Журнал «Внутренняя медицина» 5(5) 2007

Похилий та старечий вік асоціюється з експоненціальним зростанням захворюваності та смертності внаслідок гострого інфаркту міокарда (ГІМ). Особи похилого віку (віком понад 65 років) складають тільки 12,6 % загальної популяції США, однак серед них відзначається 65 % всіх випадків ГІМ, більше того, 80 % смертей внаслідок цього захворювання припадає саме на даний контингент населення (T. Throm, N. Haase, J. Rosamond et al., 2006). Проблема старіння населення та пов'язаний із нею розвиток ішемічної хвороби серця мають певні особливості в Європі [11, 16, 50]. За останні 20 років тривалість життя серед чоловіків зросла до 75,6 року та серед жінок — до 81,3 року. Серед 82 млн мешканців Німеччини (2006 р.) 2,1 млн чоловіків та 4,4 млн жінок віком понад 74 роки. Загальна кількість фатальних та нефатальних ГІМ протягом 1985–2006 рр. зменшилася на 24 % серед чоловіків та на 22 % серед жінок [36]. Цікаво, що 2/3 чоловіків та 1/3 жінок, які перенесли ГІМ у 2006 р., були від 75 років. Однак прогноз перебігу ГІМ у даній віковій групі хворих покращився незначно. І хоча 35 % всіх смертей унаслідок ГІМ припадає на 1-й день, кожну 3-тю смерть серед чоловіків та 4-ту серед жінок, на думку фахівців, можна було попередити [52]. Навіть у Європі 90 % хворих на ГІМ мають більше 4 факторів ризику несприятливого прогнозу перебігу захворювання.

У структурі причин смерті населення в м. Києві хвороби системи кровообігу посідають перше місце — 62,4 % (в Україні — 61,3 %), за період 1997–2006 рр. рівень смертності від даної патології зріс на 16,2 %, у тому числі від ІХС — на 39,7 % (унаслідок ГІМ — на 13,9 %) [2, 7]. Однорічна смертність серед хворих на ГІМ похилого та старечого віку має вірогідно вищі значення, ніж серед представників більш молодої популяції [14, 58]. Нами проаналізований перебіг ГІМ у 629 хворих протягом першого року з моменту захворювання щодо розвитку серцево-судинної смерті. Хворі віком від 75 років вірогідно частіше мали фатальні ускладнення: гостра та хронічна серцева недостатність, гемодинамічно несприятливі аритмії тощо. Розбіжність кривих визначалася вже наприкінці 1-го місяця спостереження. В однорічний термін спостереження в групі хворих на ГІМ віком 65–74 роки осіб, які померли від ГІМ або його ускладнень, було 30,8 % (Χ² = 5,36; р = 0,0206 порівняно з групою хворих віком до 65 років) та 43,4 % серед хворих віком понад 74 роки (Χ = 11,21; р = 0,008) (рис. 1) [4].

На жаль, незважаючи на такий значний відсоток осіб, які хворіють на ГІМ та помирають від нього, в останніх великих рандомізованих дослідженнях, присвячених цій проблемі, кількість хворих похилого та старечого віку є незначною, а результати, отримані в цих дослідженнях, автоматично екстраполюють на всіх пацієнтів — похилого віку та молодих [13, 31, 52]. У результаті кардіологічні рекомендації з лікування хворих на ГІМ старечого віку часто грунтуються на результатах досліджень, проведених на більш молодих пацієнтах [54]. Оптимальна медикаментозна стратегія лікування пацієнтів старших вікових груп на сьогодні недостатньо визначена [5, 16, 48].

У своїй роботі ми намагалися оцінити сучасну терапію хворих на ГІМ похилого та старечого віку шляхом аналізу результатів багатоцентрових досліджень, загальноприйнятих алгоритмів, що спираються на сучасні керівництва, обгрунтувати особливості лікування ГІМ у пацієнтів похилого та старого віку.

У роботі E.W. Steieberg, F.E. Harrel, G.L. Borsboom et al. (2001), які проаналізували лікування 8564 хворих із гострим коронарним синдромом (ГКС) у країнах Центральної та Південної Європи, було показано, що лікування хворих із ГКС віком понад 75 років є менш якісним [53]. K.A. Fox, S.G. Goodman, W. Klein et al. (2002) повідомляють про вірогідно більш високий рівень летальності та масивних кровотеч у групі хворих із ГКС віком понад 75 років ( рис . 2) [27].

Гірший прогноз післяінфарктного періоду в пацієнтів старших вікових груп пов ' язаний із тим , що для лікування хворих молодшого віку застосовуються більш активні реперфузійна та фармакологічна стратегії , тоді як хворі старечого віку звертаються переважно до терапевтів або навіть лікарів швидкої допомоги [2, 7, 15, 30, 60].

Згідно з сучасними рекомендаціями , лікування ГІМ в осіб старечого віку подібне до такого в молодшій віковій групі й направлене на найшвидше відновлення кровотоку в інфарктзалежній вінцевій артерії , а також на попередження розвитку серцевої недостатності , інших гемодинамічних розладів , аритмій , відсоток виникнення яких майже однаковий серед осіб молодого і похилого віку , що не є предметом дискусії в останніх публікаціях [8, 11–14].

З огляду на особливості ведення хворих на ГІМ похилого та старечого віку необхідно наголосити на складнощях ранньої діагностики захворювання [31, 34]. Ми згодні з T.P. Mathew, I.B.A. Melown, D. McCarty et al. (2003), що майже у третини хворих старечого віку ГІМ перебігає без типових ангінозних симптомів, що часто призводить до затримки початку лікування [38]. Затримка початку лікування на 30 та 90 хв, на думку F. Liistro, P. Angioni, K. Ducci et al. (2005), асоціюється зі зростанням смертності протягом першого року на 9 та 27 % відповідно. Тридцятиденна смертність при ГІМ вірогідно нижча на початку лікування в перші 30 хвилин після надходження хворого до стаціонару. Пацієнти, лікування яких почалося пізніше, ніж у перші 30 хв, більш старі, здебільшого жіночої статі, частіше хворіють на цукровий діабет, мають гіпертензію та серцеву недостатність [34, 50].

