорально 2 мг/кг 1 раз на добу 6–12 місяців (ступінь С, рівень IV).
6. Для лікування ШП пауці-нефриту призначають пульс-терапію метилпреднізолоном внутрішньовенно крапельно 1 г 1 раз на добу — 3 дні з подальшим пероральним прийомом преднізолону в дозі 1 мг/кг/добу (ступінь B, рівень IIa).
7. Для лікування ШП пауці-нефриту призначають циклофосфан перорально або у вигляді пульс-доз щомісячно (ступінь B, рівень IIa).
8. ШПГН на фоні хвороби Вегенера лікують преднізолоном у високих дозах перорально або внутрішньовенно у вигляді пульс-терапії (ступінь B, рівень IIa).
9. ШПГН на фоні хвороби Вегенера лікують циклофосфаном перорально або у вигляді пульс-доз щомісячно (ступінь B, рівень IIa).
10. Лікування пауці-нефриту глюкокортикостероїдами та циклофосфаном триває 6–12 місяців (ступінь B, рівень IIa).
11. Рецидиви ШПГН лікуються аналогічно до дебюту захворювання (ступінь В).
Оцінка ефективності лікування: стабілізація ШКФ, відновлення / нормалізація ШКФ, трансформація нефротичного синдрому в сечовий, зменшення протеїнурії, інших проявів активності захворювання, стабілізація артеріального тиску.
Прогноз захворювання визначається тяжкістю ураження та своєчасністю лікування.
Мезангіокапілярний (мембранопроліферативний) ГН — відносно рідкий варіант ГН з прогресуючим перебігом, що часто характеризується нефротичним синдромом (вираженою протеїнурією), гематурією, підвищенням артеріального тиску та зниженням ШКФ. Морфологічно констатується проліферація мезангіальних клітин у вигляді часточок і потовщення та двоконтурності стінок капілярів внаслідок інтерпозиції мезангіальних клітин. Частота складає 5–6 %, частіше хворіють чоловіки. МезКГН є причиною НС у 10 % хворих. 50–60 % хворих на МезКГН інфіковані гепатитом В та С. Часто виявляють кріоглобуліни. Фактори прогресування: нефротичний синдром, артеріальна гіпертензія, зменшення ШКФ в дебюті захворювання, наявність маркерів гепатитів В та С.
Лікування мезангіокапілярного ГН / мембранопроліферативного ГН (МПГН ) [38–46]
Факторами прогресування даної форми ГН є високий рівень протеїнурії, зменшення ШКФ < 80 мл/хв, виникнення в дебюті / швидкий розвиток артеріальної гіпертензії, склероз мезангія, напівмісяці, нефроз клубочків, тубулоінтерстиціальна інфільтрація.
1. Лікування МезКГН проводять за умови високої протеїнурії, тубулоінтерстиціального компонента у нефробіоптаті за даними морфологічного дослідження та при зниженні ШКФ (ступінь В, рівень III).
2. Лікування МезКГН проводять глюкокортикостероїдами впродовж > 8 тижнів, що сприяє збереженню ниркових функцій та зменшенню рівня протеїнурії (дані лише одного дослідження).
3. Відсутні докази користі від застосування кортикостероїдів при МезКГН у дорослих (ступінь В, рівень III ).
4. Відсутні докази користі від застосування цитостатиків при МезКГН у дорослих (ступінь В, рівень III ).
5. За умови нефротичного синдрому та порушення функції нирок лікування проводять ацетилсаліциловою кислотою (325 мг/добу) та/або дипіридамолом (75–100 мг 3 рази на добу) упродовж 12 місяців (ступінь В).
6. Одне дослідження показало доцільність призначення при МезКГН комбінованої терапії БРА II та верошпіроном.
7. При вираженому нефротичному синдромі застосовують комбіновано терапію преднізолоном 1мг/кг/добу (2/3 дози вранці після їжі, 1/3 дози вдень після їжі) + циклофосфамід 0,5–2 г/м 2 поверхні тіла 1 раз на місяць внутрішньовенно або перорально 2 мг/кг 1 раз на добу 6 місяців + ацетилсаліцилова кислота в дозі 100 мг 1 раз на добу тривало + дипіридамол 225–450 мг/добу тривало (доказова база відсутня). Тривалість лікування — 6 місяців, за відсутності ефекту — лікування припинити.
