Журнал «Внутренняя медицина» 5(5) 2007

4 жовтня 2007 року відбулося засідання вченої медичної ради МОЗ України, присвячене впровадженню біоеквівалентності як об'єктивного способу оцінки ефективності та безпеки лікарських засобів.

Із вступним словом до присутніх звернувся заступник голови вченої медичної ради МОЗ України, доктор медичних наук, професор О.П. Волосовець.

Доповідач відзначив, що одне з головних соціальних завдань держави — захист здоров'я кожної людини, у тому числі і шляхом запобігання появі на фармацевтичному ринку неякісних препаратів або препаратів із недоведеною безпечністю та ефективністю. Сьогодні в Україні зареєстровано більше 15 тис. лікарських засобів, близько 90 % із них є генеричними.

Використання високоякісних і, як правило, більш дешевих порівняно з оригінальними генеричних препаратів дозволяє, з одного боку, істотно зменшити державні витрати на лікування, а з іншого — зберігати високий рівень і якість лікування.

Основні вимоги до генеричних препаратів сьогодні — відповідність стандартам якості, ефективності та безпечності оригінальних лікарських засобів. Вони повинні бути терапевтично еквівалентними та взаємозамінними. Ці вимоги, що висуваються до генериків, які виробляються різними фармацевтичними компаніями з використанням різного обладнання, різних технологічних процесів і субстанцій, об'єднуються в понятті біологічної еквівалентності (біоеквівалентності). Сьогодні біоеквівалентність як показник якості лікарських засобів і їхньої терапевтичної ефективності є основною вимогою при реєстрації генеричних лікарських препаратів.

Важливою проблемою на сьогодні є відсутність єдиних міжнародних вимог, що дозволяли б розповсюджувати препарати на фармацевтичні ринки різних країн. Для вирішення цієї проблеми в країнах ЄС були прийняті правила щодо проведення дослідження з біоеквівалентності — «Посібник із проведення досліджень біодоступності та біоеквівалентності» (ЕМЕА, 2001) і розроблено керівництво ВООЗ — «Багатоджерельні (генеричні) фармацевтичні продукти: керівництва до вимог із реєстрації для визначення взаємозамінності» (1996, 1999, 2006 рр.). Ці керівництва — базові документи, що визначають обсяг і види конкретних досліджень залежно від характеристик лікарської форми та активних речовин, а також те, чи є лікарська речовина генеричною.

У фармацевтичному секторі України зараз відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з існуючими директивами й нормами ЄС, а також ВООЗ, FDA, ІСН та інших організацій.

На сьогодні в Україні прийняті керівництва GCP, що регламентують проведення дослідження з біоеквівалентності: Керівництво 42-7.0: 2005 (наказ МОЗ України від 25.06.2005 р. № 373) і Керівництво 42-7.1: 2005 (наказ МОЗ України від 25.04.2005 р. № 191), а також порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів і експертизи матеріалів клінічних випробувань і «Типове положення про комісію з питань етики» (наказ МОЗ України від 13.02.2006 р. № 66).

Для впровадження керівництва GCP необхідно:

— адаптувати законодавчу базу і привести регламентуючі вимоги у відповідність до міжнародних;

— підготувати фахівців різного профілю, що володіють спеціальними знаннями з питань проведення клінічних випробувань (лікарів-дослідників, клінічних фармакологів та ін.).

За останні роки в Україні зроблені значні кроки вперед щодо забезпечення якості лікарських засобів. Незважаючи на це, постійно зростаючі вимоги щодо якості клінічних випробувань, їх правової та методичної бази викликають необхідність проведення подальшої роботи в даному напрямку.

Першим із доповіддю «Біоеквівалентність як об'єктивний спосіб оцінки і безпечності лікарських препаратів» виступив ректор Національного фармацевтичного університету, член-кореспондент НАН України, доктор фармацевтичних наук, доктор хімічних наук, професор В.П. Черних.

Доповідач відзначив, що на світовому ринку представлено більше 350 тис. найменувань лікарських засобів, на ринку України — близько 15 тис., а діючих субстанцій — 2250. Як відомо, щороку зростає кількість нових захворювань, відкриваються нові збудники, упроваджуються в застосування нові лікарські препарати (інноваційні, оригінальні та генеричні).

Що ж таке бренд? Це інноваційний оригінальний лікарський препарат, що знаходиться під патентним захистом, застосування якого може тривати до 20 років, і навіть століття.

Так, для створення оригінального препарату необхідно пройти такі основні етапи:

1. Розробка концепції, дослідження і відкриття активної субстанції (синтез).

2. Розробка технології, методів контролю, створення НТД.

3. Доклінічні дослідження: скринінг, токсичність, фармакологічне вивчення.

4. Клінічне дослідження.

5. Реєстрація.

Доповідач дав визначення генерика (лат. —родовий, клан) — це копія оригінального препарату, бренда, а генеричний лікарський препарат (ЛП) — це препарат, строк дії патентного захисту на активну речовину якого закінчився, він є точною хімічною копією оригінального препарату як за своїм складом, технологією виготовлення, так і за компонентами, які часто надходять від одного і того ж виробника. Але існують певні вимоги до генеричних препаратів:

— вміст тієї ж активної речовини, що і в оригінальному лікарському препараті;

— терапевтична (тобто біологічна й фармацевтична) еквівалентність оригінальному препарату;

— наявність тих же показань до застосування і протипоказань, що й в оригінального лікарського препарату;

— якість, ефективність і безпечність, аналогічні до таких характеристик оригінального препарату;

— відповідність фармакопейним вимогам, виготовлення в умовах GCP.

Генерик повинен бути терапевтично еквівалентним бренду, а терапевтична еквівалентність — це сума фармацевтичної альтернативності й біологічної еквівалентності.

Фармацевтично еквівалентні лікарські засоби — це препарати, що вводяться однаковим шляхом, містять однакову кількість ідентично діючої речовини в однакових лікарських формах, відповідають вимогам однакових стандартів (EMEA, 1998; FDA, 2000). Альтернативні ЛП — це препарати, що містять однакову молярну кількість однієї і тієї ж діючої речовини, але відрізняються лікарською формою (наприклад, таблетки й капсули) (EMEA, 1998; FDA, 2000).

Два лікарські препарати вважають біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні, мають однакову біодоступність і при призначенні в однаковій дозі забезпечують ефективність і безпечність (EMEA, 1998; FDA, 2000).

Основні фармацевтичні фактори, що впливають на біоеквівалентність лікарських засобів:

— якість субстанції, що залежить від різних методів синтезу. Вартість субстанції складає приблизно 1/2 собівартості виготовлення генериків;

— фізико-хімічні властивості субстанцій;

— технологічний процес;

— допоміжні речовини;

— тип упаковки (пластмаса, папір);

— умови зберігання.

Так, на сьогодні існують міжнародні стандарти, що регламентують якість лікарських засобів: належна виробнича практика, освіта, належна клінічна практика, практика реалізації, фармацевтична та лабораторна практика.

Отже, основна наша мета — це захист здоров'я пацієнтів шляхом виключення можливості потрапляння на фармацевтичний ринок неякісних препаратів або препаратів із недоведеними безпечністю й ефективністю.

Першочерговими задачами є розробка та затвердження критеріїв для лікарських засобів, що повинні пройти дослідження на біоеквівалентність, із 01.01.2008 р. заборона реєстрації лікарських засобів — генериків без проведення дослідження на біоеквівалентність, атестація клінічних баз, що можуть займатися клінічними дослідженнями на біоеквівалентність та проводити І фазу клінічних досліджень із видачею сертифікату, підвищити рівень підготовки лікарів і клінічних провізорів шляхом упровадження курсу з належної клінічної практики.

Із наступною доповіддю «До проблеми доказовості й забезпечення біоеквівалентності лікарських засобів» виступив директор Державного фармакологічного центру МОЗ України В.Т. Чумак. Доповідач визначив основні етапи створення інноваційного лікарського засобу: фармацевтична розробка; доклінічне вивчення за GLP; клінічні дослідження за GCP; виробництво за GMP; фармацевтична розробка, що підтверджує фармацевтичну еквівалентність; оцінка еквівалентності in vitro та/або in vivo; завершальний етап — виробництво, що проводить фармацевтичну розробку.

Основні етапи створення генеричного препарату — це умовна фармацевтична розробка, коротке доклінічне вивчення, коротке клінічне дослідження та виробництво.

В.Т. Чумак навів керівництва з проведення оцінки еквівалентності:

— FDA — Guidance for Industry. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based an a Biopharmaceutics Classification System, 2000;

— Guideline for Bioequivalence Studies for Different Strengths of Oral Solid Dosage Forms, Japan, 14.02.2000;

— CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 2001;

— WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, 2006;

— Наказ МОЗ України від 17.04.2007 р. № 190.

Є відомі лікарські засоби, для яких дослідження біоеквівалентності не проводять: парентеральні лікарські засоби, розчини для орального використання, порошки для виготовлення розчинів, гази, очні, вушні лікарські засоби у форматі водних розчинів, назальні спреї та інгаляційні препарати у форматі водних розчинів.

На сьогодні існує біофармацевтична класифікаційна система дослідження біоеквівалентності методами in vitro (Накази МОЗ № 426 від 28.06.2005; № 95 від 01.03.2006, № 190 від 17.04.07):

— Клас 1 — висока розчинність, висока проникність. Від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися.

— Клас 2 — низька розчинність, висока проникність. Від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися за умов, якщо активна речовина — це слабка кислота і генерик розчиняється > 85% розчини при pH 6,8 за < 30 хв і його профіль розчинення подібний до профілю референтного препарату при pH 1,2; 4,5; 6,8.

— Клас 3 — висока розчинність, низька проникність. Від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися за умов, якщо генерик і референтний препарат дуже швидко розчинні > 85% розчини за < 15 хв при pH 1,2; 4,5; 6,8.

— Клас 4 — низька розчинність та проникність. Дослідження біоеквівалентності слід проводити завжди.

Із доповіддю «Впровадження біоеквівалентності як об'єктивного методу оцінки ефективності й безпечності лікарських засобів. Вивчення біоеквівалентності на Україні: стан проблеми» виступив завідувач кафедри фармакології і фармацевтичної опіки Національного фармацевтичного університету, доктор фармацевтичних наук, професор І.А. Зупанець.

Що ж нам дає біоеквівалентність? Це інструмент професійної діяльності, ефективності та безпечності лікування, якості життя, контролю якості лікарських засобів; це нова сфера діяльності, своєрідна нормативна база, економія коштів та спеціалісти нового покоління.

У світі проводиться близько 15–20 тис. клінічних досліджень на рік, але існують певні проблеми щодо їх проведення в різних країнах, зокрема щодо набору пацієнтів (генетичні особливості, певний рівень розвитку системи охорони здоров'я, порушення запланованих строків набору пацієнтів).

Щодо проведення клінічних досліджень в Україні існують проблеми набору пацієнтів, їх госпіталізації, лабораторних обстежень, проведення тесту на ВІЧ-інфекцію (дотримання конфіденційності інформації, строку легітимності та виконання аналізу), проведення утилізації біоматеріалів. Обов'язковим є уніфікація дієти при проведенні дослідження на декількох клінічних базах, обмеження в харчуванні, що передбачені протоколом (наприклад, низький вміст білка, тваринних жирів), дотримання періоду голодування та певного водного режиму.

Сьогодні в Україні існують клініки із вивчення біоеквівалентності лікарських препаратів: клініко-діагностичний центр НФАУ (м. Харків), ректор — член-кореспондент НАН Україні, професор В.П. Черних, керівник — професор І.А. Зупанець; Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» (м. Київ), директор — член-кореспондент АМН України, професор В.М. Коваленко, керівник — професор А.П. Вікторов; НДІ терапії АМН України ім. Л.Т. Малої (м. Харків), директор — професор О.Я. Бабак, керівник — професор Ю.С. Рудик; міська клінічна лікарня № 3 (м. Донецьк), ректор Донецького національного медичного університету — академік АМН України, професор В.М. Казаков, керівник — професор В.М. Березов; «Лікарня ФармПланНет-Україна» (Чернівецька область), керівник — професор С.В. Білецький.

Заслухавши доповіді, учена медична рада вирішила:

1. Привести у відповідність до світових стандартів заходи з визначення ефективності та безпечності всіх етапів виробництва ліків — від субстанцій до готової лікарської форми.

2. З огляду на реальні можливості України затвердити критерії доз лікарських засобів, що визначили б шляхи доведення еквівалентності генеричних препаратів.

3. Провести атестацію клінічних баз, що можуть проводити клінічні випробування з досліджень біоеквівалентності та І фазу клінічних випробувань із врученням відповідного сертифікату.

4. Інформацію про клінічні бази, яким дозволено проводити клінічні випробування з досліджень біоеквівалентності та І фазу клінічних випробувань, довести до відома контролюючих органів та виробників.

5. Включити курс із належної клінічної практики (GCP), у тому числі вивчення біоеквівалентності, у програму підготовки лікарів та клінічних провізорів у межах дисципліни «Клінічна фармакологія».

Підготували Г.І. МИШАНИЧ, аспірант кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1,
Н.В. НЕТЯЖЕНКО, кафедра госпітальної терапії № 1, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця