Журнал «Внутренняя медицина» 5(5) 2007

В июне 2007 года в Милане на конференции European Society of Hypertension (ESH) было представлено новое руководство по лечению артериальной гипертензии (АГ). Рекомендации созданы совместно ESH и ESC (European Society of Cardiology) [1].

Каковы цели медикаментозной терапии в соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2007 года?

В рекомендациях ESH/ESC 2007 г . подчеркивается необходимость снижения АД как основная цель лечения пациентов с АГ. Следует отметить, что практически все антигипертензивные препараты, рекомендованные предыдущими документами (ESH/ESC 2003 и JNC 7) сохранили свою актуальность в отношении предупреждения осложнений АГ в том случае, если при лечении достигался целевой уровень АД < 140/90 мм рт.ст. Важно не только рекомендовать какой-то определенный тип терапии, а придерживаться «жесткого» целевого уровня АД для предупреждения развития осложнений АГ и снижения кардиоваскулярного риска.

В связи с этим в рекомендациях 2007 г . подчеркивается положение о том, что как начальная, так и поддерживающая антигипертензивная терапия может проводиться различными классами препаратов. Кроме того, большинство пациентов для достижения целевых уровней АД нуждаются в комбинированной терапии, что нивелирует необходимость специального выбора какого-либо особого препарата для начального антигипертензивного лечения.

Итак, для лечения пациентов с АГ могут быть использованы тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ и β-блокаторы. Именно комбинированная терапия является основой современной терапии ведения пациентов, обеспечивая достижение целевого уровня АД. Стратегия ведения пациентов (начало медикаментозного лечения, определение целевого уровня АД, использование комбинированной терапии, определение показаний к назначению других кардиоваскулярных препаратов) всецело зависит от исходного уровня кардиоваскулярного риска и его изменений в процессе лечения пациента. Все пациенты высокого риска нуждаются в обязательном включении в терапию антитромбоцитарных (аспирин) и липидоснижающих (статины) препаратов, что значительно улучшает их прогноз.

Какой класс антигипертензивных препаратов и в каком случае целесообразно назначать?

Следует отметить, что в настоящее время уже четко обозначены классы антигипертензивных препаратов, которые являются предпочтительными при определенных заболевания, сопровождающихся подъемом АД, на основании данных доказательной медицины.

Тиазидные диуретики рекомендуется применять у больных пожилого и старческого возраста с изолированной систолической гипертензией при сердечной недостаточности (СН) и лиц негроидной расы. Также из практического опыта к данной категории можно отнести лиц арабских и еврейской народностей, у которых применение диуретиков является особенно эффективным в достижении и удержании целевого АД.

Ингибиторы АПФ показаны больным при СН, дисфункции и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе, сахарном диабете и метаболическом синдроме, диабетической нефропатии и хронических заболеваниях почек, протеинурии и микроальбуминурии, фибрилляции предсердий, атеросклеротическом поражении каротид.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (сартаны) прежде всего рекомендуется назначать тем больным, которые вследствие индуцирования брадикинином кашля не могут принимать ингибиторы АПФ. Кроме того, имеется особая рекомендация Aмериканской диабетической ассоциации для применения сартанов у больных с диабетической нефропатией [2], а также при хронических заболеваниях почек, микро- и протеинурии. Целесообразно назначение данной группы препаратов у больных с СН, особенно резистентной, и с сохраненной систолической функцией, а также при гипертрофии ЛЖ, фибрилляции предсердий, постинфарктном кардиосклерозе, метаболическом синдроме и сахарном диабете 2-го типа.

Блокаторы кальциевых каналов целесообразно назначать при стенокардии, гипертрофии ЛЖ, каротидном и коронарном атеросклерозе, беременности, у больных пожилого и старческого возраста с изолированной систолической гипертензией, а также лиц негроидной расы. Из практического опыта к данной категории также можно отнести лиц арабских и еврейской народностей, у которых применение антагонистов кальция оказывает особый эффект в достижении целевого АД. Кроме того, впервые в новых рекомендациях указано, что антагонисты кальция более эффективны, чем ингибиторы АПФ, в профилактике инсультов.

Бета-адреноблокаторы сохраняют свои позиции у больных с инфарктом миокарда, постинфарктным кардиосклерозом, СН, тахиаритмиями, беременностью, глаукомой.

Возможно ли применение бета-адреноблокаторов у больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом?

Известно, что у 33 % больных с АГ имеет место тахикардия, между тем, ЧСС 80 уд./мин в покое является фактором риска кардиоваскулярных осложнений. Из этого следует, что антигипертензивная терапия должна обладать еще и ритмозамедляющим эффектом. Кроме того, АГ в большинстве случаев сопровождается факторами риска развития ишемической болезни сердца, а часть пациентов имеет в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда.

Участие в патогенезе АГ при сахарном диабете и метаболическом синдроме повышенной активности симпатической нервной системы диктует необходимость применения β-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов. Однако на протяжении длительного времени применение β-блокаторов у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена было ограничено и даже противопоказано. Связано это было с неблагоприятным влиянием неселективных β-блокаторов на углеводный и липидный обмен [3–5]. Многие селективные β-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении β₂-адренорецепторов, что приводит к развитию гипогликемических состояний и маскировке симптомов гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адренорецепторы поджелудочной железы, и таким образом тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, β-блокаторы вызывают повышенную атерогенность.

После исследования ASCOT, в соответствии с рекомендациями BHS-NICE, в 2006 году [6] использование β-блокаторов при лечении АГ стало лишь 4-й линией в схеме медикаментозного лечения АГ в Великобритании. В связи с этим последние рекомендации Европейского общества кардиологов ( 2007 г .) уже не рассматривают комбинацию β-блокаторов с диуретиками как оптимальную. Однако в разделе 6.2 «Фармакологическая терапия» указано: «Тиазидные диуретики в исследованиях часто использовались в комбинации с β-блокаторами, что приводило к увеличению числа новых случаев сахарного диабета. Однако это может не касаться вазодилатирующих бета-блокаторов карведилола и небиволола, которые имеют менее выраженное дисметаболическое действие или не имеют его вообще, так же как и уменьшение новых случаев сахарного диабета в сравнении с классическими β-блокаторами». В разделе 7.8 «Метаболический синдром» указывается, что назначения β-блокаторов следует избегать у пациентов с метаболическим синдромом (за исключением тех случаев, когда их назначение требуется в связи с сопутствующей патологией, например после ОИМ) в связи с их диабетогенным действием, негативным влиянием на массу тела, чувствительность периферических тканей к инсулину и показатели липидного обмена. При этом еще раз отмечено, что данный постулат не относится к вазодилатирующим β-блокаторам, таким как небиволол и карведилол.

Следует добавить, что, помимо метаболической нейтральности, клиническое значение имеет минимальное влияние небиволола на бронхиальную проходимость [8, 9].

Каков механизм вазодилатирующих эффектов небиволола?

Имеющиеся результаты исследований по применению небиволола у больных АГ достаточно оптимистичны. Небиволол не только представляет собой высокоселективный β₁ -адреноблокатор, но и обладает модулирующим свойством в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. Небиволол увеличивает продукцию NO как крупными (емкостными), так и мелкими (резистивными) артериями при участии кальцийзависимого механизма [10]. В экспериментальных исследованиях на собаках небиволол также оказывал вазодилатирующее действие на венозный отдел сосудистого русла. Препарат, с одной стороны, увеличивает активность NO-синтетазы, а с другой — снижает разрушение NO супероксидными радикалами [11].

Совсем недавно был высказан ряд новых предположений относительно механизмов действия небиволола. Так, в экспериментальной работе C. Dessy и соавт. после идентификации β₃-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, при активации которых происходит эндотелийзависимая и NO-зависимая вазодилатация, было высказано предположение о том, что небиволол влияет именно на эти рецепторы. Небиволол действительно расширял коронарные микрососуды — данный эффект зависел от функциональной способности эндотелия и активности NO-синтетазы и не устранялся при блокаде β₁-, β₂-адренорецепторов, назначение небиволола стимулировало также неоангиогенез [12].

Кроме того, эндотелийзависимый ответ сосудов на небиволол частично связан с его взаимодействием с эстрагеновыми рецепторами, посредством чего также реализуется быстрый сосудорасширяющий эффект [13]. Позитивный эффект небиволола также заключается и в расширении клубочковых капилляров опосредованно через снижение внеклеточного уровня АТФ с последующей стимуляцией P2Y-пуринорецептора, который приводит к высвобождению NO из эндотелия почечных клубочков [14].

Следует отметить, что в отличие от других b-адреноблокаторов небиволол ингибирует пролиферацию гладкомышечных эндотелиальных клеток коронарных сосудов и способствует умеренному торможению апоптоза клеток. Более того, небиволол усиливает продукцию NO и снижает секрецию мощного вазоконстриктора эндотелина-1 эндотелиальными клетками сосудов сердца, что может открыть новые горизонты использования данного препарата в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [15].

Какие данные имеются о гемодинамических эффектах небиволола?

В результате масштабного исследования (n = 6376), посвященного выяснению эффективности небиволола в дозе 2,5–5 мг/сут. у пациентов с АГ, средний возраст которых превышал 65 лет, через 6 нед. монотерапии небивололом было отмечено снижение систолического АД в среднем на 29 мм рт.ст., ДАД — на 16 мм рт.ст., ЧСС — на 11 уд./мин. А кроме того, проявилось также положительное влияние небиволола на липидный и углеводный обмен. На фоне терапии произошло снижение уровня триглицеридов (ТГ) на 13 %, общего холестерина (ОХС) — на 8 %, причем у пациентов с сопутствующим СД это снижение было еще более впечатляющим: ТГ — на 18 %, ОХС — на 9 %. Вдобавок у больных с СД было отмечено снижение показателя глюкозы натощак на 16 % [16].

При изучении динамики офисного АД было показано, что небиволол так же эффективно снижает офисное артериальное давление, как и атенолол, но его действие является более плавным и длительным (более 24 часов). Кроме того, по сравнению с атенололом отмечалось более благоприятное влияние небиволола на кардиальный индекс, достоверно увеличивался индекс ударного объема и снижалось среднее давление в легочной артерии как в состоянии покоя, так и при нагрузке.

Подобные результаты были получены в исследовании гемодинамических эффектов небиволола и метопролола или бисопролола. Возможно, это объясняется тем, что препарат не угнетает образование свободных жирных кислот, которые являются энергетическим субстратом, в такой степени, как другие β-блокаторы [23].

При сравнении эффективности небиволола и бисопролола у 45 больных с АГ I–II степени в течение 6 мес. лечения на фоне одинаковой для обоих препаратов степени снижения АД (по данным суточного мониторирования АД) небиволол приводил к более выраженному снижению скорости утреннего подъема АД. Оба препарата достоверно снижали индекс массы миокарда левого желудочка к 6-му месяцу терапии, но уменьшение толщины комплекса интима-медиа в сонной и плечевой артериях и повышение степени эндотелийзависимой дилатации было зарегистрировано только в группе пациентов, получавших небиволол [17].

При оценке общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) под влиянием небиволола и бисопролола было показано, что оба препарата в одинаковой степени снижали уровень систолического и диастолического АД, однако ОПСС достоверно снизилось только при лечении небивололом, в группе бисопролола статистически значимых изменений данного показателя не произошло [18].

При сравнении влияния небиволола и метопролола на эндотелиальную дисфункцию у пациентов с АГ выявилось, что небиволол повышал активность эндотелиальной NO-синтетазы и улучшал вазомоторные показатели эндотелия, а применение метопролола не приводило к подобным эффектам [19].