Критерії ефективності: нормалізація / стабілізація функції нирок, трансформація НС. 10-річне ниркове виживання становить 50 %, 20-річне — тільки 10 %.
Мембранозний гломерулонефрит — форма ГН, що характеризується дифузним потовщенням стінок капілярів клубочка, субепітеліальним відкладанням імунних комплексів, розщепленням та потовщенням базальної мембрани клубочків. Проліферація клітин відсутня.
Захворювання розвивається у будь-якому віці, однак у дорослих МГН є найчастішою причиною НС (20–40 %), у дітей частота МГН < 1 %. У дорослих, як правило, МГН розвивається у віці 30–50 років, у чоловіків частіше та перебіг захворювання більш тяжкий.
Лікування мембранозного ГН залежить від ступеня ризику прогресування.
Низький ступінь ризику прогресування спостерігається при донефротичному рівні протеїнурії (добова протеїнурія < 4 г/добу) та нормальній функції нирок. Лікування не потребує застосування імунодепресивних препаратів, хворим призначають антигіпертензивну та антипротеїнуричну терапію (обов'язкове призначення ІАПФ). Середній ступінь ризику (наявність НС при нормальній функції нирок) та високий ступінь ризику (НС та зниження функції нирок) потребують застосування КС та/або імунодепресивних препаратів.
Доказові положення при лікуванні МГН [47–64]
1. МГН з НС або III, IV гістологічною стадією потребує лікування імунодепресивними препаратами (ступінь В, рівень IIb).
2. МГН з прогресуючим падінням ниркових функцій: рекомендоване застосування імунодепресивних препаратів (ступінь В, рівень III).
3. МГН з НС є показанням для застосування КС до розвитку ремісії (ступінь В, рівень III).
4. При лікуванні МГН відсутні докази доцільності тривалого призначення КС (ступінь А, рівень Ia).
5. При високому ризику прогресування ХНН у пацієнтів з МГН рекомендоване застосування алкілуючих цитостатиків та КС упродовж 6 місяців (ступінь А, рівень Ia).
6. У хворих зі зниженою функцією нирок терапією вибору є пероральний циклофосфан та КС, що попереджують прогресування захворювання до термінальної ХНН (ступінь А, рівень Ib).
7. Хворі з високим ризиком прогресування МГН та розвитку термінальної ХНН можуть бути ліковані циклоспорином А та КС упродовж 6 місяців (ступінь А, рівень Ib).
8. При прогресуючому зниженні ниркових функцій у хворих на МГН можна застосовувати циклоспорин А впродовж 12 місяців (ступінь А, рівень Ib).
Прогноз: 10-річне виживання хворих, без медикаментозного впливу, з МГН, НС становить 60–65 %. У 5–38 % хворих з МГН без медикаментозного впливу розвиваються спонтанні ремісії НС, у більшої частини (25–40 %) — після 2-річного перебігу НС. Ремісії мають нестабільний характер. Формування термінальної ниркової недостатності констатовано в 14 % пацієнтів через 5 років захворювання, у 35 % — через 10 років, у 41 % — через 15 років захворювання. Негативно впливають на прогноз: чоловіча стать, вік понад 50 років, тяжкий НС, протеїнурія > 10 г/добу, артеріальна гіпертензія, раннє падіння ШКФ (у перші 3–5 років після дебюту захворювання), виражені тубулоінтерстиціальні зміни, відсутність ремісії.
Фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС) — форма ГН, що проявляється морфологічною картиною сегментарного гломерулосклерозу (склероз окремих сегментів клубочків) частини клубочків (фокальні зміни), інші клубочки на початку захворювання інтактні. Імуногістохімічні дослідження констатують наявність IgM [65–75].
ФСГС спостерігається у 5–10 % дорослих, хворих на хронічний ГН. У дітей ФСГС є найбільш частою причиною стероїдорезистентного НС. Може бути первинним (ідіоматичним) та вторинним. Причини ФСГС невідомі, має значення спадковість, наявність ВІЛ-інфекції, онкологічної патології, героїнової наркоманії. Виділяють особливу несприятливу форму ФСГС — колапсуючу нефропатію (при ВІЛ-інфекції, героїновій наркоманії), яка проявляється високою протеїнурією та раннім порушенням азотовидільної функції нирок, швидким розвитком термінальної ниркової недостатності. Також донедавна вважали, що первинний ФСГС не чутливий до імунодепресивної терапії, однак кортикостероїди, цитостатики та циклоспорин виявили значну терапевтичну ефективність. Навпаки, імунодепресивна терапія вторинного ФСГС не визначена. Частота спонтанних клініко-лабораторних ремісій при даній морфологічній формі захворювання точно не відома, однак не перевищує 10 %.