На думку провідних науковців, тривале лікування ГІМ в осіб старечого віку необхідно розглядати з урахуванням стадії ГІМ [15, 41, 49, 57]. У перші 48 год усі заходи аналогічні тим, що проводяться в більш молодих пацієнтів.

Сучасна стратегія лікування хворих на ГІМ похилого та старечого віку [10]:

а) реперфузійна терапія:

— тромболізис;

— первинна ангіопластика/стентування;

б) медикаментозна терапія:

— аспірин;

— гепарин/низькомолекулярні гепарини/фондапаринукс;

— статини;

— блокатори глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа;

— бета-блокатори;

— інгібітори АПФ;

— нітрати;

— антагоністи кальцієвих каналів;

— магнезія;

— антиаритмічні препарати.

Реперфузійна терапія

У хворих похилого та старечого віку повинно йтися про тромболітичну терапію (ТЛТ) та первинну перкутанну ангіопластику (ППА) [13, 14, 55].

Тромболітична терапія

Упровадження ТЛТ на початку 80-х років минулого століття революціонізувало лікування ГІМ. На сьогодні накопичено досвід проведення ТЛТ у 100 000 пацієнтів, що свідчить про значну її перевагу в зниженні летальності в пацієнтів більш молодого віку (табл. 1) [41]. Загальний огляд 5 найбільших плацебо-контрольованих досліджень свідчить про більш високу (майже трикратну) смертність у групі пацієнтів віком понад 75 років після ТЛТ, що може створити у кардіологів помилкове враження про неефективність такої процедури серед пацієнтів старечого віку.

Визначення кількості пацієнтів, які вижили протягом перших 9 діб після ГІМ при проведенні ТЛТ, дає нам право рекомендувати введення цього виду реперфузійної терапії в клінічну практику.

У широкому метааналізі, який охоплював 11 досліджень, було продемонстровано, що проведення ТЛТ дозволяє зберегти життя найбільшій кількості пацієнтів (упродовж перших 35 діб із моменту ГІМ) серед хворих середнього та похилого віку (рис. 3) [30, 55], тоді як серед хворих віком понад 75 років її ефективність протягом 1-го місяця з моменту інфаркту значно зменшується (навіть порівняно з хворими вікової групи до 55 років). Необхідно звернути увагу, що ці дослідження були виконані в дотієнопіридинову еру, антикоагулянти в деяких дослідженнях не використовувалися. Наші дані та результати досліджень інших авторів засвідчують певну перевагу ТЛТ над іншими методами у хворих на ГІМ щодо виживаності, зменшення кількості ускладнень через 6 місяців та 1 рік [4, 6, 26, 42].

На сьогодні показаннями до призначення ТЛТ у хворих похилого та старечого віку мають бути: термін проведення процедури до 6 годин з моменту початку симптомів; рецидивування ангінозних болів протягом перших 12 годин; елевація сегмента ST із наявністю реципрокних змін у протилежно розташованих відведеннях ЕКГ [13, 17, 38, 60]. Визначення маркерів некрозу може бути неактуальним при вирішенні питання проведення ТЛТ — часто вони можуть бути нормальними або трохи підвищеними [20, 23, 35, 48]. Однак при оцінці ефективності ТЛТ вони мають значення як неінвазивний критерій успішної реперфузії [15, 33].

У результаті проведення великих досліджень була доведена користь ТЛТ у хворих віком до 75 років (рівень доказовості І), до того ж користь від проведення такої терапії переважає над ризиком ускладнень у пацієнтів віком понад 75 років (клас ІІА). На основі цих результатів були сформульовані рекомендації щодо застосування тромболітичних препаратів у терапії пацієнтів із ГІМ.

Вибір тромболітичного препарату впливає на ефективність та безпечність процедури. Згідно з результатами GUSTO I, альтеплаза більшою мірою зменшувала смертність, ніж стрептокіназа, у загальній популяції хворих, однак із збільшенням віку пацієнтів розбіжності в смертності між групами хворих, які приймали різні препарати, зменшувалися і ставали невірогідними в групі осіб віком понад 75 років. У більш пізнішому дослідженні GUSTO III порівнювали ефективність альтеплази та ретеплази у 15 000 хворих на ГІМ. Загальна смертність на 30-ту добу виявилась вірогідно нижчою в групі альтеплази.

Серед пацієнтів віком понад 75 років абсолютна кількість померлих була нижчою на 1,4 % саме в групі альтеплази. Отже, на сьогодні не обгрунтовані переваги того чи іншого тромболітичного препарату для лікування ГІМ у хворих старечого віку [46, 50].

Обмеження широкого використання ТЛТ серед хворих на ГІМ старечого віку кардіологи пов'язують із підвищеним ризиком інсультів та кровотеч [17, 59]. Дійсно, ТЛТ асоціюється з підвищенням ризику інсультів у хворих зі збільшенням віку: доведено, що серед хворих на ГІМ похилого віку це додатково 3–8 пацієнтів на 1000 пролікованих. Вік 75 років та більше — незалежний фактор ризику геморагічного інсульту при використанні ТЛТ (GUSTO I). Треба наголосити, що внутрішньочерепні крововиливи в цих пацієнтів виникають частіше внаслідок лікування альтеплазою, ніж стрептокіназою [10, 54]. Більше того, у GUSTO III визначилася тенденція збільшення геморагічних інсультів у групі хворих на ГІМ, які отримували ретеплазу, порівняно з тими, які приймали альтеплазу.

У міжнародних плацебо-контрольованих дослідженнях великі та малі геморагічні ускладнення спостерігалися значно частіше серед пацієнтів, яким проводилася ТЛТ. Незважаючи на те що останні метааналізи Fibrinolytic Therapy Trialist Group (2003, 2005) показали, що похилий вік не є потужним предиктором геморагічних ускладнень, сучасні кардіологи повинні більш активно застосовувати у хворих на ГІМ старечого віку ТЛТ, ангіопластику [44, 58].

