Журнал «Внутренняя медицина» 6(6) 2007

Гомеостатичні процеси в організмі як такі, що забезпечують сталість внутрішнього середовища, розглядав французький фізіолог, патолог К. Бернар у середині XIX ст., а сам термін «гомеостаз» був запропонований американським фізіологом У. Кенноном у 1929 році. Наукові дослідження К. Бернара присвячені фізіології нервової системи, травлення й кровообігу, експериментальній фізіології. Він провів класичні дослідження з анатомії й фізіології шлунково-кишкового тракту, ролі підшлункової залози, вуглеводного обміну, функції травних соків, відкрив утворення глікогену в печінці й ін. Заклав основи фармакології й токсикології.

Так, у становленні вчення про гемостаз провідну роль зіграла ідея К. Бернара про те, що для живого організму існує «власне два середовища: одне середовище зовнішнє, у якому розміщений організм, друге середовище внутрішнє, у якому живуть елементи тканин». У 1878 році вчений формує концепцію про сталість складу і властивостей внутрішнього середовища. Ключовою ідеєю цієї концепції стала думка про те, що внутрішнє середовище складає не тільки кров, а й усі плазматичні й бластоматичні рідини, що з неї утворюються. «Внутренняя среда, — писал К. Бернар, — …образуется из всех составных частей крови — азотистых и безазотистых, белковины, фибрина, сахара, жира и прочее… за исключением кровяных шариков, которые есть уже самостоятельные органические элементы».

До внутрішнього середовища зараховують тільки рідкі складові організму, що омивають усі елементи тканин, тобто плазма крові, лімфа і тканинна рідина. Атрибутом внутрішнього середовища К. Бернар вважав те, що знаходиться «в непосредственном соприкосновении с анатомическими элементами живого существа». Він відзначав, що, вивчаючи фізіологічні властивості цих елементів, необхідно розглядати умови їх прояву і їх залежності від навколишнього середовища.

Учений справедливо зауважив, що прояви життя обумовлені конфліктом між існуючими силами організму (конституцією) і впливом зовнішнього середовища. Життєвий конфлікт в організмі проявляється двома протилежними й діалектично пов'язаними феноменами — синтезом і розпадом. За допомогою цих процесів організм пристосовується до умов середовища.

Аналіз робіт К. Бернара дозволяє зробити висновок про те, що всі фізіологічні механізми, наскільки б різними вони не були, служать збереженню сталих умов життя у внутрішньому середовищі. «Постоянство внутренней среды есть условие свободной, независимой жизни. Это достигается посредством процесса, который поддерживает во внутренней среде все условия, необходимые для жизни элементов». Для рідкого середовища необхідними є певні основні умови постійної його підтримки: наявність води, кисню, поживних речовин і певна температура.

Незалежність життя внутрішніх елементів від зовнішньо го середовища, про яке говорив К. Бернар, дуже відносна. Внутрішнє середовище тісно пов'язане з зовнішнім. Більше того, воно зберегло властивості того первинного середовища, у якому зародилось колись життя.

Основна функція внутрішнього середовища — приведення «органических элементов в соотношение друг с другом и с наружной средой». К. Бернар пояснив, що між внутрішнім середовищем і клітинами організму існує постійний обмін речовинами за рахунок їх якісної і кількісної різниці в середині клітини і зовні. Внутрішнє середовище створюється самим організмом, і сталість його складу підтримується органами травлення, дихання, виділення і т.д., головна функція яких полягає в тому, щоб «приготовить общую питательную жидкость» для клітин організму. Діяльність цих органів регулюється нервовою системою й за допомогою «специально вырабатываемых веществ». У цьому «заключается беспрерывный круг взаимных влияний, образующих жизненную гармонию».

Отже, К. Бернар ще в другій половині XIX сторіччя дав правильне наукове визначення внутрішнього середовища організму, виділив його елементи, описав склад, властивості, еволюційне походження й підкреслив його значення в забезпеченні життєдіяльності організму.