Доказові положення при лікуванні ФСГС
1. Першою лінією при лікуванні ФСГС, НС є призначення преднізолону. Тривалість терапії — 6 місяців, відміняють преднізолон поступово після досягнення ремісії (cтупінь В, рівень III).
За умови стероїдочутливості НС у пацієнтів з ФСГС частота повної ремісії досягає 50 %, часткової ремісії — 25 %, відсутність ефекту — 25 %. При стероїдорезистентному НС у пацієнтів з ФСГС частота повної ремісії досягає 10 %, часткової ремісії — 10%, відсутність ефекту — 80 %.
2. При розвитку стероїдозалежності у пацієнтів з ФСГС, НС або при ускладненнях унаслідок терапії КС призначають цитостатичну терапію, а саме циклофосфан (2 мг/кг на добу впродовж восьми–дванадцяти тижнів) (cтупінь В, рівень III).
3. При стероїдорезистентному НС у пацієнтів із ФСГС призначають цитостатичну терапію, а саме циклофосфан (cтупінь В, рівень III).
4. При стероїдорезистентному НС у пацієнтів на ФСГС призначають циклоспорин А (Цс-А) у дозі 3–5 мг/кг/добу. Концентрація Цс-А в плазмі крові підтримується на рівні 150–300 нг/мл. Якщо досягається ремісія, але при відміні Цс-А збільшується протеїнурія (розвивається рецидив), показаний тривалий курс лікування для підтримання ремісії (cтупінь А, рівень Ib).
5. Доцільність застосування інших препаратів (такролімус, сиролімус) для лікування НС у пацієнтів з ФСГС не доведена (cтупінь С, рівень IV).
6. Висновок про гормонорезистентність хворих на ФСГС, НС робиться тільки після 12–16 тижнів лікування НС високими дозами (понад 60 мг/добу) КС.
Прогноз ФСГС серйозний: спонтанні ремісії є надзвичайною рідкістю, 5-річне виживання нирок у дорослих за умови наявності НС становить 60–90 %, 10-річне виживання — 30–55 %. Масивна протеїнурія (> 10 г/добу), особливо при неефективності медикаментозної терапії, асоціюється із ще гіршим прогнозом. Навпаки, якщо вдається досягти повної / часткової клініко-лабораторної ремісії, темпи прогресування захворювання зменшуються (у понад 85 % пацієнтів ниркове виживання становить 10 років). Негативно впливають на прогноз захворювання: НС, артеріальна гіпертензія, тяжка гіперхолестеринемія, ниркові дисфункції в дебюті захворювання, інтерстиціальний фіброз, колаптоїдний варіант у ниркових біоптатах, відсутність ефекту від лікування.
Хвороба мінімальних змін клубочків (ліпоїдний нефроз, minimal change disease, MCD) — морфологічна форма ГН, що проявляється нормальними розмірами та будовою клубочків на світовій мікроскопії та імунофлюоресцентному дослідженні, однак на електронній мікроскопії констатується злиття ніжок подоцитів, що і вважається основною причиною нефротичного синдрому.
У доповнення до minimal change disease є три інші морфологічні форми, що супроводжуються НС і морфологічно проявляються тільки незначними змінами на світовій мікроскопії: ідіопатичний мезангіально-проліферативний ГН, IgM-нефропатія та C1q-нефропатія. Ці морфологічні форми можуть бути варіантами minimal change disease чи фокально-сегментарного гломерулосклерозу, однак деякі науковці вважають їх часто окремими морфологічними формами ГН. Нозологія IgM- та C1q-нефропaтії є нез'ясованою, однак ці морфорлогічні форми ідіопатичного НС за прогнозом та лікувальною тактикою ближчі до ФСГС, ніж до minimal change disease.
MCD — морфологічна форма ГН, яка здебільшого притаманна дітям, особливо хлопчикам; у дітей молодшого віку MCD констатується у 80–90 % від усіх випадків НС, у підлітків — у 50 %, у дорослих — лише у 10–20 %. Етіологія захворювання невідома, хоча захворювання часто розвивається після інфекцій, на фоні алергічних реакцій, паранеопластичних захворювань, інколи має сімейний характер.
