Журнал «Внутренняя медицина» 5(5) 2007

Среди большого количества различных медикаментов, применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ), группа так называемых антагонистов кальция (АК) занимает вполне достойное место. По современным представлениям, АК — это большая и достаточно неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, объединенных одним общим свойством: конкурентным антагонизмом в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов клеточных мембран. Эта группа препаратов называется также блокаторами медленных кальциевых каналов, или блокаторами входа ионов кальция. Кальциевые каналы, как известно, имеются в самых различных структурах: синоатриальных и атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. АК блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают таким образом способность мышечного волокна (миокардиального или в сосудах) развивать механическое напряжение. Результатом этого является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие АК на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилатационный эффект), а влияние на периферические артерии — к снижению системного АД (за счет падения периферического сопротивления). Блокирование кальциевого поступления в тромбоциты угнетает их агрегацию. Имеются также данные и об антиатеросклеротическом действии АК. Другие экстракардиальные эффекты АК — снижение давления в легочной артерии в сочетании с дилатацией бронхов, воздействие на мозговое кровообращение; несколько особняком стоят антиаритмические свойства.

Как уже упоминалось, АК представляют собой различные химические соединения:

— производные фенилалкиламина (верапамил);

— производные дигидропиридина (нифедипин);

— производные бензотиазепина (дилтиазем).

Все эти препараты были получены в 60-х годах XX века и сохраняют свое значение до настоящего времени (их называют препаратами 1-го поколения или препаратами-прототипами). Экспериментальные и клинические данные показали различие в их действии на сердце и периферические сосуды. Имеется несколько большая тропность нифедипина к сосудам, верапамила — к сердцу, тогда как дилтиазем воздействует на сердце и сосуды в равной мере. Особенностями препаратов 1-го поколения (препаратов-прототипов) явилось также следующее:

— относительно короткая продолжительность действия;

— отсутствие тканевой селективной специфичности;

— присущее им отрицательное инотропное действие;

— в некоторых случаях — значительное угнетение атриовентрикулярного проведения.

Кратковременность действия препаратов-прототипов требовала многократного их приема в течение суток, что создавало известные неудобства больным. Прием АК короткого действия сопровождался большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим пики и спады, что приводило к неустойчивости вазодилатирующего эффекта. Это также способствовало появлению нежелательных дозозависимых побочных эффектов, которые проявлялись на максимуме концентрации препарата в крови. В такой концентрации препараты плохо переносимы, и больные достаточно часто прекращали их прием (особенно это касается препаратов группы дигидропиридинов). Из всей группы побочных действий при приеме АК следует особо выделить отеки лодыжек и нижней части голеней (эта симптоматика более выражена, если у пациента были какие-либо травмы нижних конечностей или имеется патология вен). Другие побочные действия АК (они касаются преимущественно препаратов группы дигидропиридинов) — тахикардия и внезапно возникающее чувство жара и гиперемия кожи лица и верхней части плечевого пояса (так называемый flashing). Вероятно, эти обстоятельства и обусловили, с одной стороны, поиски возможностей сделать препараты-прототипы пролонгированными (что могло бы привести к однократному, максимум двукратному приему препарата) и в какой-то степени уменьшить flashing, с другой стороны — поиск принципиально новых производных дигидропиридинов, бензотиазепина, фенилалкиламина. Это стремление привело к появлению АК 2-го и 3-го поколений. Препараты нового поколения представляют собой:

— лекарственные формы с замедленным высвобождением — retard или slow-release (в виде таблеток и капсул);

— лекарственные формы с двухфазным высвобождением (rapid-retard);

— лекарственные терапевтические системы 24-часового действия (система GITS).

