Журнал «Внутренняя медицина» 6(6) 2007

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных заболеваний, охватывая 1–2 % населения до 65 лет и около 6–10 % старше 65 лет [1]. Несмотря на значительные успехи в ее лечении, уровень смертности от тяжелой ХСН превышает 60 % спустя 5 лет после постановки диагноза [2]. Хорошо известно, что пациенты с ХСН имеют повышенный риск внезапной смерти, инсульта и венозных тромбозов. Распространенность инсульта в популяции пациентов с ХСН составляет 4–5 %, тогда как в общей популяции она не превышает 0,5 % в сопоставимой возрастной группе [2]. Ретроспективные анализы крупных многоцентровых исследований по ХСН показывают, что уровень тромбоэмболических состояний у пациентов с ХСН колеблется от 1,5 до 3,5 %, достигая максимума у пациентов с тяжелой ХСН [3–7]. Их результаты представлены в табл. 1.

Механизмы и мессенджеры активации тромбоцитов при ХСН

Нарушения функции тромбоцитов при ХСН описаны в ряде исследований. Eще в 1979 году исследовании J. Mehta et al. [8] было показано, что у пациентов с ХСН количество циркулирующих тромбоцитарных агрегатов повышено по сравнению со здоровыми лицами. Большой интерес представляют прежде всего исследования, в которых проводилась оценка уровней маркеров активации тромбоцитов с доказанной прогностической ценностью. Этим требованиям отвечают два маркера — растворимый лиганд СD40 и Р-селектин.

Лиганд СD40 — гомотримерный трансмембранный гликопротеин II типа, относящийся к суперсемейству фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Этот лиганд является костимуляторной молекулой, экспрессирующейся на активированных Т-лимфоцитах СD4+, макрофагах, дендритных клетках, эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и тромбоцитах. Лиганд CD40 может экспрессироваться в клеточно-ассоциированной и биологически активной растворимой форме. Полагают, что более 95 % лиганда CD40, циркулирующего в крови, высвобождается из активированных тромбоцитов [9]. Связывание лиганда со своим рецептором стимулирует синтез молекул клеточной адгезии, провоспалительных цитокинов, хемокинов, матриксных металлопротеиназ и тканевого фактора [10]. Активация системы «лиганд СD40 — CD40» сопровождается гиперэкспрессией растворимого лиганда СD40, оказывающего выраженное провоспалительное, протромботическое и проатерогенное действие [11]. Так, в исследовании N. Varo et al. [12] повышение уровня растворимого лиганда СD40 при острых коронарных синдромах ассоциировалось с повышенным риском смерти, инфаркта миокарда и комбинированных точек смерть/инфаркт миокарда и смерть/инфаркт миокарда/хроническая сердечная недостаточность по сравнению с контролем. В другом исследовании [13] оценивались сывороточные уровни растворимого лиганда СD40 у 236 пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), осложнившей течение острого инфаркта миокарда, и у 116 пациентов с ХСН. Основные выводы этого исследования были следующими:

1. Пациенты с ОСН имеют повышенный уровень СD40, особенно при тяжелой ОСН, сопутствующем сахарном диабете и артериальной гипертензии.

2. Повышение уровня растворимого лиганда СD40 при длительном наблюдении не отмечалось у пациентов, получавших варфарин.

3. Пациенты с ХСН также имеют повышенный уровень растворимого лиганда CD40, статистически значимо коррелирующий с функциональным классом ХСН, уровнем предшественника мозгового натрийуретического пептида, а также фракцией выброса левого желудочка.

P-селектин является членом семейства рецепторов к молекулам клеточной адгезии. Посредством его осуществляется адгезия между лейкоцитами, тромбоцитами и клетками эндотелия. P-cелектин содержится в α-гранулах тромбоцитов. Во время активации тромбоцитов происходит его высвобождение из этих гранул, после чего P-cелектин экспрессируется на мембране тромбоцитов. Основная его роль после активации состоит в осуществлении адгезии с лейкоцитами для обеспечения воспалительного ответа [14]. Как и предыдущий маркер, P-селектин имеет клеточно-ассоциированную и растворимую формы. В исследовании O'Connor et al. [15] были изучены уровни обеих форм P-селектина у 22 пациентов с ХСН и 14 практически здоровых лиц. В группе больных с ХСН отмечено статистически значимое повышение уровня обеих форм P-cелектина по сравнению с контрольной группой. W.H. Yin et al. [16] исследовали уровень растворимой формы P-селектина у 74 больных с ХСН и 19 здоровых лиц. Медиана наблюдения составила 240 дней. Конечные точки включали смерть, трансплантацию сердца и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. По результатам данного исследования, растворимая форма Р-селектина признана независимым предиктором госпитализаций по поводу ХСН и имела негативную корреляцию с фракцией выброса левого желудочка.