Доказові положення при лікуванні MCD [76–86]
1. Початкова терапія MCD, НС включає призначення високої дози преднізолону (ступінь А, рівень Ib).
2. Після досягнення ремісії преднізолон поступово відміняється (ступінь А, рівень Ib).
3. Для лікування нечастих рецидивів у стероїдочутливих пацієнтів, які не мають істотних стероїдобумовлених побічних реакцій, рекомендується повторний скорочений курс високими дозами перорального преднізолону (ступінь А, рівень IIb).
4. Пацієнтам із частими рецидивами та без істотних стероїдозалежних побічних реакцій рекомендований пролонгований курс низьких доз преднізолону перорально (15 мг через день) для підтримки стероїдіндукованої ремісії (ступінь А, рівень IIb).
5. При частих рецидивах, стероїдозалежному та стероїдорезистентному НС призначається терапія цитостатиками — циклофосфамід 2 мг/кг на добу впродовж 12 тижнів (ступінь B, рівень III).
6. При продовженні рецидивів після лікування цитостатиками, при стероїдозалежному та стероїдорезистентному НС можуть бути рекомендовані циклоспорин А та низькі дози преднізолону (ступінь А, рівень Ib).
7. Хворі з НС, які отримують терапію циклоспорином А, потребують контролю ниркових функцій та концентрації циклоспорину А у сироватці крові. Повторна біопсія при лікуванні циклоспорином А рекомендована через 1 рік після лікування для констатації нефротоксичності (ступінь B, рівень III).
Прогноз. Лімітовані дані свідчать, що спонтанні ранні ремісії НС (впродовж декількох місяців) можуть зустрічатися у 5–10 % хворих. Повні ремісії НС розвиваються у 90 % дітей впродовж 4 тижнів лікування, в той час як у дорослих — тільки у 50 % впродовж 8 тижнів та у 80 % — впродовж 16 тижнів лікування. Подальше застосування глюкокортикоїдами є недоцільним (рис. 1). Існує певна закономірність: чим тривалішою є терапія глюкокортикостероїдами, тим більш тривала ремісія. Відповідь на терапію глюкокортикостероїдами є найбільш важливим прогностичним фактором.
2007/33/4.png)
Результат лікування є сприятливим, і більшість пацієнтів досягають ремісії. Розрізняють повну ремісію з рівнем протеїнурії < 300 мг/добу, часткову ремісію з рівнем протеїнурії 300–350 мг на добу та нормальним рівнем альбуміну сироватки крові.
Рецидив — повернення протеїнурії до рівня > 3,5 г/добу. Часте рецидивування констатується за наявності трьох і більше рецидивів на рік.
Глюкокортикоїдна резистентність констатується при незначному ефекті або за його відсутності впродовж 16 тижнів лікування адекватними дозами преднізолону.
Приблизно 50–75 % дорослих мають рецидиви захворювання і 10–25 % — часте рецидивування. У 25–30 % розвивається глюкокортикоїдна залежність. Як правило, рецидиви розвиваються при зменшенні дози преднізолону і тільки у поодиноких випадках — через 20–25 років.
Розвиток термінальної хронічної ниркової недостатності відбувається рідко і тільки у хворих з гормонорезистентним НС. Як правило, при повторних біопсіях діагностується ФСГС.
1. Pinto S.W., Sesso R., Vasconcelos E. et al. Follow-up of patients with epidemic poststreptococcal glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 249.
2. Raff A., Hebert T., Pullman J., Coco M. Crescentic post-streptococcal glomerulonephritis with nephrotic syndrome in the adult: is aggressive therapy warranted? // Clin. Nephrol. 2005; 63: 375.
3. Brenner B.M. The kidney. — 5th edition. — CD, 1995.
4. Батюшин М . М . Нефрология : основы доказательной терапии . — Ростов - на Дону , 2005. — 348 с .
5. Geddes C.C., Rauta V., Gronhagen-Riska C. et al. A tricontinental view of IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 1541.
6. D'Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: Role of clinical and histological prognostic factors // Am. J. Kidney Dis. 2000; 36: 227.
7. Kanno Y., Okada H., Saruta T., Suzuki H. Blood pressure reduction associated with preservation of renal function in hypertensive patients with IgA nephropathy: a 3-year follow-up // Clin. Nephrol. 2000; 54: 360.