Многочисленные международные многоцентровые исследования показали несомненную эффективность использования АК различных групп (классов) при лечении АГ. Оправданность применения АК для лечения АГ определяется еще и патогенетическими механизмами развития АГ. Как известно, повышение АД изначально обусловлено функциональными причинами (к сожалению, далеко не все они известны), что сопровождается ослаблением сосудорасширяющего и антиконстрикторного потенциала эндотелия резистивных сосудов (напряжение сдвига) и последующим спазмом гладкой мускулатуры. Однако эта своего рода компенсаторная реакция является достаточно кратковременной, и тогда наступает утолщение стенки резистивных сосудов за счет гипертрофии гладкой мускулатуры и изменения интимы (увеличение комплекса интима-медиа) — так называемое ремоделирование сосуда, обусловливающего стабильное повышение периферического сопротивления (выраженного в различной степени). Естественно, что воздействие на эти патогенетические механизмы с помощью АК является вполне оправданным, а добавление к АК ангиотензинпревращающего фермента (помимо всего прочего, благоприятно влияющего на функцию эндотелия) лишь усиливает терапевтический эффект.

Среди АК особое внимание привлекает препарат 3-го поколения амлодипин (Нормодипин, АО «Гедеон Рихтер»), наиболее успешно прошедший всестороннее изучение во многих клинических исследованиях. Препарат эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК: так, в исследовании [1] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (формы с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [2] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц разного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALL-HAT [3], где среди 33 357 больных (средний возраст 67 лет) было 35 % лиц черной расы, 19 % испаноговорящих пациентов (мулатов) и 36 % больных, страдающих сахарным диабетом, в группах пациентов, в которых базовыми препаратами были амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, после 5 лет лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. В отечественной литературе, посвященной амлодипину, следует выделить прежде всего обширную публикацию Ю.Б. Белоусова и А.Н. Грацианской [4] и весьма обстоятельный обзор из НИИ кардиологии г. Санкт-Петербурга [5].

Не меньшее внимание уделяется влиянию АК на регрессию гипертрофии левого желудочка, замедление прогрессирования атеросклероза сосудов у больных АГ. Так, в исследовании TOMHS [6] при лечении АГ в течение более четырех лет наибольшее снижение индекса массы миокарда левого желудочка было отмечено в группе больных, лечившихся амлодипином или хлорталидоном. Антиангинальное действие амлодипина обусловлено коронаролитическим эффектом, поэтому естественно, что применение этого препарата более оправдано у больных со стабильными формами ИБС при преобладании в патогенезе приступов стенокардии вазоспастического компонента. Существенно, что амлодипин не вызывает рефлекторную тахикардию, что не приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и далеко не всегда требует дополнительного назначения средств, уменьшающих ЧСС. В исследование САРЕ [7], длившееся 8 недель, были включены 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин в дозе 5–10 мг/сут. или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов.

Существенный интерес представляет возможность влияния АК на обратное развитие атеросклероза (или, по крайней мере, замедление темпов его прогрессирования). Так, в исследовании INSIGHT ультразвуковым методом определялась толщина сонных артерий [8] у больных, получавших нифедипин GITS. Было показано, что препарат значительно замедлял развитие атеросклероза (по сравнению с больными, получавшими диуретический препарат ко-амилозид). В исследовании [9] у больных, получавших нифедипин, также отмечено более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий по сравнению с больными, получавшими диуретики; сходный эффект отмечен и в исследовании [10], в котором больные получали амлодипин. В исследовании ELSA [11] сравнивалось действие атенолола и лацидипина (АК 3-го поколения) у больных АГ без дополнительных факторов риска, сердечно-сосудистых осложнений и наличия эндартэктомии (4-летнее наблюдение за 3700 больными с САД < 215 мм и ДАД 95–115 мм рт.ст.). Ультразвуковой контроль толщины средней оболочки стенки сонной артерии продемонстрировал достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных, получавших лацидипин, по сравнению с атенололом. Кроме того, если частота сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалась на фоне двух режимов терапии, частота инсультов была на 37 % ниже на фоне приема лацидипина, нежели среди больных, принимавших атенолол.

В исследовании PREVENT [12] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных с ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения ХСН. При этом наблюдалось уменьшение ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также снижение частоты приступов стенокардии.