Первинна перкутанна ангіопластика

ППА при ГІМ включає загальноприйняту балонну ангіопластику та внутрішньокоронарну імплантацію стента. Вона вважається альтернативою при лікуванні ГІМ за допомогою тромболітичних препаратів. Серед переваг ППА відзначають можливість візуалізації вогнища вінцевого ураження, більшу ефективність у відновленні нормальної вінцевої перфузії (TIMI III), зниження ризику внутрішньочерепних крововиливів. Недоліками є обмежена кількість катетеризаційних лабораторій, затримка вчасної доставки пацієнта до установи. Незважаючи на ці обмеження, ППА має переваги над ТЛТ щодо покращання прогнозу перебігу ГІМ [49].

Результати дослідження GUSTO IIb (найбільшого за кількістю пацієнтів), у якому порівнювалися ТЛТ альтеплазою та ППА, 30-денна смертність була вірогідно нижчою в групі ППА, тоді як частота композитної кінцевої точки (смерть, реінфаркт або інвалідизуючий інсульт) вірогідно знижувалася на 9,6 % саме в групі пацієнтів віком понад 70 років [46]. Треба відзначити, що було 8 випадків внутрішньочерепних крововиливів у групі альтеплази і жодного — у групі ППА.

Нещодавні популяційні дослідження, у яких порівнювали ефективність ТЛТ та ППА в пацієнтів старечого віку, були проаналізовані в Cooperative Cardiovascular Project [11, 30]. Було показано, що у хворих на ГІМ, яким виконувалася ППА, була нижча смертність, ніж у пацієнтів після ТЛТ. Цей позитивний ефект був однаковим у хворих старечого та молодшого віку. На початку 2000-х років ППА була визнана ідеальним засобом гострої реперфузії міокарда [40]. Однак при оцінці віддаленого прогнозу (однорічна смертність серед хворих на ГІМ після ППА майже не відрізнялася від такої в пацієнтів, яким проводилася ТЛТ) переваги ангіопластики були не настільки вражаючими. Навпаки, при аналізі даних Національного регістру ГІМ у 2000 р. відзначалося, що в пацієнтів похилого віку, які лікувалися за допомогою ППА, була вища частота госпітальної смертності, ніж у тих, яким проводилася ТЛТ [49].

Однак надалі серед хворих на ГІМ, яким була проведена ППА, однорічний прогноз виявився кращим. Найбільш детальний віковий аналіз виживаності при інвазивному лікуванні ГІМ був поданий у дослідженні МІТІ (1996) [51], висновки якого не показали жодних переваг ППА над ТЛТ у хворих на ГІМ віком понад 70 років [10, 25]. На сьогодні в США загальний рівень хірургічної реваскуляризації ГІМ є таким: тільки 32,6 % хворих віком 65–74 роки та 12,3 % віком понад 75 років проводиться ППА або аортокоронарне шунтування (АКШ) [57].

Інша частина хворих, у яких досягається максимальний ефект проведення ППА в гострому періоді ГІМ, — це особи із захворюванням, що ускладнюється кардіогенним шоком. У закінченому 8 років тому дослідженні SHOCK (1999) було показано покращання госпітальної та 6-місячної виживаності серед пацієнтів, яким проводилася ППА [55]. І хоча показники виживаності в групі хворих віком понад 75 років були невірогідними (у зв'язку зі статистично недостатньою кількістю пацієнтів), вони були на 41 % кращими порівняно з такими в групі звичайної медикаментозної терапії. Результати доводять більший позитивний ефект ППА саме в пацієнтів старшого віку з ускладненим перебігом ГІМ [13]. На один важливий момент, що обмежує впровадження у практику вищенаведених результатів, звертали увагу автори в разі вибору ургентної ППА: процедура має бути проведена з використанням інгібіторів глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа, що є потужними антитромбоцитарними агентами. На думку M.E. Bertrand, M.L. Simoons, K.A. Fox еt. аl. (2002), важко провести межу між позитивним впливом цих препаратів та самою процедурою ППА. Результати РАМІ-РСІ (2004) свідчать, що серед осіб віком понад 80 років переваги ППА над ТЛТ редукуються, кількість ускладнень в результаті реалізації обох тактик реперфузійної терапії значно зростає [10, 57].

Рекомендації, що базуються на отриманих результатах багатоцентрових досліджень і введені в Керівництва АСС/АНА 2004 р., проголошують використання первинної ППА як альтернативи ТЛТ, якщо є можливості її проведення досвідченим персоналом протягом 90–120 хв госпіталізації хворому на ГІМ. За відсутності інших віковоспецифічних досліджень ця рекомендація стосується всіх пацієнтів незалежно від віку.

Медикаментозна терапія

Аспірин (ацетилсаліцилова кислота — АСК)

За відсутності протипоказань аспірин повинен використовуватися у всіх пацієнтів із гострим коронарним синдромом. Серед 3411 хворих на ГІМ віком понад 70 років, які були включені в дослідження ISIS-2 (1990), протекторна дія аспірину була такою ж вірогідною, як і серед осіб більш молодого віку (рис. 4.) [52].

Доза аспірину при ГІМ коливається в межах 160–325 мг. Його слід розжувати або розсмоктати якомога швидше після початку симптомів захворювання. Через декілька днів доза може складати 75–325 мг та прийматися пацієнтами тривалий час. Найчастіше використовують наступні форми АСК: аспірин 150 мг, кишковорозчинна форма тромбо АСС 100 мг, комплекс АСК 75 мг з препаратами, що справляють захисну дію на слизову оболонку ШКТ (кардіомагніл). В останніх роботах З.С. Баркагана та співавт. (2006) стверджується, що всі три форми аспірину викликали зменшення ініціально підвищеної спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів. Однак тромбо АСС за впливом на агрегацію тромбоцитів дещо поступається звичайному аспірину 150 мг та кардіомагнілу. Частота аспіринорезистентності в групі кардіомагнілу була нижчою, ніж у хворих, які приймали інші форми АСК. Щодо розвитку гастроінтестинальних розладів кардіомагніл краще переносився хворими похилого віку. Частота шлунково-кишкових розладів була найвищою при вживанні аспірину (48,9 %) і значно нижчою при лікуванні тромбо АСС (13,9 %; р < 0,05) та кардіомагнілом (5,3 %; р < 0,01) [3].