8. Remuzzi A., Perticucci E., Ruggenenti P et al. Angiotensin converting enzyme inhibition improves glomerular size selectivity in IgA nephropathy // Kidney Int. 1991; 39: 1267.
9. Kanno Y., Okada H., Yamaji. Y. et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors slow renal decline in IgA nephropathy, independent of tubulointerstitial fibrosis at presentation // QJM 2005; 98: 199.
10. Praga M., Gutierrez E., Gonzalez E., Morales E. Treatment of IgA nephropathy with ACE Inhibitors: A randomized and controlled trial // J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 1578.
11. Li P.K., Leung C.B., Chow K.M. et al. Hong Kong study using valsartan in IgA nephropathy (HKVIN): a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Am. J. Kidney Dis. 2006; 47: 751.
12. Russo D., Minutolo R., Pisani A. et al. Coadministration of losartan and enalapril exerts additive antiproteinuric effect in IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 18.
13. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): A randomized controlled trial // Lancet 2003; 361: 117.
14. Shiigai T., Shichiri M. Late escape from the antiproteinuric effect of ace inhibitors in nondiabetic renal disease // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 477.
15. K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2004; 43: 5(Suppl. 1): S1.
16. Donadio J.V., Grande J.P. The role of fish oil / omega-3 fatty acids in the treatment of IgA nephropathy // Semin. Nephrol. 2004; 24: 225.
17. Alexopoulos E., Stangou M., Pantzaki A. et al. Treatment of severe IgA nephropathy with omega-3 fatty acids: the effect of a «very low dose» regimen // Ren. Fail. 2004; 26: 453.
18. Donadio J.V. Jr., Larson T.S., Bergstralh E.J., Grande J.P. A randomized trial of high-dose compared with low-dose omega-3 fatty acids in severe IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 791.
19. Donadio J.V., Grande J.P., Bergstrahl E.J. et al. The long-term outcome of patients with IgA nephropathy (IgAN) treated with fish oil in a controlled trial // J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 1772.
20. Hogg R.J., Lee J., Nardelli N. et al. Clinical trial to evaluate omega-3 fatty acids and alternate day prednisone in patients with IgA nephropathy: Report from the Southwest // Nephrology 2004; 9: 177–185.
21. Alexopoulos E. Treatment of primary IgA nephropathy // Kidney Int. 2004; 65: 341.
22. Strippoli G.F., Manno C., Schena F.P. An «evidence-based» survey of therapeutic options for IgA nephropathy: Assessment and criticism // Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 1129.
23. Laville M., Alamartine E. Treatment options for IgA nephropathy in adults: a proposal for evidence-based strategy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 1947.
24. Katafuchi R., Ikeda K., Mizumasa T., Tanaka H. Controlled, prospective trial of steroid treatment in IgA nephropathy: A limitation of low-dose prednisolone therapy // Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 972.
25. Hotta O., Miyazaki M., Furuta T. et al. Tonsillectomy and steroid pulse therapy significantly impact on clinical remission in patients with IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 736.
26. Moriyama T., Honda K., Nitta K. et al. The effectiveness of steroid therapy for patients with advanced IgA nephropathy and impaired renal function // Clin. Exp. Nephrol. 2004; 8: 237.
27. Pusey C.D. Anti-glomerular basement membrane disease // Kidney Int. 2003; 64: 1535.
28. Levy J.B., Turner A.N., Rees A.J., Pusey C.D. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression // Ann. Intern. Med. 2001; 134: 1033.
29. Madore F., Lazarus J.M., Brady H.R. Therapeutic plasma exchange in renal diseases // J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7: 367.
30. Jindal K.K. Management of idiopathic crescentic and diffuse proliferative glomerulonephritis: Evidence-based recommendations // Kidney Int. Suppl. 1999; 70: S33.
31. Kaplan A.A. The use of apheresis in immune renal disorders // Ther. Apher. Dial. 2003; 7: 165.
32. Couser W.G. Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms, and therapy // Am. J. Kidney Dis. 1988; 11: 449.
33. Lockwood C.M., Rees A.J., Pearson T.A. et al. Immunosuppression and plasma exchange in the treatment of Goodpasture's syndrome // Lancet 1976; 1: 711.
34. Jennette J.C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis // Kidney Int. 2003; 63: 1164.
35. Mokrzycki M.H., Kaplan A.A. Therapeutic plasma exchange: Complications and management // Am. J. Kidney Dis. 1994; 23: 817.
