Журнал «Внутренняя медицина» 5(5) 2007

Артериальная гипертензия (АГ) — неинфекционная пандемия, определяющая структуру инвалидизации и летальности при сердечно-сосудистых заболеваниях в социально значимой группе населения. Развитие первичной АГ детерминировано множеством взаимодействующих факторов: от генетической предрасположенности до социальных условий окружающей среды. АГ, начинающаяся как функциональное расстройство, в большинстве случаев последовательно через различные патофизиологические механизмы приводит к специфическим поражениям органов-мишеней (ЦНС, сердце, почки), трансформируясь из фактора риска в заболевание [1].

АГ является серьезной проблемой здравоохранения в большинстве стран мира. Занимая ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболевании, артериальная гипертензия в 2–4 раза повышает вероятность развития хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения и хронической почечной недостаточности [1]. В то же время АГ ускоряет процесс атерогенеза, непосредственно коррелирует с увеличением риска развития мозгового инсульта, ИБС, сердечной и почечной недостаточности, общей летальности. Правильное лечение приводит к снижению риска осложнений и летальности. В ряде крупных международных исследований было показано, что снижение артериального давления (АД) приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В исследовании НОТ был определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие показатели, при которых риск развития сердечно-сосудистых осложнений сведен к минимуму. Позднее результаты этих исследований были положены в основу европейских и отечественных рекомендаций по лечению АГ. Таким образом, у больных с АГ и сахарным диабетом (СД), нарушением функции почек АД следует снижать менее уровня 130/80 мм рт.ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) — менее 140/90 мм рт.ст. Такие целевые уровни АД предъявляют особые требования к эффективности антигипертензивных препаратов [32].

Также в новых рекомендациях (2007) стандартизирован уровень АД в зависимости от ситуации (табл. 1). Цифры АД различны и зависят от времени суток и места проведения исследования [32].

Но в большинстве европейских стран только 35 % больных АГ знают о своем заболевании, лишь 49 % получают медикаментозное лечение и всего у 21 % из них АД удерживается на уровне ниже 140/90 мм рт.ст. Реальная картина контроля артериального давления на сегодня выглядит еще более удручающей. Согласно последним данным Европейского общества по гипертензии ( 2007 г .), контроль АД составляет в Англии 21,5 %, во Франции — 33 %, в Германии — 30 %, Италии — 28 %, Испании — 35,7 % , Китае — 3 %, Индии — 9 %, Корее — 5 % [32]. В то же время число больных в нашей стране, не только получающих антигипертензивное лечение, но и эффективно контролирующих артериальное давление, крайне низко. Исследования, проведенные в Украине, выявили, что распространенность артериальной гипертензии среди городской популяции у мужчин составляет 32,5 %, а среди женщин — 29,1 %, а эффективного контроля АД удается добиться лишь у 18,7 % городской популяции, хотя охваченность медикаментозным лечением составляет 48,4 % (данные ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев, И.М. Горбась, 2005 г .).

Наряду с прежними критериями эффективности терапии в виде нормализации артериального давления в последние десятилетия учитывается снижение общего риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности, что предполагает устранение обратимых факторов риска, а также уменьшение степени поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, сосудистое ремоделирование, гиперплазия комплекса интима-медиа и снижение риска развития атеросклеротических поражений сосудов) [2, 3, 5, 6, 21, 30, 32]. С позиции современных взглядов антигипертензивные препараты должны обладать следующими свойствами:

1. Эффективно снижать АД (достижение целевого уровня АД).

2. Предупреждать (уменьшать) поражение органов-мишеней.

3. Не вызывать метаболические нарушения.

4. Быть безопасными в применении и не оказывать побочных эффектов.

5. Обладать пролонгированным гипотензивным действием (уменьшение кратности приема).

В 2007 году Европейским обществом кардиологов были приняты новые рекомендации по лечению АГ. Как уже было сказано, у больных АГ прогноз зависит не только от уровня артериального давления, но и от наличия структурных изменений со стороны органов-мишеней, других факторов риска, а также сопутствующей патологии. Факторы, которые влияют на прогноз заболевания, приведены в табл. 2 [32].

В соответствии с вышеперечисленными факторами и уровнем артериального давления выделяют 4 степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь инфаркта миокарда и инсульта (табл. 3) [32].

Для определения поражения органов-мишеней можно использовать следующие исследования, причем нужно учитывать их прогностическую значимость и доступность (табл. 4).

В Европейских рекомендациях по лечению АГ (2007) на основании исследований, проведенных за последние годы, внесены существенные изменения, касающиеся ведения определенных категорий больных и применения комбинированной терапии. По-прежнему на сегодня существует 5 основных классов препаратов для лечения АГ. Это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов и тиазидные диуретики.

Существенно пересмотрен вопрос о назначении бета-блокаторов у пациентов с метаболическим синдромом, а комбинация бета-блокаторов с тиазидными диуретиками у данной категории больных и вовсе не рекомендована [32]. Что касается иАПФ, то на сегодня они являются одним из главных средств гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией при практически всех клинических ситуациях [4, 5, 32]. Эти препараты увеличивают показатели выживаемости больных с хронической артериальной гипертензией, снижают риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности; уменьшая гиперплазию интимы артерий, они способны предотвращать развитие атеросклероза и повышать качество жизни больных гипертензией. Как видно из представленной табл. 5, иАПФ доминируют в назначениях у всех пациентов. Исключением являются только беременные и пациенты с двухсторонним стенозом почечных артерий [3, 4].

Практически только в последние десятилетия сформулированы такие дополнительные критерии эффективности гипотензивной терапии ингибиторами АПФ, как способность замедлять процессы кардиального и сосудистого ремоделирования и тем самым задерживать развитие сердечной и васкулярной гипертрофии и непосредственно связанных с ними патологических процессов, приводящих к атерогенезу и развитию сердечной недостаточности. ИАПФ соединяют в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с обеспечением высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротекторным действием [4, 22].

Кардиопротекторные эффекты проявляются в восстановлении баланса между потребностью и обеспечением миокарда О₂ , снижением пред- и постнагрузки на ЛЖ, уменьшением объема и массы ЛЖ, замедлением ремоделирования ЛЖ, уменьшением симпатической стимуляции, антиаритмическим эффектом. К вазопротекторным действиям относят прямой антиатерогенный эффект, антипролиферативный и антимиграционный эффект на гладкомышечные клетки, нейтрофилы и моноциты; улучшение и восстановление функции эндотелия; антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, улучшение податливости артерий и снижение их тонуса. Нефропротекторные эффекты — это снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение Nа⁺-уреза и уменьшение К⁺-уреза, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза [4, 6].

Известно, что одним из наиболее неблагоприятных сочетаний факторов сердечно-сосудистого риска является комбинация артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД). Так называемые предстадии диабета — инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, компенсаторная гипергликемия — также повышают сердечно-сосудистый риск у гипертоников, особенно в составе метаболического синдрома.

Наиболее изученными и часто назначаемыми антигипертензивными препаратами при СД 2-го типа являются ингибиторы АПФ, рекомендуемые как средства первого ряда. Наряду с эффективным гипотензивным эффектом назначение блокаторов АПФ способствует существенному снижению частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний — инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных СД (HOPE Study Investigators // Lancet. — 2000. — № 9200). Дополнительным доказанным эффектом препаратов этой группы является положительное воздействие на функцию почек, замедление прогрессирования диабетической нефропатии, что делает полностью оправданным назначение этих препаратов пациентам с протеинурией или даже с микроальбуминурией (профилактическое назначение) независимо от степени выраженности АГ. Еще одним важным благоприятным действием ингибиторов АПФ является снижение риска прогрессирования диабетической ретинопатии у больных СД 1-го и 2-го типов. Необходимо отметить, что этот эффект отмечается и у пациентов с нормальным АД. Отмечено также отсутствие каких-либо нежелательных воздействий ингибиторов АПФ на углеводный обмен и показатели периферических тканей к инсулину. Препараты этой группы в отличие от других антигипертензивных средств являются нейтральными в отношении чувствительности к инсулину.

Долгосрочная эффективность антигипертензивной терапии может снизиться, если препараты ухудшают состояние углеводного обмена, способствуют переходу преддиабета в клинически выраженный СД. Согласно последним данным клинических испытаний, лекарства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, имеют преимущества перед бета-блокаторами и диуретиками в отношении влияния на углеводный обмен. Принципиально важно, что при их длительном применении снижается частота сердечно-сосудистых осложнений и увеличивается продолжительность жизни больных с АГ и сопутствующей патологией (метаболический синдром, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек). В то же время отрицательное влияние некоторых препаратов, таких как бета-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, на углеводный обмен и стало причиной изменения взглядов на комбинированную антигипертензивную терапию. Современные комбинации препаратов опубликованы в 2007 году ЕОК и представлены на рис. 1 [32].

Таким образом, согласно современным стандартам лечения АГ, комбинированная терапия, особенно с тиазидными диуретиками, является оптимальной для препаратов, влияющих на РААС.

В современных Европейских рекомендациях по лечению АГ ( 2007 г .) подчеркивается значимость этого класса препаратов во многих клинических ситуациях. Обязательными показаниями к назначению иАПФ на сегодня являются: сердечная недостаточность, диастолическая дисфункция левого желудочка, острый инфаркт миокарда и диабетическая нефропатия.

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при лечении артериальной гипертензии связан с ингибированием циркулирующих факторов РАС, а также тканевой и сосудистой РАС. Ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона. Блокируя распад брадикинина, они увеличивают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками. Кроме того, эти препараты независимо стабилизируют активность брадикининовых рецепторов, в результате чего повышается активность NO-путей, что приводит к сдвигу баланса от вазоконстрикции к вазодилатации. Ингибиторы АПФ снижают высвобождение норадреналина в терминальных нейронах, понижая таким образом активность симпатической нервной системы. Высокая эффективность ингибиторов АПФ связана также с уменьшением гипертрофии левого желудочка и улучшением эластических характеристик миокарда, что обусловлено как их прямым влиянием на миокард через блокаду локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, так и опосредованным воздействием — за счет снижения АД и уменьшения постнагрузки на ЛЖ. Не последнюю роль в положительном диастолическом действии играет характерное для иАПФ снижение давления заполнения ЛЖ, связанное со способностью этих препаратов усиливать влияние вазодилатирующих простагландинов.

В настоящее время известно более трех десятков иАПФ, и их число ежегодно увеличивается. По химической структуре они объединены в 4 группы:

1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл.

2. Препараты, содержащие карбоксиалкильную группу: беназеприл, квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, цилазаприл, эналаприл.

3. Препараты, содержащие фосфинильную группу: фозиноприл.

4. Препараты, содержащие гидроксамовую группу: идраприл.

L. Opie [22] предложил разделить ингибиторы АПФ на три класса, основываясь на данных физико-химических свойств и фармакокинетических особенностях.

Согласно этой классификации, ингибиторы АПФ подразделяются на три основных класса:

— I класс — липофильные препараты (прототипом которых является каптоприл);

— II класс — липофильные пролекарства (эналаприл);

— III класс — гидрофильные лекарства (лизиноприл).

Несмотря на то что сегодня ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются одним из наиболее востребованных классов лекарств, используемых в кардиологии, и на отечественном рынке имеется достаточно представителей этой группы, в практике врач обычно применяет не более 2–3 ингибиторов АПФ, активно рекламируемых производителями.

Хотелось обратить внимания современных врачей на препарат, который используется, на наш взгляд, реже, чем он того заслуживает. Таким препаратом является рамиприл, имеющий наибольшую доказательную базу. Рамиприл является липофильным пролекарством с двумя основными путями выведения и относится к длительно действующим ингибиторам АПФ, содержащим карбоксиалкильную группу. К достоинствам рамиприла следует отнести следующие:

— не вызывает развития гипотонии при приеме первой дозы и обладает наиболее выраженным среди других ингибиторов АПФ ремодулирующим действием;

— редкие побочные эффекты;

— выраженное нейрогуморальное действие и высокая тканевая специфичность;

— доказанное в многочисленных многоцентровых клинических исследованиях нефропротекторное действие, в том числе и при сахарном диабете.

Рамиприл имеет самую большую доказательную базу, в большом количестве крупных исследований подтвердилось успешное применение его в различных клинических ситуациях. Следует отметить, что рамиприл единственный препарат в своей группе, испытанный в таком большом количестве крупных и серьезных исследований. Большей доказательной базы высокой эффективности и прекрасной переносимости нет ни у одного иАПФ на сегодняшний день.

Качественная характеристика рамиприла по положительным результатам завершенных исследований с твердыми конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.) в отношении различных показаний к их применению представлены в табл. 6.

Рамиприл — единственный иАПФ, который на сегодняшний день продемонстрировал высокую эффективность в снижении риска смерти от инсульта. А, как известно, именно инсульт является грозным осложнением гипертонической болезни, на которое обращено внимание врачей многих специальностей.