В каких же случаях с самого начала следует назначать АК? Существует негласное правило, что АК назначаются с самого начала не потому, что они более эффективны по сравнению с другими препаратами, а потому, что назначение иных антигипертензивных препаратов либо недостаточно эффективно, либо имеется ряд противопоказаний к их назначению, или же возникают побочные эффекты, мешающие продолжению лечения этими препаратами (хотя они и достаточно эффективны). Именно в этих случаях с самого начала следует назначать АК. Кроме того, АК показаны пациентам старшего возраста, страдающим систолической АГ (что убедительно показано в исследовании SYST-EUR [13]). Назначение АК оправдано при приступах стенокардии, в патогенезе которых преобладает вазоспастический компонент, при поражении периферических артерий.

Использование АК в комбинированной терапии АГ представляет чрезвычайно большой интерес. Согласно последним рекомендациям ЕОК/ЕОГ 2007 г . по диагностике и лечению АГ [14], это единственный класс препаратов, которые рекомендуется комбинировать с четырьмя другими классами антигипертензивных средств: диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА), β-адреноблокаторами. В то же время диуретики рекомендуют комбинировать с тремя классами: иАПФ, БРА и АК, а иАПФ и БРА — лишь с двумя классами (АК и диуретиками), наконец, β-адреноблокаторы — лишь с АК. Вместе с тем нужно отметить, что подобные рекомендованные комбинации не являются неким абсолютом, по показаниям возможны и другие комбинации, когда при наличии ИБС (в особенности ранее перенесенного инфаркта миокарда или хронической сердечной недостаточности) к имеющейся антигипертензивной комбинации следует добавлять β-адреноблокаторы (естественно, речь идет о современных метаболически нейтральных препаратах: небивололе, бисопрололе, бетаксололе, карведилоле, а также метопрололе-сукцинате).

Как уже упоминалось, АК (амлодипин) успешно комбинируется с иАПФ (что было блестяще продемонстрировано в недавно завершившемся исследовании ASCOT) [15]. Точно так же представляется весьма перспективной комбинация амлодипина (Нормодипина) и лизиноприла (Диротона^®) — лизинорм [16, 17]. Этот препарат зарегистрирован в России под наименованием Экватор и представлен на Конгрессе кардиологов России в октябре 2007 г . Не следует забывать, что за рубежом амлодипин комбинируется с иАПФ беназеприлом, а другой АК — фелодипин — с эналаприлом.

При всех достоинствах АК существуют неправильные подходы к их применению, которые заключаются в неоправданно широком применении короткодействующих препаратов, тогда как необходимы именно ретардные АК. Так, по данным IMSQTR 1 2003 [18], учитывающим продажи препаратов в аптеках России, короткодействующие АК (верапамил, нифедипин, дилтиазем) используются в 87 % случаев, тогда как пролонгированные формы нифедипина, верапамила и дилтиазема — всего в 10 %, наконец, современные АК (амлодипин, лацидипин, фелодипин) — всего лишь в 3 % случаев. Сходные показатели представлены в работе [19], где указывается, что современные АК II–III поколений используют не более 19 % врачей, имеющих постоянную практику лечения больных с АГ. Нужно помнить, что короткодействующие АК (нифедипин) следует использовать лишь для купирования гипертонических кризов, но никак не для систематического лечения (постоянного приема).

Таким образом, антагонисты кальция являются достаточно эффективными при лечении АГ, при стабильной стенокардии (особенно при выраженном спастическом компоненте). Нормодипин (амлодипин) хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии (в отличие от короткодействующих препаратов) и может быть рекомендован для широкого применения в кардиологической практике. Другие возможные побочные действия — отеки лодыжек, гиперпластический гингивит, чувство прилива крови к лицу, головные боли — при приеме амлодипина встречаются крайне редко, и их выраженность, как правило, не приводит к отмене препарата.

Статья впервые опубликована в «Русском медицинском журнале» (2007, т. 15, № 20)