36. Fonck C., Loute G., Cosyns J.P., Pirson Y. Recurrent fulminant anti-glomerular basement membrane nephritis at a 7-year interval // Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: 323.
37. Kluth D.C., Rees A.J. Anti-glomerular basement membrane disease // J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 2446.
38. Little M.A., Dupont P., Campbell E. et al. Severity of primary MPGN, rather than MPGN type, determines renal survival and post-transplantation recurrence risk // Kidney Int. 2006; 69: 504.
39. Tarshish P., Berstein J., Tobin J., Edelmann C. Treatment of mesangiocapillary glomerulonephritis with alternate-day prednisone: A Report of the International Study of Kidney Disease in Children // Pediatr. Nephrol. 1992; 6: 123.
40. Braun M.C., West C.D., Strife C.F. Differences between membranoproliferative glomerulonephritis types I and III in long-term response to an alternate-day prednisone regimen // Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: 1022.
41. Donadio J.V. Jr., Anderson C.F., Mitchell J.C. 3rd et al. Membranoproliferative glomerulonephritis. A prospective clinical trial of platelet-inhibitor therapy // N. Engl. J. Med. 1984; 310: 1421.
42. Zauner I., Bohler J., Braun N. et al. Effect of aspirin and dipyridamole on proteinuria in idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: A multicentre prospective clinical trial // Nephrol. Dial. Transplant. 1994; 9: 619.
43. Zimmerman S.W., Moorthy A.V., Dreher, W.H. et al. Prospective trial of warfarin and dipyridamole in patients with membranoproliferative glomerulonephritis // Am. J. Med. 1983; 75: 920.
44. Orlowski T., Rancewicz Z., Lao M. et al. Long-term immunosuppressive therapy of idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis // Klin. Wochenschr. 1988; 66: 1019.
45. Jones G., Juszczak M., Kingdon E. et al. Treatment of idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis with mycophenolate mofetil and steroids // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 3160.
46. Toz H., Ok E., Unsal A. et al. Effectiveness of pulse cyclophosphamide plus oral steroid therapy in idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 1081.
47. Hogan S.L., Muller K.E., Jennette J.C., Falk R.J. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy // Am..J Kidney Dis. 1995; 25: 862.
48. Wu Q., Jinde K., Nishina M. et al. Analysis of prognostic predictors in idiopathic membranous nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 380.
49. Troyanov S., Roasio L., Pandes M. et al. Renal pathology in idiopathic membranous nephropathy: a new perspective // Kidney Int. 2006; 69: 1641.
50. Bolton W.K., Atuk N.O., Sturgill B.C., Westervelt F.B. Jr. Therapy of the idiopathic nephrotic syndrome with alternate day steroids // Am. J. Med. 1977; 62: 60.
51. Jindal K.K., West M., Bear R., Goldstein M. Long-term benefits of therapy with cyclophosphamide and prednisone in patients with membranous glomerulonephritis and impaired renal function // Am. J. Kidney Dis. 1992; 19: 61.
52. Murphy B.F., McDonald I., Fairley K.F., Kincaid-Smith P.S. Randomized controlled trial of cyclophosphamide, warfarin, and dipyridamole in idiopathic membranous glomerulonephritis // Clin. Nephrol. 1992; 37: 229.
53. Ponticelli C., Altieri P., Scolari F. et al. A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 444.
54. Warwick G.L., Geddes C.G., Boulton-Jones J.M. Prednisolone and chlorambucil therapy for idiopathic membranous nephropathy with progressive renal failure // QJM 1994; 87: 223.
55. Falk R.J., Hogan S.L., Muller K.E. et al. Treatment of progressive membranous glomerulopathy. A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone // Ann. Intern. Med. 1992; 116:.438.
56. Reichert L.J., Huysmans F.T., Assman K et al. Preserving renal function in patients with membranous nephropathy: Daily oral chlorambucil compared with intermittent monthly pulses of cyclophosphamide // Ann. Intern. Med. 1994; 121: 328.
57. Du Buf-Vereijken P.W., Branten A.J., Wetzels J.F. Cytotoxic therapy for membranous nephropathy and renal insufficiency: Improved renal survival but high relapse rate // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 1142.
58. Du Buf-Vereijken P.W., Wetzels J.F. Efficacy of a second course of immunosuppressive therapy in patients with membranous nephropathy and persistent or relapsing disease activity // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2036.