Влияние рамиприла на уровень АД изучалось в открытом исследовании CARE. В качестве уровня целевого АД было принято систолическое АД < 140 мм рт.ст. или на 20 мм рт.ст. ниже исходного, диастолическое АД < 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. ниже исходного. Применение рамиприла позволило достичь целевого АД в группе комбинированной систолической и диастолической артериальной гипертензии у 86,0 % пациентов, а в группе изолированной систолической гипертензии — у 70,4 % [15].

Известно, что значительно больше информации дает определение суточного профиля АД. В рамках исследования HOPE было продемонстрировано, что рамиприл улучшал суточный профиль АД [26]. Таким образом, рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, является эффективным антигипертензивным средством, нормализующим не только уровень АД, но и его профиль.

Под воздействием ангиотензина II увеличивается синтез коллагена в фибробластах; его активация на гладкомышечных клетках приводит к их сокращению и пролиферации. Стимуляция пролиферации и миграции клеток, увеличение синтеза коллагена опосредованы трансформирующим фактором гипертрофии В1 [17, 18].

Способность рамиприла вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка была продемонстрирована в исследовании HYCAR. Снижение массы миокарда левого желудочка наблюдалось в группах рамиприла и было дозозависимым [19].

Сравнение с другими иАПФ убедительно продемонстрировало значимое преимущество рамиприла в уменьшение массы миокарда левого желудочка (табл. 7, 8).

E.M. Lonn и соавт. [20] проанализировали влияние рамиприла на массу ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, а также конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ. Изменения большинства изучаемых параметров были достоверны в случаях, если пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений принимали рамиприл в суточной дозе 10 мг.

Другим очень важным свойством рамиприла является его антиишемическая активность. Блокируя образование ангиотензина II, рамиприл ускоряет синтез сосудорасширяющих простагландинов в сосудистой стенке (простагландины I₂, Е₂). Кроме того, блокируя ангиотензин II, рамиприл усиливает фибринолитическую активность крови, воздействуя на активаторы плазминогена [10, 12, 28]. Снижение частоты возникновения острого инфаркта миокарда, а также улучшение прогноза выживаемости было показано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AIRE. Первичной конечной точкой исследования была общая смертность, вторичными конечными точками — прогрессирующая или резистентная к терапии сердечная недостаточность, повторный инфаркт, острое нарушение мозгового кровообращения. Риск внезапной смерти в группе рамиприла снизился на 30 % в сравнении с плацебо. Общая смертность по результатам этого исследования уменьшилась на 27 %, а сердечно-сосудистая — на 18 % в сравнении с плацебо. На 19 % снизился риск развития вторичных конечных точек [8, 14].

Способность ингибиторов АПФ влиять на пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов была продемонстрирована в исследовании SECURE (фрагмент исследования HOPE — Heart Outcomes Prevention Evaluation). Применение рамиприла у 753 пациентов с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом и более чем одним фактором риска приводило к достоверному уменьшению толщины комплекса интима-медиа сосудов [20]. Было показано, что длительный прием рамиприла замедлял скорость прогрессирования атеросклеротического процесса. Более того, рамиприл ослабляет процесс трансформации моноцитов в макрофаги и миграцию этих клеток, может стабилизировать бляшки, уменьшая их повреждение и сосудистую окклюзию.

Антиатеросклеротический эффект рамиприла оценивался в исследованиях его влияния на отдаленные исходы заболевания. В ретроспективном исследовании AIREX, проведенном через 3 года после окончания AIRE, определялось воздействие длительного приема рамиприла на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда. Снижение общей смертности по сравнению с группой плацебо составило в группе рамиприла 36 %, что связывалось исследователями с прямым антиатеросклеротическим действием [11, 23, 29].

Первичными конечными точками были инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистая смертность. Кроме гипотензивного действия в группе рамиприла наблюдалось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности (на 17 и 25 % соответственно) по сравнению с плацебо [25].

В исследовании HOPE рамиприл достоверно снижал риск развития инфаркта миокарда. При этом важно отметить, что препарат назначался в дополнение к стандартной терапии, включавшей гиполипидемические средства, антигипертензивные препараты других фармакологических групп и аспирин. Риск острого инфаркта миокарда в группе рамиприла составлял 9,9 против 12,3 % в группе плацебо [30].

Одним из актуальных вопросов на сегодняшний день является профилактика инсультов, поскольку показано, что именно инсульт является достаточно частым и одним из наиболее грозных осложнений АГ. Отдельный анализ в рамках исследования HOPE проводился с целью оценки влияния рамиприла на частоту инсультов. Общий риск инсульта в группе рамиприла уменьшился на 32 % в сравнении с плацебо, а фатального инсульта — на 61 %. Снижение произошло в основном за счет ишемических инсультов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительная терапия рамиприлом приводит к уменьшению числа фатальных и нефатальных инсультов, а также транзиторных ишемических атак [9]. Важно отметить, что достоверное снижение частоты инсультов было достигнуто на фоне относительно небольшого влияния на уровень АД, нормализация которого перед включением больного в исследование было обязательной. Более того, влияние на частоту инсультов отмечалось и у больных без артериальной гипертензии. Аналогичных результатов не получено ни у одного иАПФ.

Еще одно очень важное свойство иАПФ — нефропротекторное. Ингибиторы АПФ тормозят пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток, уменьшают синтез компонентов мезангиального матрикса, увеличивают кровоток в мозговом слое почек. В одном из фрагментов исследования HOPE (MICRO-HOPE) изучалась эффективность рамиприла при диабетической нефропатии. Среди 3577 больных, принимавших рамиприл или плацебо в течение четырех лет, наблюдалось достоверное снижение риска микрососудистых расстройств, в частности нефропатии на 22 %. Необходимость в проведении диализа в группе рамиприла была на 15 % ниже, чем в группе плацебо. Достоверно снизились микроальбуминурия и протеинурия [13].

Рамиприл улучшает прогноз пациентов с нефропатией недиабетического генеза. В исследовании REIN (n = 352) частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньшей в группе рамиприла. После месячного применения этого препарата достоверно снизилась интенсивность протеинурии (на 13 %). Необходимость трансплантации почек и диализа также была достоверно ниже в группе рамиприла. Хроническая почечная недостаточность достоверно чаще прогрессировала в группе плацебо [24].

Данное испытание рамиприла вносит заметный вклад в решение вопросов лечения нефропатий даже с выраженной (3 г/сут.) протеинурией. Риск удвоения уровня креатинина и/или наступления терминальной стадии почечной недостаточности был достоверно (в 1,91 раза) выше в группе плацебо, и этот эффект не зависел от гипотензивного эффекта рамиприла [24].

К настоящему моменту известны результаты нескольких сравнительных исследований. Так, в исследовании AASK приняли участие 1094 афроамериканца в возрасте от 18 до 70 лет с заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации 20–65 мл/мин). Проводилось сравнение влияния трех классов антигипертензивных препаратов на скорость гломерулярной фильтрации при артериальной гипертензии. Пациенты были рандомизированы в группы терапии метопрололом в дозе 50–200 мг/сут. (n = 441), амлодипином — 5–10 мг/сут. (n = 217) и рамиприлом — 2,5–10 мг/сут. (n = 436). Общая длительность приема препаратов составляла от 3 до 6,4 года. Для одной группы пациентов (n = 554) целевой уровень среднего АД был определен как 102–107 мм рт.ст. (обычный уровень), для другой (n = 540) — 92 мм рт.ст. и ниже (группа низкого давления). Основными направлениями сравнения являлись: рамиприл против метопролола; амлодипин против метопролола; группа обычного АД против группы низкого АД. Конечными точками исследования были: падение скорости клубочковой фильтрации на 50 % и более от исходной, терминальная почечная недостаточность, смерть. По сравнению с атенололом и амлодипином рамиприл достоверно снижал риск развития конечных точек (на 38 против 22 %). Более медленное снижение скорости гломерулярной фильтрации наблюдалось в группе низкого давления [31].

В рандомизированном открытом исследовании RACE (n = 193) сравнивалось влияние рамиприла и атенолола на уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу миокарда левого желудочка. Уровень АД достоверно снижался в обеих группах. Достоверное снижение ЧСС наблюдалось только в группе атенолола. Достоверное снижение массы миокарда (по данным эхокардиографии) наблюдалось в группе рамиприла [7, 16].

Таким образом, хочется надеяться, что и в нашей стране рамиприл займет достойное место в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, и отечественные врачи начнут шире применять этот иАПФ как препарат, доказавший свои уникальные свойства и прекрасную переносимость на самом высоком уровне, а пациенты получат адекватное лечение, что продлит им жизнь и значительно улучшит ее качество.

Подготовила медицинский редактор Наталья КУПРИНЕНКО