Уолтер Кеннон — американський фізіолог, його основні наукові роботи присвячені фізіології нервової системи. Відкрив роль адреналіну й сформував концепцію про симпатоадреналову систему. Один із засновників учення про гомеостаз, яке виклав у роботі «Мудрость тела» (1932). Розглядав організм людини як саморегулюючу систему при провідній ролі вегетативної нервової системи.

На відміну від К. Бернара, висновки якого базувались на широких біологічних узагальненнях, У. Кеннон дійшов висновку про значення сталості внутрішнього середовища організму іншим методом — на основі експериментальних фізіологічних досліджень. Учений звернув увагу на те, що життя тварини й людини, попри часті несприятливі впливи, триває нормально протягом багатьох років.

У. Кенон зауважував, що сталі умови, що підтримуються в організмі, можна було б назвати рівновагою. Але за цим словом раніше вже закріпилося певне значення — це найбільш імовірний стан ізольованої системи, у якому всі відомі сили взаємно збалансовані, тому в такому стані параметри системи не залежать від часу, і в системі немає току речовин і енергії. В організмі вже постійно перебігають складні фізіологічні процеси, що забезпечують сталість його стану.

Тому У. Кеннон і запропонував спеціальний термін — гомеостаз. Це слово означає умови, які можуть мінятися, але все-таки залишатися відносно постійними.

Термін «гомеостаз» походить від двох грецьких слів: homoios — подібний і stasis — стан, нерухомість. У трактуванні цього терміна У. Кеннон підкреслив, що словом stasis називають не тільки стійкий стан, а й умови, що призводять до цього явища, а слово homoios вказує на подібність явищ.

У. Кеннон виділив і класифікував основні компоненти гомеостазу, до яких він зарахував матеріали, що забезпечують клітинні потреби (матеріали, необхідні для росту, відновлення й розмноження, — глюкоза, білки, жири; вода; хлориди натрію, калію й інші солі; кисень; регуляторні сполуки), і фізико-хімічні фактори, що впливають на клітинну активність (осмотичний тиск, температура, концентрація водневих іонів і т.д.). На сучасному етапі розвитку знань про гомеостаз ця класифікація поповнилася механізмами, що забезпечують структурну стабільність внутрішнього середовища організму й структурно-функціональну цілісність усього організму. До їх числа належать:

а) спадковість;

б) регенерація і репарація;

в) імунобіологічна реактивність.

Е. Пфлюгер, Ш. Ріше, І.М. Сєченов, Л. Фредерік, Д. Холдейн та інші дослідники, які працювали на рубежі XIX–XX ст., також прийшли до ідеї про існування фізіологічних механізмів, які забезпечують сталість організму, і використовували свою термінологію. Але найбільшого поширення як серед фізіологів, так і серед учених набуло вчення Л.С. Штерн.

Внесок Л.С. Штерн у розвиток уявлень про гомеостаз

Одночасно з У. Кенноном у 1929 р. в Росії свої уявлення про механізми підтримки сталості внутрішнього середовища сформувала російський фізіолог Л.С. Штерн. «В отличие от простейших, у более сложных многоклеточных организмов обмен с окружающей средой совершается при посредстве так называемой среды, из которой отдельные ткани и органы черпают необходимый им материал и в которую выделяют продукты своего метаболизма. …По мере дифференциации и развития отдельных частей организма (органов и тканей) должна создаваться и развиваться для каждого органа, для каждой ткани своя непосредственная питательная среда, состав и свойства которой должны соответствовать структурным и функциональным особенностям данного органа. Эта непосредственная питательная, или интимная, среда должна обладать определенным постоянством, обеспечивающим нормальную жизнедеятельность омываемого органа. …Непосредственной питательной средой отдельных органов и тканей является межклеточная или тканевая жидкость».