Определенную роль в процессе активации тромбоцитов при ХСН имеют также гемодинамические факторы. Дилатированные сердечные камеры, нарушения глобальной и регионарной сократимости, а также сопутствующая фибрилляция предсердий являются предпосылками для возникновения выраженного стаза крови при ХСН [17]. Плазменные уровни фибринопептида А и комплекса «тромбин — антитромбин III» также повышены при данной патологии, положительно коррелируют с конечно-диастолическим объемом левого желудочка и отрицательно — с фракцией выброса [18]. Пациенты со сниженной систолической функцией имеют более высокие уровни D-димера, фибриногена, фактора фон Виллебранда по сравнению с лицами с нормальной функцией левого желудочка [19].

Безусловным механизмом дисфункции тромбоцитов при ХСН является нейрогуморальная активация, в первую очередь симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы. S.M. Jafri et al. [18] отмечали у пациентов с ХСН, для которых был характерен высокий уровень плазменного норадреналина, повышенное содержание тромбоцитарного фактора 4 и бета-тромбоглобулина, а также фибринопептида А и D-димера. Катехоламины осуществляют активацию тромбоцитов, воздействуя на их α₂ -адренорецепторы, этот путь является независимым от циклооксигеназного механизма и не подавляется аспирином.

Ангиотензин II вызывает тромбининдуцированное повышение внутриклеточного кальция в тромбоцитах, что приводит к повышению их агрегационной способности [20]. Повышенные уровни плазменной концентрации ангиотензина II и эндотелина I коррелируют с содержанием фактора Виллебранда и также подтверждают, что нейрогуморальная активация при ХСН играет важную роль в активации тромбоцитов.

Необходимо отметить роль оксида азота (NO) в сложном патогенезе тромбоцитарной дисфункции при ХСН. Полученный из тромбоцитов оксид азота ингибирует агрегацию путем воздействия на конституциональную NO-синтетазу. Ингибирование синтеза эндогенного NO приводит к быстрой активации тромбоцитов in vivo, обратимой введением экзогенного NO [21]. Эндотелиальная дисфункция, лежащая в основе снижения образования NO, приводит к активации тромбоцитов и может быть фактором риска инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий [22]. Существуют также данные, что характерный для ХСН повышенный уровень ФНО-α дополнительно ингибирует конституциональную NO-синтетазу, снижая тем самым образование оксида азота [23].

Таким образом, патогенез активации тромбоцитов при ХСН является комплексным и нуждается в дальнейшем всестороннем изучении. Интегральная схема возможных механизмов активации тромбоцитов при ХСН представлена на рис. 1.

Антитромбоцитарная терапия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с позиций доказательной медицины

Хроническая сердечная недостаточность остается одним из немногих кардиоваскулярных заболеваний, при которых использование антитромбоцитарной терапии является противоречивым.

Существующие рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению хронической сердечной недостаточности 2005 года [24] также не дают исчерпывающей информации по применению антитромбоцитарной терапии.

Основные положения этих рекомендаций:

1. При ХСН, ассоциированной с фибрилляцией предсердий, тромбоэмболическим событием в анамнезе или мобильным внутрисердечным тромбом, показана антикоагулянтная терапия (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).

2. Существуют некоторые доказательства того, что антитромбоцитарные препараты способны улучшать прогноз у пациентов с ХСН.

3. У пациентов с ХСН ишемического генеза антитромбоцитарные препараты показаны для профилактики смерти и инфаркта миокарда (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).

4. Пероральные антикоагулянты должны использоваться у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и пристеночным тромбозом левого желудочка (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности C).

5. После перенесенного инфаркта миокарда аспирин или пероральные антикоагулянты показаны в качестве средств вторичной профилактики (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности C).

6. Следует избегать назначения аспирина у лиц с частыми госпитализациями по поводу обострения ХСН (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В).

Таким образом, только первый пункт этих положений имеет достаточный уровень доказательности. Он описывает четкую стратегию ведения пациентов с фибрилляцией предсердий, эмболическими осложнениями в анамнезе и ХСН. В то же время остается неясным вопрос целесообразности применения пероральних антикоагулянтов на фоне синусового ритма. На практике, с учетом большого количества коморбидных состояний у этого контингента пациентов, а также объективных сложностей мониторирования эффективности и безопасности лечения непрямыми антикоагулянтами реализация этого положения значительно ограничена.

Положения Европейских рекомендаций по антитромбоцитарной терапии основаны на следующей доказательной базе. На данный момент проведено три рандомизированных многоцентровых исследования по рациональной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ХСН: WASH, WATCH и HELAS. Изложение их результатов будет представлено в хронологическом порядке.

Исследование WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart failure) [25] было первым пилотным исследованием, а также единственным плацебо-контролируемым из представленных в данном обзоре. Пациенты с манифестной ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ < 35 %), требующие постоянного приема диуретиков, были рандомизированы к приему варфарина (с целевым значением МНО около 2,5), 300 мг аспирина или плацебо. Средний период наблюдения составил 27 месяцев. Первичной комбинированной точкой служила смерть/нефатальный инфаркт миокарда/нефатальный инсульт (табл. 2). Статистически значимых отличий по данным сердечно-сосудистым событиям зафиксировано не было. В то же время у пациентов из группы аспирина отмечалось большее количество госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Этот результат является определенным подтверждением неблагоприятного взаимодействия между ингибиторами АПФ и аспирином, что остается одним из наиболее дискутабельных вопросов в современной кардиологии. Из ограничений исследования отмечается его недостаточная статистическая мощность, открытый профиль исследования и, возможно, высокая доза аспирина. Пациенты из группы варфарина чаще контактировали с медицинскими сотрудниками для контроля МНО, и, может быть, уже только этот факт сказался на частоте госпитализаций. Клинические эффекты и побочное действие аспирина имеют четкий дозозависимый характер, большинство кардиологов используют в рутинной практике дозу аспирина от 75 до 100 мг/сут., поэтому весьма затруднительно экстраполировать данные об использовании дозы 300 мг в сут. Таким образом, исследование WASH не предоставило необходимых доказательств о пользе антитромбоцитарной терапии у пациентов с ХСН, но и не указало на вред использования этих агентов. Что касается количества госпитализаций, то позволим себе процитировать главного модератора исследования WASH B. Massie: «Я не думаю, что аспирин следует рутинно использовать в популяции пациентов с хронической сердечной недостаточностью» [25].

Развеять пелену сомнений должно было самое крупное исследование — WATCH (The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Heart Failure trial) [26]. В нем проводилось сравнение двух антитромбоцитарных препаратов — аспирина и клопидогреля с непрямым антикоагулянтом варфарином. К сожалению, из-за недостаточного набора пациентов оно было досрочно остановлено (набрано 1587 вместо запланированных 4500 участников). К недостаткам WATCH следует отнести открытый профиль для пациентов, получающих варфарин, и отсутствие группы плацебо. В то же время была получена уникальная возможность сравнить два антитромбоцитарных препарата, действующих на различные звенья, с непрямым антикоагулянтом. К тому же средняя доза аспирина составила 182 мг/сут. (в два раза меньше, чем в исследовании WASH). Первичной статистической гипотезой исследования было преимущество варфарина над антитромбоцитарными препаратами в профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХСН. Модератор этого исследования В. Massie отметил, что аспирин может иметь побочные эффекты у этих пациентов, возможно, за счет неблагоприятного взаимодействия с ингибиторами АПФ. Клопидогрель был включен в качестве активного контроля, так как препарат имеет иной механизм действия на тромбоциты. Средний период наблюдения составил 23 месяца. Средний возраст участников — 62 года, их них 85 % мужчин. Около 3/4 пациентов имели ХСН ишемического генеза, 99 % постоянно использовали петлевые диуретики, 98 % получали иАПФ или АРА II, 70 % — бета-блокаторы, 30 % — спиронолактон. Средняя фракция выброса левого желудочка составила 24 %. Первичной комбинированной точкой служила смерть/нефатальный инфаркт миокарда/нефатальный инсульт (табл. 3). Результаты не продемонстрировали отличий в сравниваемых группах, однако среди компонентов первичной точки была зафиксирована тенденция, позволившая говорить о преимуществе варфарина в профилактике первичного инсульта. Последний вывод послужил предпосылкой для дальнейших исследований. В настоящее время проводится испытание WARCEF (Warfarin Aspirin Reduced Cardiac Ejection Fraction) у контингента больных с ХСН и синусовым ритмом (набрана половина пациентов, планируется около 3000), в котором сравниваются варфарин и аспирин. Спонсором выступает Национальный институт неврологических расстройств и инсульта США. Цель запланированного исследования: определить, снижается ли в большей степени риск ишемических инсультов или повышается риск геморрагических за счет использования антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии у пациентов с ХСН. Первые результаты ожидаются в 2008 году. Возвращаясь к исследованию WATCH, следует отметить, что в группе варфарина зафиксировано статистически значимое снижение числа госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН на 27 % по сравнению с группой аспирина. Это послужило дополнительным доказательством неблагоприятного взаимодействия аспирина и ингибиторов АПФ [26].

Наконец, в 2006 году были обнародованы результаты исследования НЕLAS (Heart Failure Long-Term Antithrombotic Study) [27]. Набор участников происходил очень медленно в 40 центрах и был крайне далек от целевой точки в 6000 пациентов, поэтому было принято решение остановить исследование. Процедура анализа результатов была поручена Dr Dennis V. Cokkinos (University of Athens, Greece) и соавт. В нем не зафиксировано значимых различий по конечным точкам и тромбоэмболическим событиям у 197 пациентов с ХСН ишемического и неишемического генеза, наблюдавшихся свыше двух лет, рандомизированных к варфарину или аспирину. Кроме этого, исследователями HELAS был проведен отдельный анализ у 115 пациентов с ХСН ишемического генеза и 82 пациентов с ХСН неишемического генеза (дилатационной кардиомиопатией). В последней группе пациентов с дилатационной кардиомиопатией, принимавших варфарин, было зафиксировано увеличение ФВ в среднем на 4 %. В группе ХСН ишемического генеза подобных различий выявлено не было. Важной особенностью HELAS является то, что это исследование было двойным слепым. Хотелось бы отметить, что в исследовании HELAS пациенты, принимавшие аспирин, не имели достоверного увеличения числа госпитализаций по поводу ХСН. Сопоставим эти данные с результатами исследований WATCH и WASH. В этих исследованиях пациенты знали о том, что принимают варфарин, и чаще контактировали с медицинскими работниками в связи с необходимостью регулярного определения МНО.

Основной вывод исследований WATCH, WASH, HELAS: тромбоэмболические события редки среди пациентов с ХСН и синусовым ритмом, и нет доказательств того, что этот риск может быть снижен антикоагулянтным или антитромбоцитарным лечением (по данным трех рандомизированных исследований). В настоящее время остается открытым вопрос, превышает ли вообще польза любого антитромбоцитарного лечения возможный риск у пациентов с ХСН и синусовым ритмом. [27].

Таким образом, эти исследования не дали убедительного ответа. В других небольших исследованиях были созданы теоретические предпосылки целесообразности и возможности двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ХСН. Так, в исследовании PLUTO-CHF (The Plavix Use for Treatment of Congestive Heart Failure Trial) [28] 50 пациентов были рандомизированы к приему аспирина или комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем в течение 1 месяца. Спустя месяц в группе монотерапии аспирином не было зафиксировано изменений параметров тромбоцитарного гемостаза. В группе комбинированной терапии наблюдалось статистически значимое снижение адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также снижение экспрессии маркеров СD151 и PECAM-1.

Кроме того, в ряде исследований рассматривалась возможность альтернативного использования клопидогреля у лиц с частыми госпитализациями по поводу декомпенсации сердечной недостаточности. Так, в исследовании S. Kindavater et al. [29] у пациентов, находящихся на монотерапии клопидогрелем в дозе 75 мг в течение 14 дней в период декомпенсации ХСН, были зафиксированы лучшие результаты велоэргометрического теста по сравнению с лицами, получавшими аспирин в дозе 325 мг.

Механизмы взаимодействия аспирина и ингибиторов АПФ

Одним из основных спорных вопросов по результатам вышеописанных исследований стало взаимодействие аспирина и ингибиторов АПФ. В качестве основного механизма, определяющего возможное негативное взаимодействие аспирина и ингибиторов АПФ, традиционно рассматривается противоположное действие препаратов на синтез простагландинов [30]. Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ частично реализуются через систему простагландинов I2 и Е2. Они высвобождаются под действием брадикинина, содержание которого увеличивается в результате блокады АПФ. В то же время аспирин, блокируя фермент циклооксигеназу, вызывает снижение образования простагландинов. При кажущейся простоте этой теории все же следует доказать, что низкие дозы аспирина селективно подавляют образование вазодилатирующих простагландинов и не влияют на вазоконстрикторные простагландины. При обсуждении механизмов взаимодействия аспирина и ингибиторов АПФ нельзя не учитывать потенциальную способность брадикинина влиять на выработку норадреналина во время ишемии миокарда из симпатических нервных окончаний в сердце [31]. В случае обострения ХСН можно предположить, что аспирин, блокируя циклооксигеназу, будет снижать выделение норадреналина, а в комбинации с ингибитором АПФ будет играть положительную роль.

Остаются неизученными особенности взаимодействия растворяющихся в кишечнике и медленно высвобождающихся форм аспирина и ингибиторов АПФ. Известно, что для этих форм аспирина характерна минимальная степень подавления системного синтеза простагландинов при более полном ингибировании тромбоцитарной циклооксигеназы.

Последствия сочетанного применения аспирина и ингибиторов АПФ были проанализированы в 11 крупных рандомизированных исследованиях. Следует подчеркнуть, что ни одно из этих исследований не было посвящено изучению взаимодействия аспирина и ингибиторов АПФ, а результаты ретроспективных анализов носили неоднозначный и противоречивый характер.

Критики совместного назначения аспирина и ингибиторов АПФ используют данные ретроспективных анализов исследований CONSENSUS II [32] и SOLVD [33]. В исследовании CONSENSUS II было показано, что для пациентов, принимавших при рандомизации аспирин и эналаприл, характерно повышение относительного риска смерти на 30 % (95% доверительный интервал (ДИ) от 1,00 до 1,69) к 30-му дню наблюдения и на 23 % к концу наблюдения (95% ДИ от 0,99 до 1,53). При этом статистически значимые различия в показателе общей смертности между пациентами, принимавшими комбинацию препаратов или один эналаприл, были обнаружены только к концу исследования (р = 0,047). Достоверных отличий по показателю риска развития инфаркта миокарда или обострения ХСН как к 30-му дню наблюдения, так и к концу исследования отмечено не было. Сами авторы анализа призвали к осторожной интерпретации полученных результатов, прежде всего из-за его ретроспективного характера.

A.S. Аl-Khadra и соавт. проанализировали зависимость между приемом антитромбоцитарных препаратов и смертностью, а также смертностью или частотой госпитализации по поводу сердечной недостаточности у 6797 пациентов, включенных в исследование SOLVD. Было отмечено, что комбинация эналаприла с аспирином не приводила к снижению смертности (отношение риска 1,00; 95% ДИ 0,85–1,17), в то время как отношение риска при комбинации плацебо с аспирином составило 0,68, 95% ДИ 0,58–0,80 (р = 0,0005). Следует подчеркнуть, что достоверные различия в снижении риска смерти между группами больных, принимавших комбинацию препаратов и только аспирин, касались только общей смертности, но не случаев смерти или госпитализации по поводу ХСН. Схожие результаты возможного неблагоприятного взаимодействия аспирина и ингибиторов АПФ были получены при ретроспективных анализах исследований GUSTO-I [34] и EPILOG [35].

В качестве контраргументов выступают ретроспективные анализы шести рандомизированных исследований, не зафиксировавших неблагоприятного взаимодействия данной комбинации, — AIRE, SAVE, SMILE, GISSI-3, CATS и BIP [36–41].

Важно отметить, что авторы всех вышеупомянутых анализов призывают к осторожной интерпретации полученных результатов и указывают на необходимость дальнейших исследований в этих направлениях.

Заключение

В настоящее время доказана роль активации тромбоцитов в патогенезе протромботических состояний при хронической сердечной недостаточности. В то же время вопрос о рациональной антитромбоцитарной терапии при этой патологии остается нерешенным. По всей видимости, определенные категории пациентов, а именно лица с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, сопутствующей фибрилляцией предсердий и, возможно, сахарным диабетом 2-го типа должны получать терапию, направленную на снижение активации тромбоцитов. Установить круг этих лиц, а также определить препарат выбора предстоит в дальнейших исследованиях. Данные о возможном неблагоприятном взаимодействии аспирина и ингибиторов АПФ получены по результатам ретроспективных анализов, следовательно, требуется проведение специальных дополнительных исследований по этой проблеме.