59. Goumenos D.S., Kalliakmani P., Tsakas S. et al. The remission of nephrotic syndrome with cyclosporin treatment does not attenuate the progression of idiopathic membranous nephropathy // Clin. Nephrol. 2004; 61: 17.
60. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A. et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial // Kidney Int. 2001; 59: 1484.
61. Alexopoulos E., Papagianni A., Tsamelashvili M. et al. Induction and long-term treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephrotic syndrome // Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21: 3127.
62. Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy: Evidence-based recommendations // Kidney Int. Suppl. 1999; 70: S47.
63. Cattran D. Management of membranous nephropathy: when and what for treatment // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1188.
64. Perna A., Schieppati A., Zamora J. et al. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: A systematic review // Am. J. Kidney Dis. 2004; 44: 385.
65. Praga M., Morales E., Herrero J.C. et al. Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration // Am. J. Kidney Dis. 1999; 33: 52.
66. Velosa J.A., Torres V.E. Benefits and risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in steroid-resistant nephrotic syndrome // Am. J. Kidney Dis. 1986; 8:345.
67. Korbet S.M. Angiotensin antagonists and steroids in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis // Semin. Nephrol. 2003; 23: 219.
68. Stirling C.M., Mathieson P., Boulton-Jones J.M et al. Treatment and outcome of adult patients with primary focal segmental glomerulosclerosis in five UK renal units // QJM 2005; 98: 443.
69.Troyanov S., Wall C.A., Miller J.A. et al. Focal and segmental glomerulosclerosis: Definition and relevance of a partial remission // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1061.
70. Banfi G., Moriggi M., Sabadini E et al. The impact of prolonged immunosuppression on the outcome of idiopathic focal-segmental glomerulosclerosis with nephrotic syndrome in adults. A collaborative retrospective study // Clin. Nephrol. 1991; 36: 53.
71. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A. et al., for the North American Nephrotic Syndrome Study Group. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis // Kidney Int. 1999; 56:2220.
72. Korbet S.M. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis // Kidney Int. 2002; 62: 2301.
73. Meyrier A. Nephrotic focal segmental glomerulosclerosis in 2004: an update // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2437.
74. Duncan N., Dhaygude A., Owen J. et al. Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 3062.
75. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A et al. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. North America Nephrotic Syndrome Study Group // Kidney Int. 1999; 56: 2220.
76. Tse K.C., Lam M.F., Yip P.S., Li F.K. Idiopathic minimal change nephrotic syndrome in older adults: steroid responsiveness and pattern of relapses // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 1316.
77. Leisti S., Koskimies O. Risk of relapse in steroid-sensitive nephrotic syndrome: effect of stage of post-prednisone adrenocortical suppression // J. Pediatr. 1983; 103: 553.
78. Waldman M., Crew J., Valeri A. et al. Clinical characteristics, treatment, and outcomes of adult minimal change disease (abstract) // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 730A.
79. Matsumoto H., Nakao T., Okada T. et al. Initial remission-inducing effect of very low-dose cyclosporin monotherapy for minimal-change nephrotic syndrome in Japanese adults // Clin. Nephrol. 2001; 55: 143.
80. Matsumoto H., Nakao T., Okada T. et al. Favorable outcome of low-dose cyclosporine after pulse methylprednisolone in Japanese adult minimal-change nephrotic syndrome // Intern. Med. 2004; 43: 668.
81. Meyrier A. Treatment of idiopathic nephrosis by immunophillin modulation // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18 Suppl. 6: vi79.
82. Ponticelli C., Edefonti A., Ghio L. et al. Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: A multicentre randomized controlled trial // Nephrol. Dial. Transplant. 1993; 8: 1326.
83. Sinha M.D., MacLeod R., Rigby E., Clark A.G. Treatment of severe steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) in children with tacrolimus // Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21: 1848.
84. Meyrier A., Noel L.H., Auriche P. et al. Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome // Kidney Int. 1994; 45:1446.
85.Goumenos D.S., Kalliakmani P., Tsakas S. et al. Cyclosporin-A in the treatment of nephrotic syndrome: the importance of monitoring C0 (trough) and C2 (two hours after its administration) blood levels // Med. Chem. 2006; 2: 391.
86. Troyanov S., Wall C.A., Miller J.A. et al. Focal and segmental glomerulosclerosis: Definition and relevance of a partial remission // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1061.