При определении антиоксидантных свойств небиволола было выявлено, что по сравнению с атенололом небиволол приводил к увеличению концентрации гидропероксидов в липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и плазме, 8-изопростанов, окисленных ЛПНП, повышению чувствительности ЛПНП к окислению. Более того, в группе небиволола снижение продукции базального и стимулированного NO в культуре эндотелиальных клеток, подверженных оксидативному стрессу, было достоверно ниже, чем в группе атенолола [20].

Какие имеются исследования по метаболической нейтральности небиволола?

В новом анализе данных исследования SENIORS, в котором оценивались эффекты небиволола по сравнению с плацебо у 2128 пациентов старше 70 лет с СН (продолжительность терапии 36 мес.), был сделан вывод, что при приеме небиволола у пациентов преклонного возраста с СН не отмечается рост числа новых случаев сахарного диабета, наоборот, отмечена тенденция к их снижению, которая, правда, не достигла статистической достоверности. Кроме того, небиволол не оказывает влияния на массу тела у пациентов как с СН, так и без нее [24].

При проведении исследования, целью которого было определение влияния атенолола и небиволола в сочетании с правастатином или без такового на метаболический профиль, в группе приема атенолола уровень триглицеридов в сыворотке крови увеличился на 19  %, липопротеина (а) — на 30  %, тогда как при приеме небиволола отмечалась тенденция к увеличению уровня холестерина липротеидов высокой плотности и к уменьшению уровня триглицеридов. При приеме небиволола уровень глюкозы в плазме крови не изменялся, а уровень инсулина снизился на 10  %. Таким образом, небиволол является предпочтительным препаратом для лечения артериальной гипертензии у пациентов с гиперлипидемией или нарушением толерантности к углеводам [23].

При сравнении небиволола с плацебо у больных с сахарным диабетом и АГ в течение 8 недель было выявлено значительное снижение уровня триглицеридов [21].

При исследовании небиволола у больных с АГ в течение 6 недель не было отмечено никакого влияния на липидный и углеводный профиль [22].

При исследовании влияния небиволола и лизиноприла на АД и уровни гликемии и липидов в сыворотке крови при приеме этих препаратов на протяжении 12 недель выявлено, что оба препарата в одинаковой степени снижают АД, одинаково хорошо переносятся и не оказывают какого-либо неблагоприятного влияния на показатели липидного и углеводного обмена [23].

При исследовании метаболических эффектов небиволола и нифедипина длительного высвобождения было доказано, что у пациентов, которые принимали небиволол, уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме достоверно снижались на 5 и 8  % соответственно, а у пациентов, которые принимали нифедипин, — на 3  %. На основании этого сделан вывод, что оба препарата оказывают благоприятное влияние на липидный профиль [26].

Не было отмечено изменений показателей липидов, липопротеидов, аполипопротеидов при приеме одного небиволола по сравнению с гидрохлортиазидом и небиволола с гидрохлортиазидом у 240 больных с АГ, которые в течение 12 недель принимали данные препараты. В группе больных, получавших только гидрохлортиазид, наблюдалось повышение уровня триглицеридов [27].

Выводы

1. Бета-адреноблокатор III поколения, обладающий NO-опосредованной вазодилатирующей активностью, небиволол отличается от других β-блокаторов благоприятным метаболическим профилем, что является клинически значимым в лечении пациентов с АГ на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома. Этот факт выделен в новых рекомендациях ESH/ESC по лечению артериальной гипертензии 2007 года.

2. Наличие вазодилатирующих свойств у высокоселективного β-блокатора небиволола приводит к торможению процесса атерогенеза, т.к. NO-зависимая вазодилатация играет важную роль у пациентов с АГ в предотвращении воздействия кардиоваскулярных факторов риска, особенно в отношении развития атеросклероза.

3. Влияние небиволола на метаболический профиль заключается в снижении уровня липидов сыворотки крови, повышении чувствительности к инсулину и отсутствии новых случаев развития сахарного диабета. Подобные эффекты отмечаются и при его применении у пациентов с метаболическим синдромом, который часто сочетается с АГ. Применение небиволола один раз в сутки обеспечивает дозозависимый антигипертензивный эффект при суточной дозе 5 мг.