Л.С. Штерн встановила важливість для нормальної діяльності органів і тканин сталості складу і властивостей не тільки крові, але і тканинної рідини. Вона показала наявність гістогематичних бар'єрів — фізіологічних перешкод, що розділяють кров і тканини. Дані утворення, на її думку, складаються з ендотелію капілярів, базальної мембрани, сполучної тканини, клітинних ліпопротеїнових мембран. Вибіркова проникність бар'єрів сприяє збереженню гомеостазу й відомої специфіки внутрішнього середовища, необхідного для нормального функціонування конкретного органа або тканини. Запропонована й добре обгрунтована Л.С. Штерн теорія бар'єрних механізмів — це принципово новий внесок у вчення про внутрішнє середовище.

Згортання крові є захисною реакцією, що захищає організм від крововтрати. Утворення тромбів при пораненні судин і тканин слід розглядати як важливу ланку зупинки кровотечі.

Засновником ферментативної теорії згортання крові є професор Дерптського університету А.А. Шмідт, який у 1861 році опублікував свою першу роботу з вивчення механізму згортання крові. Протягом другої половини XIX століття А. Шмідт і його учні вивчали процеси згортання крові і вплив на них екстрактів різних органів і тканин. У 1872 році він обрунтував ферментативну теорію згортання крові, згідно з якою в цьому процесі беруть участь фібриноген, фібринопластична речовина і фермент фібрин (тромбін). У процесі згортання крові під впливом тромбіну відбувається взаємодія фібриногену з фібринопластичною речовиною, що і призводить до утворення нерозчинного фібрину.

Надалі Гаммарстен (1879) показав, що єдиним попередником фібрину є фібриноген. Артюр і Паже встановили, що кальцій є одним із обов'язкових компонентів згортувальної системи крові, підтвердивши цим думку Гаммарстена щодо ролі кальцію в цьому процесі.

За даними А.А. Шмідта, у циркулюючій крові відсутній активний тромбін, його утворення з протромбіну проходить під впливом речовин, що містяться в різних тканинах, кров'яних пластинках і лейкоцитах. Спиртові екстракти печінкової тканини, селезінки, лімфатичних вузлів викликають швидке згортання плазми. Специфічні речовини, що допомагають перетворенню протромбіну на тромбін, він назвав зимопластичними речовинами.

Отже, завдяки роботами А. Шмідта і його учнів, а також Гаммарстена, Моравітца, Артюра й Паже, Мульда й Спіро було встановлено, що в процесі згортання крові беруть участь чотири обов'язкові фактори: І — фібриноген, ІІ — протромбін, ІІІ — тромбокіназа, ІV — кальцій. Фактори І, ІІ й ІV містяться в плазмі, а фактор ІІІ — у кров'яних пластинках і різних тканинах.

У 1937 році Патек і Тейлор опублікували роботу, у якій сповістили про наявність нового фактору, що бере участь у процесі згортання крові. Цей фактор, названий антигемофільним глобуліном, відсутній у крові хворих на гемофілію. Починаючи з 1943–1944 рр. процес згортання крові превертає увагу великої кількості дослідників. Відтоді щороку публікуються сотні робіт із вивчення механізмів згортання крові і властивостей нових тромбогенних факторів.

У 1943 році Квік виявив, що при збереженні оксалатної плазми одноступінчастий протромбіновий час прогресивно збільшується. Додавання невеликої кількості свіжої плазми, при якому істинна концентрація протромбіну не збільшується, нормалізує порушений протромбіновий час. На основі цих досліджень Квік дійшов висновку, що в процесі згортання крові бере участь ще один фактор, який був названий протромбіном А, а надалі — лабільним фактором.

Оврен у 1944 році спостерігав за хворою з дитинства пацієнткою, яка страждала від кровоточивості. При визначенні концентрації протромбіну було виявлено його нормальний уміст у плазмі крові хворої. Додавання до плазми крові хворої очищеного протромбіну не скорочувало одноступінчастий протромбіновий час, а при додаванні плазми, звільненої від протромбіну, спостерігалось значне скорочення протромбінового часу. Отримані результати дозволили Оврену довести думку, що у хворої порушення згортання крові і явища геморагічного діатезу пов'язані з недостатністю невідомого фактору, що був названий фактором V (Ас-глобулін). Було встановлено, що цей фактор бере участь в утворенні кров'яного і тканинного тромбопластину і при його недостачі процес згортання крові порушується.