Нефракційований гепарин та низькомолекулярні гепарини

Підшкірне введення гепарину, яке нещодавно було рекомендоване всім хворим на ГІМ, на сьогодні не рекомендується через низьку біодоступність, непрогнозовану швидкість кліренсу, високий ступінь зв'язування з білками плазми та епітеліоцитами, додаткову активацію тромбоцитів, що призводить до непередбачуваного антикоагулянтного ефекту [18]. При тривалому використанні у хворих старечого віку може розвиватися гепариніндуктована тромбоцитопенія, остеопороз, вторинний гіпоальдостеронізм [17].

Внутрішньовенне введення гепарину рекомендовано проводити в перші години ГІМ, при ураженнях передньої локалізації або великовогнищевих некрозах [20]. Ще одним показанням до призначення гепарину внутрішньовенно є супутня або набута фібриляція передсердь незалежно від локалізації та розміру інфаркту. До суттєвих обмежень використання внутрішньовенного гепарину у хворих на ГІМ похилого і, особливо, старечого віку належать складність режиму титрування препарату. Як стверджують M.J. Davies et al. (1998), майже у 33,6 % хворих має місце перевищення цільових значень частково активованого тромбоцитарного часу протягом першої доби інфузії [19]. R.J. Gibbons, V. Fuster, F. Currie et al. (2006) вважають, що рутинна гепаринізація хворих на ГІМ похилого віку асоціюється з підвищенням частоти геморагій та подовженням тривалості госпіталізації. З іншого боку, навіть за умов правильного застосування гепаринотерапії не покращуються показники виживаності та не змінюється кількість реінфарктів [29]. Низькомолекулярні гепарини (НМГ) мають істотні переваги над нефракціонованим гепарином. Перш за все це більш тривалий період напівжиття, краща біодоступність, більш прогнозований антикоагулянтний ефект, відсутність феномену рикошету, нижча частота тромбоцитопеній та остеопорозу й, головне, відсутність необхідності лабораторного моніторингу параметрів коагуляції, що дуже важливо в осіб старечого віку. Еноксапарин, дальтепарин та надропарин — найбільш використовувані НМГ — виявили певні переваги над нефракціонованим гепарином у лікуванні ГІМ (рис. 5) [6, 19].

Однак ефект кожного з них має деякі відмінності. Дальтепарин, призначений хворим після ТЛТ, збільшує кількість реінфарктів (BIOMACS II, ASSENT plus). Надропарин не має переваг щодо зменшення смертності, кількості реінфарктів, дестабілізації стенокардії над гепарином (FRISC, FRAX.I.S) [35]. Використання стандартних доз еноксапарину вважають більш ефективним щодо прогнозу виживаності порівняно з гепаринотерапією (ExTRACT-TIMI 25], однак у хворих на ГІМ похилого віку застосування еноксапарину призводить до 2,25-кратного збільшення випадків внутрішньочерепних крововиливів (ASSENT III plus), тому хворим віком понад 75 років добові дози цього препарату необхідно зменшувати [32].

Блокатори глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа

Вони блокують фінальний етап агрегації тромбоцитів. Їх ефект значно перевищує такий аспірину. У більшості досліджень останнього десятиріччя була продемонстрована ефективність препаратів цієї групи щодо попередження смерті, повторного ІМ у хворих із ГКС без елевації сегмента ST з підвищенням рівнів лабораторних маркерів некрозу або в пацієнтів, яким було застосоване раннє інвазивне втручання [8]. Помірне використання блокаторів глікопротеїнових рецепторів IIв/ІІІа у хворих похилого та старечого віку базується на результатах дослідження PURSUIT, у якому хворі віком понад 70 років складали 30,7 % досліджуваної популяції. У цілому був отриманий позитивний результат — зменшення відносного ризику 30-денної смертності або повторного інфаркту на 9,6 %. Водночас автори повідомляли про зростання кількості помірних та масивних кровотеч на 22,6 %. Вони відзначалися в пацієнтів усіх вікових груп, однак в осіб віком понад 75 років їх кількість була максимальною [10].

Протекторний ефект ептифібатиду щодо запобігання несприятливим коронарним подіям напряму залежав від віку пацієнтів. Відносний ризик 30-денної смертності або повторного інфаркту серед хворих віком 60–69 років становив 5,3 %, серед пацієнтів віком 70–79 років — 9,0 %. Аналіз лікування близько 500 хворих віком понад 80 років показав переваги плацебо. У цих пацієнтів призначення ептифібатиду викликало зростання смертності або кількості реінфарктів на 23,6 %. Водночас кількість масивних кровотеч зростала на 71,3 % [16].

АСС/АНА та ЕSC рекомендують використовувати блокатори глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа поряд з аспірином та гепарином у хворих із планованою катетеризацією та ППА незалежно від віку (клас І). Додавати тирофібан або ептифібатид до стандартної терапії необхідно пацієнтам із ГКС із високим ризиком ускладнень тоді, коли інвазивна стратегія не планується (рівень доказовості ІІА) [11].

Тієнопіридини

При застосуванні тиклопідину та клопідогрелю зменшується кількість ранніх рестенозів стентів у пацієнтів, яким проводилася ургентна ППА. До того ж результати CURE демонструють 20% перевагу поєднаного призначення клопідогрелю та аспірину над монотерапією аспірином щодо зменшення частоти композитної кінцевої точки, що включала серцеву смерть, реінфаркт, інсульт, повторні госпіталізації внаслідок дестабілізації, післяінфарктної стенокардії у хворих із ГКС. При аналізі вікових груп відзначався схожий позитивний ефект у хворих віком понад 65 років — зменшення абсолютного ризику несприятливих кардіоваскулярних подій на 2,0 % (у групі хворих віком до 65 років — 2,2 %). Зниження відносного ризику було меншим серед більш старих пацієнтів: 13,1 проти 28,9 %. У PCI CURE призначення клопідогрелю на 31 % зменшувало ризик смерті або повторного інфаркту в однорічний термін. Серед хворих віком понад 65 років позитивний ефект був меншим — 20,7 % (у групі пацієнтів віком до 65 років — 39,8 %). Вплив клопідогрелю на кращий перебіг захворювання в групі пацієнтів похилого віку був менш вірогідним. Ефективність та безпечність тилиопідину й клопідогрелю комбінації дозволяє використовувати її не тільки при інтракоронарних втручаннях, а й при алергії до аспірину й у рутинній практиці [4, 22].

Бета-блокатори

Раннє призначення внутрішньовенних бета-блокаторів рекомендоване для всіх пацієнтів із гострим ІМ за відсутності протипоказань. Останні рекомендації щодо їх використання базуються на результатах численних рандомізованих досліджень, проведених наприкінці 70-х — на початку 80-х років минулого століття. Так, метааналіз 27 досліджень, що включав близько 27 000 хворих, показав зниження госпітальної смертності на 13 %, особливо в перші декілька діб, на 19 % — кількості нефатальних інфарктів та на 16 % — раптової смерті [11]. Вибірковий регресійний аналіз виживаності у вікових групах на великій кількості пацієнтів доводить, що успіх раннього використання бета-блокаторів більший у групі хворих на ГІМ старшого віку порівняно з молодшими пацієнтами. У табл. 2 наведені результати трьох великих досліджень, у яких використовувалися бета-2 селективні блокатори атенолол та метопролол у хворих похилого та старечого віку [14].

Режим призначення метопрололу: 2,5–5 мг внутрішньовенно кожні 2–5 хвилин (МІАМІ-study). Загальна доза бета-блокатора — 15 мг на добу, надалі перорально — 25–50 мг кожні 12 годин із наступним збільшенням дози до 200 мг на добу. У дослідженні ISIS I, що включало 16 027 хворих на ГІМ, атенолол призначався внутрішньовенно двома болюсами 5 мг з інтервалом між ними 10 хв. При стабілізації стану пацієнта переходять на таблетований режим — 50 мг 2 рази на добу. Такий режим призначення бета-блокаторів знижує серцеву смертність на 7-й день на 14 %, зберігаючи життя 6 пацієнтам на 1000 лікованих. Раннє використання бета-блокаторів дозволяло попередити розрив серця та фібриляцію шлуночків. З іншого боку, необхідно зауважити, що більшість цих досліджень проведена в дореперфузійну еру. На думку K.A. Fox (2002), отримані раніше результати можна екстраполювати на сьогодення, коли в стандарти терапії ГІМ активно входить рання реперфузійна терапія [27]. Однак сьогодні внутрішньовенне введення бета-блокаторів при ГІМ у хворих похилого та старечого віку поступово втрачає своїх прихильників. Хоча в дослідженні ТІМІ ІІ В (1390 хворих на ГІМ) після ТЛТ альтеплазою були показані переваги раннього внутрішньовенного призначення бета-блокаторів над відстроченим пероральним прийманням, у наступному ретроспективному аналізі результатів дослідження GUSTO було показано потенційну небезпечність внутрішньовенного призначення бета-блокаторів після ТЛТ у пацієнтів похилого віку. У цих хворих вони підвищують частоту виникнення випадків гострої серцевої недостатності, шоку, повторної ішемії.

При використанні внутрішньовенних бета-блокаторів в осіб віком понад 74 роки необхідність застосування тимчасової електрокардіостимуляції через різноманітні розлади серцевого ритму зростає в 3–7 разів [39].

Останній метааналіз Freemantle (2001), що грунтується на 52 дослідженнях, не виявив переваг ранньої внутрішньовенної терапії бета-блокаторами при ГІМ (більше 29 000 хворих) над пероральною терапією. У нещодавно завершеному дослідженні COMMIT (45 852 хворі на ГІМ) була підтверджена відсутність відмінностей у частоті госпітальної смертності, реінфарктів та зупинок серця при використанні різних шляхів введення бета-блокаторів. Разом із тим внутрішньовенне введення препаратів цієї групи із високою вірогідністю підвищувало кількість випадків кардіогенного шоку (р < 0,00001) в осіб похилого віку, переважно в першу добу ГІМ.

Якщо внутрішньовенне введення бета-блокаторів хворим на ГІМ віком понад 75 років є необхідним, дози препаратів слід зменшити на 35–60 % [10].

Протипоказаннями до призначення бета-блокаторів пацієнтам похилого віку можуть бути брадикардія (ЧСС менше 45–50 уд./хв), гіпотензія (АТ_сист. менше 90 мм рт.ст.), підвищення тривалості інтервалу PR більше 0,24 с або ІІ ступінь АВ-блокади. Описані випадки помірної або тяжкої серцевої недостатності, що супроводжувалася гіпоперфузією тканини міокарда та шоком. Серед інших побічних ефектів необхідно відзначити виникнення бронхоспазму або периферичних гемодинамічних розладів. Однак цих побічних реакцій в осіб похилого або старечого віку можна уникнути, якщо пацієнти ретельно відбираються.

W.J. Rogers, H.V. Barron, J.G. Canto et al. (2000) опублікували результати Північноамериканського національного регістру інфаркту міокарда, у які сввідчать, що якомога більш раннє призначення бета-блокаторів хворим похилого віку зменшує кількість внутрішньочерепних крововиливів при ТЛТ t-PA на 30 %. Дані досліджень інтервенційного лікування ГІМ (РАМІ, Stent-PAMI, Air-PAMI, CADILLAC) демонструють зменшення смертності в разі призначення бета-блокаторів до проведення ППА [49].

Останнім часом у лікуванні ГІМ більш активно використовуються інші селективні бета-блокатори — бісопролол, бетаксолол, карведилол, що позитивно впливають на процеси патологічного ремоделювання та запобігають розвитку післяінфарктної серцевої недостатності. У дослідженні СAPRICORN у хворих на ГІМ після ТЛТ або ППА, які мали низьку фракцію викиду (менше 40 %), призначення карведилолу вірогідно знижувало загальну смертність на 20 % (12 проти 15 % у групі плацебо, р = 0,031), кількість реінфарктів у 2 рази (р = 0,014) протягом 1,3 року. Цінність цих результатів обумовлена тим, що призначення бета-блокатора проводилося на фоні сучасної терапії, яка включала інгібітори АПФ, статини, антитробоцитарні препарати.

Ефективність тривалого вживання бета-блокаторів у хворих після ГІМ була доведена в декількох великих дослідженнях, у яких було показане 20–25% зниження серцевої смертності, раптової серцевої смертності, кількості реінфарктів [14].

В останні роки був визначений перелік препаратів, що можна призначати при ГІМ. Це бета-блокатори — пропранолол, метопролол, тимолол, ацетобутолол, карведилол. У той же час при тривалому використанні атенололу, альпренололу, окспренололу, ксамотеролу не доведений їх позитивний ефект [23]. У дослідженні SENOIRS (2005) 467 хворим з попереднім ІМ призначався небіволол протягом 30 місяців. Зменшення кількості несприятливих подій було невірогідним (26,2 проти 30,0 % у групі плацебо).

Статини

Декілька великих досліджень продемонстрували покращання тривалого прогнозу ГІМ. П'ятикратне зростання частоти застосування статинів на фоні тромболітиків та НМГ призвело до зниження госпітальної летальності на 13 %. При продовженні регулярного приймання статинів протягом 18 місяців — 50% зниження смертності [9, 24]. Хоча результати декількох регістрів не довели значного впливу короткотривалого використання статинів на стабілізацію атероматозної бляшки у хворих похилого віку, плейотропні ефекти останніх виявляються вже протягом госпітальної фази. У дослідженнях 4S, CARE, LIPID, HPS на прикладі більше ніж 38 000 хворих на ГІМ були показані позитивні ефекти статинів щодо поліпшення перебігу ГІМ у хворих віком понад 70 років. Вони покращують ендотеліальну функцію та відновлюють продукцію NO, послаблюють феномен запалення, що документується зменшенням рівнів СРБ-протеїну, стимулюють неоангіогенез, мають антиаритмічні властивості [28, 56].

Використання симвастатину або правастатину в дозі 40 мг на добу з 1-ї доби ГІМ зменшує загальну кількість несприятливих судинних подій на 24 %, випадків загальної смерті — на 12 %, судинної смерті на 17 %, інсультів — на 27 %, реінфаркту — на 29 % протягом 5,0–6,1 року [10]. Позитивний вплив статинів на захворюваність та смертність майже не відрізняється серед хворих віком понад 75 років та більш молодих, це було показано в HPS-study [32]. Надалі цей факт був підтверджений у дослідженні PROSPER для правастатину. В останнє дослідження ввійшли 5804 хворі віком 70–82 роки. Протягом 3,2 року спостереження частота смерті, реінфаркту або інсульту зменшувалася на 15 % (р = 0,008). Цікаво, що висока ефективність статинів у комплексній терапії хворих на ГІМ похилого та старечого віку не була пов'язана тільки зі стабілізацією підвищеного рівня холестеролу. Як було показано в 4S, HPS, зниження смертності та несприятливих ускладень ГІМ відзначалося й у пацієнтів із нормальним рівнем холестеролу [9, 32, 61]. Цей феномен пояснюється цілою низкою так званих плейотропних (незалежних від зменшення рівня холестеролу) ефектів. Основні з них представлені нижче. Перш за все це стабілізація атероматозної бляшки шляхом впливу на макрофаги з акумуляцією в інтимі вінцевої артерії після оксидизації ліпопротеїдів низької щільності, а також зменшення рівня ліпопротеїдів високої щільності в покришці бляшки, що попереджує її надриви та розриви. Статини активно впливають на проліферацію гладком'язових клітин у бляшку, пригнічують агрегацію тромбоцитів шляхом інгібіції тромбоксану А₂ та зменшують в плазмі рівні t-PA активаторів та тканинного фактору зростання [5, 40, 59]. Доведений позитивний вплив на підвищений АТ та остеопороз, що часто наявні у хворих на ГІМ похилого віку.

Фібрати

Показання до використання фібратів у вторинній профілактиці ускладнень ГІМ у хворих похилого віку на сьогодні чітко не визначені. Існують 2 дослідження, висновки яких є суперечливими. У дослідженні VA-HIT, що включало 2531 хворого чоловічої статі з початково невисоким рівнем ліпопротеїдів високої щільності (0,40 г/л) та нормальним рівнем ліпопротеїдів низької щільності (1,12 г/л) та тригліцеридів (1,6 г/л) [37], призначений гемфіброзил у дозі 1200 мг на добу знижував ризик вінцевої смерті або реінфаркту на 22 % (р = 0,006) протягом 5-річного спостереження. Однак у дослідженні ВІР, що включало 3090 пацієнтів із рівнем тригліцеридів до 3 г/л, безофібрат у дозі 400 мг на добу невірогідно зменшував комбінований ризик ГІМ та раптової смерті протягом більше ніж 6 років спостереження.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), що були призначені на ранньому етапі госпіталізації пацієнтів із ГІМ та приймалися тривалий час, істотно покращували прогноз перебігу, особливо ускладненого серцевою недостатністю або лівошлуночковою дисфункцією [1]. Це було продемонстровано в 3 великих дослідженнях середини 90-х років минулого століття: SAVE (каптоприл у 2231 хворого), AIRE (раміприл у 2006 осіб) та TRACE (трандалаприл у 1749 хворих на ГІМ). У цих дослідженнях ІАПФ призначався в малій дозі на 3-й день захворювання, та доза проградієнтно зростала. Середня тривалість досліджень становила 15–42 місяці. Результати показали, що призначення ІАПФ зберігає життя 42–74 пацієнтам на 1000 пролікованих. Відносне зниження смертності складало 19–27 %. Інший важливий висновок цих досліджень: позитивний ефект ІАПФ не залежить від супутньої терапії, у тому числі ТЛТ [12].

Позитивний вплив більш раннього призначення ІАПФ — уже на першу добу захворювання — менш очевидний. Таким мав бути висновок досліджень GISSI-3 та ISIS-4, підкріплений метааналізом ACE Ingibitor Myocardial Infarction collaborative group, що охоплювали дані щодо близько 100 000 пацієнтів.

У висновках зазначається, що призначення ІАПФ з 1-ї доби ГІМ протягом 4–6 тижнів попереджує 5 смертей на 1000 пролікованих та вірогідно зменшує ймовірність розвитку післяінфарктної серцевої недостатності.

На сьогодні раннє призначення ІАПФ слід застосовувати у хворих із передньою локалізацією ГІМ, при ознаках серцевої недостатності внаслідок лівошлуночкової дисфункції, погіршенні фракції викиду лівого шлуночка.

Використання цих препаратів у хворих на ГІМ похилого та старечого віку може бути виправданим, однак менш ефективним. Результати GISSI-3, що включало 5124 пацієнти на ГІМ віком понад 70 років, які вживали з перших діб лізиноприл, не показала значущої ефективності щодо попередження загальної смертності. З іншого боку, був помірний, однак вірогідний вплив на композитну кінцеву точку (смерть, серцева недостатність, тяжка лівошлуночкова дисфункція) серед хворих старшого віку. В іншому дослідженні у хворих на передній ІМ без проведення ТЛТ ІАПФ зофеноприл утричі зменшував кількість випадків смерті або реінфаркту, тяжкої серцевої недостатності у пацієнтів віком понад 65 років порівняно з більш молодими. У дослідженні PREAMI (2006) показаний позитивний ефект периндоприлу у 1252 хворих на ГІМ віком понад 65 років (середній вік — 72,6 року). Частота первинної композитної точки — смерть, госпіталізація внаслідок серцевої недостатності та негативне лівошлуночкове ремоделювання протягом 12 місяців лікування периндоприлом в дозі 8 мг на добу — була нижчою на 22 % (р = 0,001) порівняно з групою плацебо. Привертало увагу дещо пізнє призначення препарату — у середньому на 11-й день. Максимальний ефект препарату був отриманий щодо запобігання патологічному ремоделюванню лівого шлуночка (приріст об'єму — 0,7 проти 4,01 мл у групі плацебо, р = 0,001).

На жаль, периндоприл не виявив впливу на загальну смертність або зменшення числа госпіталізацій внаслідок серцевої недостатності. У групі хворих з аналогічними характеристиками (вік понад 65 років, фракція викиду лівого шлуночка близько 40 %) у дослідженні EUROPA периндоприл зменшував ризик виникнення великих несприятливих подій на 36 %, р = 0,03. На думку деяких дослідників, ці розбіжності в ефектах периндоприлу серед хворих на ГІМ похилого віку пов'язані з різною тривалістю використання препарату: у PREAMI — 1 рік, у EUROPA — 4,2 року [21]. Стартові дози ІАПФ у пацієнтів похилого та старечого віку такі: каптоприл — 6,25 мг 3 рази на добу, еналаприл — 2,5–5 мг 2 рази на добу, раміприл — 2,5–5 мг 1 раз на добу, периндоприл — 2–4 мг 1 раз на добу, лізиноприл — 2,5–5 мг 1 раз на добу. Дози повинні збільшуватися поступово, протягом 10–14 днів до цільової або максимально переносимої. Цільові дози ІАПФ: каптоприлу — 150 мг на добу, еналаприлу — 20 мг на добу, раміприлу — 10 мг на добу, периндоприлу — 8 мг на добу. Найчастіші негативні ефекти серед хворих похилого віку, пов'язані з використанням ІАПФ: гіпотензія, погіршення функції нирок, кашель. Протипоказаннями до раннього призначення ІАПФ вважають симптомну гіпотензію (АТ_сист. менше 100 мм рт.ст.), погіршення ниркової функції, виявлена в минулому індивідуальна непереносимість цього класу препаратів.

Інгібітори ангіотензинових рецепторів

Позитивний вплив доведений тільки у вальсартану та кандесартану при призначенні хворим на ГІМ із наявністю ознак серцевої недостатності або лівошлуночкової дисфункції, коли ІАПФ протипоказані або погано переносяться. Зокрема, вальсартан був призначений 14 703 хворим у перші 10 днів із моменту ГІМ. Протягом 2-річного терміну він не виявив переваги над каптоприлом у хворих похилого віку (смертність становила 19,9 проти 19,5 %).

Кандесартан тестувався в дослідженні CHARM-Alternative.

Інгібітори альдостерону

Останнім часом все більше уваги приділяється ефективному нейрогормональному захисту серця в гострому періоді інфаркту міокарда. Раннє призначення селективного антагоніста альдостерону еплеренону хворим на ГІМ із ознаками серцевої недостатності або лівошлуночковою дисфункцією зменшує 30-денну загальну смертність на 31 % (р = 0,004), серцево-судинну смертність — на 32 % (р = 0,003, раптову серцеву смертність — на 37 % (р = 0,051). Аналіз виживаності залежно від віку показав, що при однаковій ефективності вірогідність відзначалася лише в групі осіб віком понад 65 років. B. Pitt, W. Remme, E. Zannad et al. (2003) відзначають раннє (10-й день) розходження кривих виживаності при призначенні 25 мг еплеренону на добу. Надалі ефект препарату щодо зменшення смертності зберігався, однак не відрізнявся від показників у більш молодих пацієнтів (EPHESUS (2003)). Рання регресія загальної смертності при призначенні препарату у хворих на ГІМ похилого віку пояснюється пригніченням накопичення іонів Са в кардіоміоцитах за рахунок блокади Са²⁺-каналів, підвищенням активності зовнішніх Са²⁺-каналів, що призводить до попередження подовження потенціалу дії, що зменшує кількість випадків раптової серцевої смерті. Ранні зміни електричного ремоделювання інфарційованого міокарда властиві саме блокаторам мінералокортикоїдних рецепторів. Необхідно зауважити, що максимальна ефективність еплеренону відзначається на фоні призначення бета-блокаторів та ІАПФ.

Нітрати

Нітрогліцерин вважається ефективним препаратом у лікуванні рецидивуючої ішемії, гострої серцевої недостатності, загострення артеріальної гіпертензії у хворих на ГІМ. Нітрати розподіляють на: препарати депо-нітрогліцерину, ізосорбіду динітрат та мононітрат. Перша група широко відома трансдермальними формами нітрогліцерину. Вони діяли близько 24 годин та найбільше були адаптовані до людей похилого віку, які повинні приймати багато інших препаратів та мають проблеми з пам'яттю. Зараз ця форма нітратів не використовується через значну тахіфілаксію та швидке виникнення толерантності до нітратів. У дотромболітичну еру метааналіз 10 рандомізованих досліджень (2042 пацієнти) показав 35% зниження смертності при ранньому призначенні (внутрішньовенно) нітрогліцерину та зниження на 21 % при призначенні таблетованих форм нітратів у хворих на ГІМ (S. Yusuf, 1990).

Дослідження GISSI-3 та ISSIS-4 (загальна кількість пацієнтів близько 77 000 осіб) не надали чітких доказів переваг рутинного призначення нітратів хворим на ГІМ у досягненні кінцевих композитних точок. Результати досліджень критикувалися [14]. Субаналіз дослідження GISSI-3 щодо результатів лікування 5122 хворих на ГІМ віком понад 70 років показав, що ранній початок лікування за допомогою нітрогліцерину внутрішньовенно з подальшим призначенням трансдермальних форм депо-нітрогліцерину асоціювався з покращанням прогнозу щодо загальної смертності (р = 0,082) та композитної кінцевої точки (р = 0,052), що включала смерть, серцеву недостатність, тяжку лівошлуночкову дисфункцію (рис. 6).

У дослідженні ІSSIS-3 використання таблетованих мононітратів у хворих похилого віку супроводжувалося доброю переносимістю та статистично невірогідним зниженням 5-тижневої смертності. Протягом наступних 12 місяців покращання виживаності не спостерігалося.

Останні керівництва ЕSС, АСС/АНА з лікування хворих на ГІМ рекомендують призначення внутрішньовенних форм нітратів тільки пацієнтам із персистуючою ішемією, гострою серцевою недостатністю або некомпенсованою гіпертензією [14]. Нітрати можуть бути корисними при великих розмірах переднього ГІМ, коли вони позитивно впливають на процеси ремоделювання лівого шлуночка (E.M. Ahntman, E. Braunwald, 2001). Хоча нітрати взагалі досить безпечні, можливі випадки гіпотензії, особливо серед хворих віком понад 80 років. Тому тривале рутинне призначення цих препаратів не рекомендують за відсутності чітких показань.

На сьогодні сумарний аналіз 80 000 хворих на ГІМ доводить, що призначення нітратів дозволяє зберегти життя в 3–4 пацієнтів на 1000 пролікованих.

Призначення молсидоміну хворим на ГІМ із позицій доказової медицини не виправдане. Результати лікування 4000 хворих похилого віку в дослідженні ESPRIM не показали покращання виживаності або зменшення несприятливих ускладнень ГІМ протягом 1-го місяця або 1-го року порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо.

Антагоністи кальцієвих каналів

Антагоністи кальцієвих каналів (АКК) не повинні використовуватися систематично. Взагалі АКК не впливають на покращання прогнозу ГІМ у хворих похилого та старечого віку. Це продемонстрував G. Неld (2001) у своєму метааналізі, що базується на даних 22 досліджень (18 000 хворих на ГІМ). У більшості досліджень АКК призначалися з 1-ї доби. Загальна смертність у групі АКК становила 9,8 проти 9,3 % у групі плацебо. Кількість реінфарктів на 30-ту добу була схожою — 4,2 проти 4,6 % у групі плацебо. Негативний вплив на композитні кінцеві точки спостерігався тільки у випадках призначення дигідропіриидинових АКК короткої дії (TREND, SPRINT II), хоча великих рандомізованих досліджень щодо використання дигідропіридинових АКК нових генерацій у хворих на ГІМ немає. АКК, що уповільнюють ЧСС (фенілалкіни та бензодіазепіни), можуть бути призначені в перші дні ГІМ хворим, яким бета-блокатори протипоказані за відсутності симптомів лівошлуночкової дисфункції. Це показано в дослідженні MDIT, у якому з 3-ї доби призначався дилтіазем 2466 пацієнтам, та DAVIT II, у якому призначався верапаміл з 7-ї доби 1775 хворим. Різний, але вірогідний ступінь ефективності щодо зменшення смертності та кількості реінфарктів був тільки в тих пацієнтів, які не мали симптомів серцевої недостатності або тяжкої лівошлуночкової дисфункції. У дослідженні INTERSEPT 874 хворим на 2-гу добу після ТЛТ призначали дилтіазем 300 мг. Через 6 місяців було отримано майже статистично вірогідне зменшення кількості випадків серцевої смерті, нефатального інфаркту міокарда або рефрактерної міокардіальної ішемії (23 проти 30 %, р = 0,07). Статистично значимий успіх був досягнутий виключно за рахунок зменшення випадків зворотної післяінфарктної ішемії. На сьогодні антагоністи кальцію недигідропіридинового ряду у хворих на ГІМ похилого віку не входять до рекомендованих препаратів першої лінії, а в осіб старечого віку їх використання дуже обмежене [14]. Дилтіазем або верапаміл можуть бути використані при персистуючій ішемії або нападі суправентрикулярної тахікардії для швидкого купірування в разі неможливості використання бета-блокаторів [23].

Пацієнти віком понад 75 років мають 6–8-кратний ризик госпітальної смерті внаслідок ГІМ, ніж більш молоді. Використання аспірину, бета-блокаторів, статинів, інгібіторів АПФ, що входять до стандартної терапії ГІМ хворих віком до 65 років, можуть бути використані при лікуванні і хворих похилого віку. Рання реперфузійна терапія (транслюмінальна ангіопластика, аортокоронарне шунтування) менше використовується серед хворих похилого та старечого віку. Пацієнти старечого віку рідше приймають сучасні антитромбоцитарні та антитромботичні препарати, тому в них гірший прогноз [10].

З огляду на позиції доказової медицини щодо меншої ефективності ряду препаратів у хворих похилого та старечого віку медикаментозне лікування повинно бути більш агресивним. Перш за все це стосується використання комбінованої антикоагулянтної та антитромбоцитарної терапії — НМГ + клопідогрель + аспірин. Препарати повинні призначатися в достатніх дозах для покращання прогнозу (максимально переносимих), це стосується інгібіторів АПФ. Призначення статинів повинно бути рутинним, розрахованим на тривалий час. Необхідно частіше використовувати сучасні препарати з доведеною ефективністю, зокрема антагоністи альдостерону. На сьогодні доведено, що старечий вік не є протипоказанням для проведення ранніх інвазивних процедур, тому ППА повинна ширше впроваджуватися в повсякденну практику лікування ГІМ в осіб похилого та старечого віку.