Ван Кревелд і Паулсен у 1951 році виділили із кров'яних пластинок фактор ІІІ, що на відміну від перших двох є водонерозчинною речовиною. Очищений тромбоцитарний фактор ІІІ в присутності Ас-глобуліну й кальцію перетворює протромбін на тромбін.

Так, було доведено, що в процесі згортання крові бере участь велика кількість факторів, які знаходяться в плазмі, формених елементах крові і тканинах. Одні з них виділені в чистому вигляді й вивчені їх основні властивості й функції, для інших встановлена тільки їх роль у процесі згортання крові.

Поряд із вивченням факторів, взаємодія яких призводить до утворення згустку фібрину, дослідницька думка ще до часів А. Шмідта була спрямована на виявлення антагоністичних речовин, що попереджають згортання крові й забезпечують рідкий стан крові в судинному руслі. Вивчаючи вплив різних тканинних екстрактів на процес згортання крові, Шмідт дійшов висновку, що в організмі поряд із тромбогенними факторами містяться протизгортувальні речовини, названі цитоглобінами. Цитоглобін попереджає процес утворення тромбіну і взаємодії тромбіну з фібриногеном.

У 1918 році Хоуел і Холт виділили з печінки сильний протизгортувальний фактор — гепарин. Як показали дослідження багатьох учених, гепарин має здатність гальмувати процес тромбопластиноутворення й руйнує вже утворений тромбопластин.

Також бурхливо розвивається вчення про одну з ланок гомеостазу — фібринолітичну систему крові, що є важливою гуморальною системою організму. Вона відіграє вирішальну роль у підтриманні крові в рідкому стані і поряд з лізисом згустків крові бере участь у розщепленні й видаленні позаклітинних відкладень фібрину, які знаходяться поза кровотоком: у ниркових канальцях, матці, жовчних шляхах, серозних порожнинах тощо. Фібриноліз тісно пов'язаний з гомеостазом, кініногенезом, імуногенезом. Фібринолітична система багатокомпонентна: вона включає ферменти, проферменти, активатори й інгібітори.

Основного вчення про фібриноліз знаходяться спостереження людей за змінами деяких зовнішніх властивостей крові, що настають під час смерті. Перший науковий опис біологічного явища, трактованого як фібриноліз, належить до середини XVIII століття й пов'язаний з іменем одного з засновників патологічної анатомії італійського лікаря Д.Б. Морганьї. У 1761 році побачила світ книга «De sedibus et causis morborum...», у якій постає ряд актуальних для того часу питань, і зокрема питання про причини незгортання крові при деяких видах смерті. Як приклад наводиться випадок розтину людини, яка померла від ножового поранення серця. Автор звертає увагу на факт наявності в судинах трупа рідкої крові. Відсутність посмертних згустків він обгрунтовує впливом на кров великої кількості випитого напередодні алкоголю.

У 1786 році шотландський анатом J. Hunter також звертає увагу на рідкий стан крові у померлих, пов'язуючи його з раптовою смертю. Він пише, що «в багатьох випадках смерті кров позбавляється здатності згортатися. Так буває при раптовій смерті, що викликана гнівом, ударом у живіт та ін. У таких випадках кров після смерті не тільки знаходиться в рідкому стані, як у живих судинах, але й не згортається навіть тоді, коли витягується з судинного ложа».

У 1797 році французький ботанік і хімік H.A. Chaptal ввів термін «фібрин» для назви волокнистої субстанції згорнутої крові. Розчинна субстанція плазми (попередник фібрину) отримала назву «фібриноген» у 1847 році, яку запропонував відомий німецький патолог Р. Віхров. Статусу реальної речовини фібриноген набув у 1859 році після виділення його з плазми П. Денісом. Ф. Фалк (1847) виявив, що в крові раптово померлих людей відсутній не тільки фібрин, але й фібриноген. Зникнення фібриногену він пояснив дифузією цієї речовини через стінки судин у тканини.

Пріоритет у виявленні здатності кров'яних згустків до спонтанного розчинення належить П. Денісу (1838). Він виявив протеолітичний фермент, що здійснює цей процес. Активність його вдалося виявити шляхом обробки сироватки крові хлороформом, ефіром і тимолом. Явище розчинення фібрину під дією ферменту отримало назву «фібриноліз» (термін запропонував А. Дасте в 1893 році).

Першим, хто вказав на фібриноліз як на причину рідкого стану крові у раптово померлих людей, був німецький вчений P. Morawitz (1906). На його думку, причиною відсутності згортання крові є ферментативне розщеплення фібриногену. Не виключалась при цьому можливість посмертного фібринолізу. Автор думав, що фібринолітичний фермент містився в крові здорових людей, але дія його загальмовувалась інгібіторами, а при смерті тормозний вплив останніх зменшувався, обумовлюючи активізацію ферменту.

З середини 30-х років XIX століття інтерес до фібринолізу різко зростає, що було викликано двома науковими стимулами — С.С. Юдін і В.М. Шамов використовували кров раптово померлих людей у практиці гемотрансфузіології для відшкодування крововтрати, а за кордоном клініцисти В. Тіллет і Р. Гарнер виявили фібринолітичне начатло, що продукується деякими штамами бета-гемолітичного стрептокока. Надалі ці два напрями існували паралельно й до певного часу автономно.

Роботи С. Юдіна й В. Шамова були надзвичайно відомі. Отримуючи кадаверну кров для переливання, вони звернули увагу на такий факт: якщо забір крові проводився одразу після смерті й без додавання антикоагулянтів, то спочатку наставало її нормальне згортання, а потім самостійне й повне розгортання. Будучи перелитою хворим, кров, що розгорнулася, призводила до зникнення тромбів.

Василь Парменович Образцов у 1910 році разом із М.Д. Стражеско вперше описали клінічну картину і прижиттєво поставили діагноз гострого інфаркту міокарда, пов'язали його з тромбозом коронарних артерій, що пізніше було підтверджено на автопсії.

J.B. Herrick описав клінічну картину ГІМ на два роки пізніше від В.П. Образцова і М.Д. Стражеско (у 1912 році), сформував парадигму постільного режиму і вперше розробив ЕКГ-критерії діагностики ГІМ.

William H. Howell вперше в 1922 році назвав гепарин гепарином. Разом з Holt він на основі досліджень MacLean, який виділив у 1916 році антикоагулянтну субстанцію із печінки собак, опублікував статтю «Two new factors in blood coagulation: Holt heparin and pro-antithrombin». Препарати гепарину ще мало очищені й мають виражені пірогенні властивості.

Charles H. Best уперше в 1934 році розробив промисловий спосіб отримання гепарину. Лауреат Нобелівської премії, один із створювачів інсуліну. Чарлз Бест (1899–1978) у 1933–34 роках розробив спосіб виділення гепарину, який може використовуватися в клініці.

Desmond Julian — родоначальник кардіореаніматології. У 1961 році в статті в журналі Lancet і на засіданні Thoracic Society of Great Britain вперше сформував і втілив концепцію відділення кардіореанімації (блока інтенсивної терапії) для пацієнтів із гострим коронарним синдромом. За допомогою організації КРВ вдалося знизити рівень ранньої смертності від аритмій з 30 до 15 %.

Так, В.С. Ільїн (1941, 1948, 1949, 1956) довів ферментативну природу посмертного фібринолізу, виявивши в кадаверній крові раптово померлих людей фермент, що діє фібриногено-фібринолітично (фібриногеназа). Фермент вдалося виявити й виділити також із легеневої тканини, де його активність на відміну від крові реєструвалася постійно, незалежно від причини й характеру смерті, що дозволило автору вважати легені місцем фізіологічної деградації фібриногену в організмі.

Але, як виявилося, стрептококовий фібринолізин самостійно фібрин не розщеплює. За новими уявленнями, його стали класифікувати як кіназу, що перетворює неактивну форму фібринолітичного ферменту на активну, профермент був названий терміном «плазміноген», фермент відповідно «плазмін». Але S. Mullertz і M. Lassen (1953) встановили, що й на плазміноген стрептокіназа не має прямої дії і для реалізації її специфічної активності необхідна проміжна речовина, плазменний кофактор — проактиватор. Він під дією стрептокінази перетворюється на безпосередній активатор плазміногену, який і забезпечує синтез кінцевого продукту — плазміну. Фактично з цього моменту й розпочинається вивчення тканинного активатора плазміногену.

На увагу вчених заслуговує також активатор сечі. Хоча особливість останнього розчиняти кров'яні згустки обгрунтовується вмістом у ній трипсиноподібного ферменту і відома давно, однак лише в 1951 році А. Вільямсом було встановлено, що фібринолітична дія сечі забезпечується кіназою, що перетворює плазміноген на плазмін. Тому був введений термін «урокіназа».

Так тривало інтенсивне вивчення стрептокінази. У 1949, 1952 рр. з'явились відомості про її використання в людей, які страждали від тромбоемболічних захворювань, але, незважаючи на високий лікувальний ефект, у клінічних умовах її застосування обмежується тяжкими побічними явищами. Не зважаючи на це, з 1958 року починається серійний випуск препарату, що рекомендований до практичного застосування, а подальший шлях дослідження стрептокінази — це постійний пошук нових методів підвищення її ефективності при одночасному зменшенні побічних явищ.

Після успішних досліджень переносимості внутрішньовенного фібринолізину Євгеній Іванович Чазов у 1961 році ввів у клінічну практику тромболітичну терапію інфаркту міокарда. У 1974 році разом зі своїми співробітниками вперше у світі провів внутрішньокоронарний тромболізис хворому з інфарктом міокарда.

Відомий вчений зі світовим ім'ям, член-кореспондент АМН України, член-кореспондент АМН СРСР О.Й. Грицюк, завідувач кафедри госпітальної терапії Київського медичного інституту, у 70-х роках розробив концепцію рецидивуючого внутрішньокоронарного тромбозу в патогенезі гострого велико- та дрібновогнищевого інфаркту міокарда, а також обгрунтував патогенетичне застосування гепаринотерапії в лікуванні інфаркту міокарда та різних патологічних станів, що супроводжуються тромбоемболічними порушеннями.

Одним із сучасних учених — розробників науки про гемостазіологію є З.С. Баркаган. Він зробив великий внесок у розвиток сучасної гемостазіології. У 1960 році він уперше запропонував використання свіжозамороженої плазми для лікування ДВС-синдрому. Авторська концепція полягала не стільки в заміщенні факторів згортання крові, скільки в поповненні дефіциту природних антикоагулянтів і плазміногену. І до сьогодні цей метод залишається універсальним і широко застосовується при лікуванні критичних і термінальних станів.

Під керівництвом З.С. Баркагана розроблені нові методи діагностики та лікування гемофілічних артропатій, створена оригінальна методика артрофонографії, обгрунтоване вивчення радіонуклідів і МРТ в діагностиці гемофілічних артропатій. Уперше у світовій літературі описаний і детально вивчений у хворих на гемофілію вторинний ревматоїдний синдром (синдром Баркагана — Єгорової).

Безперечна роль З.С. Баркагана у вивченні природи й розробці методів лікування онкотромбозів і тромбофілій лікарського походження. Ним підготовлені раціональні схеми використання антитромботичних засобів при цих видах патології, виявлена частота й причини резистентності до аспірину й інших антитромботичних засобів в окремих груп пацієнтів.

З.С. Баркаган є засновником провідної в Росії наукової школи з діагностики й лікування порушень гемостазу, геморагічних синдромів, ДВС-синдрому й тромбофілій.

Підготувала Г.І. МИШАНИЧ, аспірант кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця