Журнал «Медицина неотложных состояний» 1 (48) 2013

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу — одна з соціально значущих проблем медицини, до якої прикута увага широкого кола ендокринологів, кардіологів, терапевтів тощо. Це зумовлено високою поширеністю й тяжкістю цієї патології у всіх країнах світу, у тому числі в Україні [2].

В основі патогенезу метаболічних порушень при ЦД 2-го типу лежить інсулінорезистентність (ІР) — зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну [1]. Численні дослідження показали тісний зв’язок абдомінального ожиріння з ІР та іншими гормональними й метаболічними порушеннями, що належать до факторів ризику розвитку ЦД 2-го типу і атеросклерозу, поєднання яких значно пришвидшує прогресування перебігу і призводить до погіршення якості життя хворих і високої смертності [3].

Понад 75 % хворих на ЦД 2-го типу помирають від серцево-судинних катастроф — інсульту, інфаркту міокарда (ІМ), серцевої недостатності, гангрени ніг [5]. За даними дослідження UKPDS, тривалий безсимптомний перебіг ЦД призводить до того, що майже 50 % пацієнтів у момент реєстрації в них діагнозу ЦД 2-го типу вже мають різні ускладнення: артеріальну гіпертензію (АГ) — 39 %, перенесений ІМ — 8 %, синдром діабетичної стопи — 25–30 %, ретинопатію, зниження зору — 55 %, нефропатію, зниження функції нирок (мікроальбумінурію — 30 %, протеїнурію — 5–10 %), нейропатію — 15 % [5].

Клінічні дослідження переконливо вказують на значущість гіперглікемії в розвитку всіх ускладнень ЦД 2-го типу [4]. Так, хронічна гіперглікемія і рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA_1c) > 7 % підвищує ризик розвитку ІМ у 4–5 разів, а рівень глюкози в крові через 2 год після їжі понад 10 ммоль/л підвищує ризик смерті від серцево-судинних захворювань (ССЗ) удвічі і більше незалежно від рівня глюкози в крові натще.

Тяжкість ускладнень прогресує на тлі тривалої декомпенсації ЦД, при цьому істотно знижується якість життя хворих і скорочується її тривалість; 75–80 % усіх випадків смерті від ЦД обумовлені судинними ускладненнями.

У дослідженні UKPDS [5] зменшення під впливом лікування рівня HbA_1c на 0,9 % призводило до зниження частоти розвитку всіх ускладнень, пов’язаних із ЦД, на 12 %, у тому числі захворювань дрібних судин (мікроангіопатій) — на 25 %, ІМ — на 16 %, ретинопатій — на 21 %, нефропатії — на 33 %. Проте лікування ЦД 2-го типу, зважаючи на складний механізм його розвитку і гетерогенність, залишається доволі складним завданням.

Мета дослідження — встановити вплив інсулінотерапії в поєднанні з пероральними цукрознижувальними препаратами (ПЦЗП) на глікемічний контроль і ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), а також на 10-річний ризик смерті від ССЗ у хворих на ЦД 2-го типу.

Матеріали і методи дослідження

Під спостереженням були 66 хворих на ЦД 2-го типу (39 жінок і 27 чоловіків) віком від 39 до 72 років (у середньому — 57,4 ± 2,6 року) та індексом маси тіла (ІМТ) 27,8 ± 1,9 кг/м². Тривалість перебігу ЦД становила 9,1 ± 1,2 року, АГ — 10,7 ± 0,9 року.

Концентрацію глюкози в крові визначали глюкозооксидазним методом. Визначення HbA_1c в крові проводили методом високочутливої іонообмінної рідинної хроматографії за допомогою автоматичного аналізатора D-10 та реактивів BIO-RAD (США). Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками загального холестерину (ЗХС) і фракцій холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) і холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), а також тригліцеридів (ТГ) і коефіцієнта атерогенності (КА). Для встановлення типу порушень ліпідного обміну були використані такі лабораторні дані і розрахункові показники: концентрація в крові 3ХС (ммоль/л); концентрація в крові ТГ (ммоль/л); концентрація в крові ХС ЛПНЩ (ммоль/л); концентрація в крові ХС ЛПДНЩ (ммоль/л); концентрація в крові ХС ЛПВЩ (ммоль/л). Уміст ліпідів визначали за допомогою реактивів фірми Human (Німеччина) на біохімічному напівавтоматичному аналізаторі Humanlayzer 2000. Визначення вмісту ХС ЛПНЩ проводили розрахунковим методом за формулою W. Friedewald: ХС ЛПНЩ = ЗХС – – (ХС ЛПВЩ + ХС ЛПДНЩ) (ммоль/л), ХС ЛПДНЩ = ТГ • 0,458 (ммоль/л), де 0,458 — коефіцієнт, або за формулою ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,18 (ммоль/л). Інтегральний показник наявності атерогенної дисліпідемії (КА) розраховували за формулою: КА = (ЗХС – ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ. Визначення рівня мікроальбумінурії (МАУ) проведено імуноферментним методом на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі ВА-88 (Китай).

Ризик розвитку ІХС обчислювали за КА, а також за індексом SCORE, що містить 10-річний фатальний ризик смерті від ССЗ у популяціях із високим ризиком їх розвитку, враховуючи стать, вік, систолічний АТ, рівень ЗХС і звичку паління.

Після проведення первинного комплексу обстежень пацієнти отримували комбіновану інсулінотерапію (ПЦЗП з інсуліном пролонгованої дії): 34 хворим (група 1) був призначений генно-інженерний інсулін людини NPH (протазан HM 12–16-годинної дії двічі на добу), 32 (група 2) — безпіковий аналог інсуліну людини 24-годинної дії інсулін гларгін (лантус) 1 раз на добу. Хворі отримували ПЦЗП (метформін і глімепірид).

Доза інсуліну NPH становила до початку дослідження 0,39 ± 0,08 ОД/кг/добу з подальшою корекцією до 0,48 ± 0,04 ОД/кг/добу (діапазон від 0,3 до 0,7 ОД/кг/добу), доза гларгіну становила на момент початку дослідження 0,34 ± 0,07 ОД/кг/добу з подальшою корекцією до 0,42 ± 0,04 ОД/кг/добу (діапазон від 0,2 до 0,6 ОД/кг/добу).

Основні лабораторні та інструментальні дослідження проводили на початку, після трьох і шести місяців лікування. Через 3 місяці від початку лікування за більшістю показників динаміка була невірогідною, тому аналіз даних здійснено на стадії включення в дослідження і після шести місяців інсулінотерапії в поєднанні з ПЦЗП.

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали за допомогою пакетів прикладних програм Statistica for Windows v. 6.0 і Microsoft Excel v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Аналіз вірогідності кількісних даних, що зазнавали змін у динаміці, проводили за допомогою критерію Стьюдента. Результати наведені у вигляді М ± m, де М — вибіркове середнє, m — стандартна похибка середньої. Вірогідними вважали відмінності при р < 0,05 (95% рівень значущості) і при р < 0,01 (99% рівень значущості).

Результати дослідження та їх обговорення

КА на початок обстеження становив 4,6 ± 0,4 (при нормі < 4,0). Ризик розвитку ІХС за співвідношенням ЗХС/ХС ЛПВЩ становив 5,64 ± 0,26 (при нормі < 5,5), за співвідношенням ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ — 3,78 ± 0,14 (при нормі < 3,5), показник SCORE (10-річний ризик розвитку ІХС і смерті від ССЗ) — 4,2 ± 0,3 (при нормі < 1). Згідно з наведеними даними, у всіх пацієнтів на момент включення в дослідження був наявний високий ризик розвитку макросудинних ускладнень ЦД 2-го типу.

У більшості хворих на момент включення в дослідження були наявні різні ускладнення ЦД: діабетична ретинопатія — у 86,4 % (n = 57); діабетична полінейропатія — у 78,7 % (n = 52); діабетична нефропатія на стадії МАУ — у 69,72 % (n = 46); ангіопатія нижніх кінцівок — у 81,8 % (n = 54); ожиріння й надмірна маса тіла — у 83,3 % (n = 55). Стан компенсації ЦД 2-го типу, одним із критеріїв якого вважали рівень НbА_1с < 7,0 %, був лише у двох (3,0 %) пацієнтів, у 8 (12,1 %) пацієнтів відзначався стан субкомпенсації вуглеводного обміну (рівень НbА_1с 7,1–8,0 %), у 56 (84,8 %) — декомпенсація вуглеводного обміну (рівень НbА_1с > 8,0 %). Загалом середній рівень НbА_1с становив 9,62 ± 0,28 %, рівень глюкози в крові натще (ГН) — 10,46 ± 0,42 ммоль/л, а через 2 год після їжі — 12,84 ± 0,36 ммоль/л, що свідчило про виражену декомпенсацію ЦД на стадії включення хворих у дослідження.

В усіх хворих спостерігалися виражені порушення ліпідного обміну: підвищення рівня ЗХС (до 6,31 ± 0,27 ммоль/л; норма < 5,2 ммоль/л), ТГ (2,61 ± 0,34 ммоль/л; норма < 1,7 ммоль/л) і ХС ЛПНЩ (3,78 ± 0,16 ммоль/л; норма < 3,0 ммоль/л), на тлі деякого зниження рівня ХС ЛПВЩ (1,14 ± 0,07 ммоль/л; норма > 1,0 ммоль/л для чоловіків і > 1,2 ммоль/л для жінок), що свідчило про високий ризик розвитку ангіопатій.

Ступінь вираженості ІР оцінювали за рівнем імунореактивного інсуліну (ІРІ) натще, індексом НОМА на аналізі моделі гомеостазу (Homeostasis Model Assessment — НОМА) та індексу інсулінорезистентності CARO (глюкоза натще/ІРІ натще). Показник ІРІ натще становив на початок дослідження 10,75 ± 0,69 мкОд/мл (норма від 3 до 17 мкОд/мл). У 55 (83,3 %) із 66 пацієнтів за індексом НОМА була виявлена ІР, проте вона не завжди супроводжувалася гіперінсулінемією. Лише у 6 (9,1 %) хворих із вираженою ІР (НОМА > 10) спостерігалася гіперінсулінемія. В 11 (16,7 %) із 66 пацієнтів не було виявлено ІР. У середньому індекс НОМА становив 5,27 ± 0,35. Індекс ІР за CARO становив 0,94 (при нормі < 0,33).

При дослідженні функції нирок у 46 (69,7 %) пацієнтів виявлена МАУ, рівень якої в середньому становив 0,14 ± 0,06 г/л, що свідчило про прогресування судинних уражень і збільшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.

У 39 (59,1 %) хворих рівень АТ при включенні в дослідження перевищував 140/85 мм рт.ст. і становив у середньому 146/87 мм рт.ст. Усі пацієнти з АГ отримували препарати з класу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

За результатами дослідження встановлено, що обидва препарати інсуліну пролонгованої дії призводили до вірогідного зниження всіх показників вуглеводного обміну, однак спостерігалася більша ефективність інсуліну гларгін (табл. 1).

Лікування інсуліном пролонгованої дії в поєднанні з ПЦЗП призводило до вірогідного поліпшення показників вуглеводного обміну (зниження рівня HbA_1c на 21,3–23,2 %, ГН — на 33,2–35,3 % і ППГ — на 35,4–35,7 %), до позитивної динаміки ліпідного обміну.

На початку дослідження МАУ становила у загальній групі 0,14 ± 0,03 г/л. Під впливом інсулінотерапії рівень МАУ знизився за 6 міс. у першій групі до 0,04 ± 0,02 г/л і до 0,03 ± 0,01 г/л у другій групі (р < 0,05), а частота її виявлення зменшилася від 69,7 до 24,2 % (р < 0,01), що також свідчить про зменшення прогресування тяжкості мікросудинних діабетичних ускладнень під впливом інсулінотерапії.

Спостерігалося значне зниження ІР за індексами НОМА и CARO, а також вірогідне зниження ризику розвитку ІХС і 10-річного фатального ризику розвитку ССЗ за індексом SCORE (від 4,02 до 1,55–1,66 %; р < 0,001).

Порівняння безпечності застосування аналога інсуліну людини гларгіну та інсуліну HNP у комбінованій терапії з ПЦЗП у хворих на ЦД 2-го типу за числом епізодів гіпоглікемії дозволило виявити значну перевагу гларгіну перед інсуліном HNP. На тлі терапії безпіковим аналогом інсуліну гларгіном у комбінації з ПЦЗП частота розвитку епізодів гіпоглікемії становила 0,01 на людину за місяць, а на тлі лікування інсуліном HNP із ПЦЗП — 0,16 на людину за місяць. Слід відзначити, що стани гіпоглікемії на тлі обох видів лікування були легкими, швидко ліквідувалися після прийому їжі і виникали зазвичай при порушенні режиму харчування.

Як засвідчили отримані нами дані, призначення інсуліну пролонгованої дії до ПЦЗП у хворих на ЦД 2-го типу за 6 місяців лікування призводить до вірогідного поліпшення стану вуглеводного і ліпідного обміну, значного зниження ІР (за індексом НОМА на 30,2–32,3 %, за індексом CARO — на 31,4–32,7 %), зменшення тяжкості діабетичних мікросудинних ускладнень (зниження МАУ від 0,14 ± 0,03 г/л до 0,03 ± 0,01 г/л і зменшення частоти її виявлення майже втричі), а також значного зниження ризику розвитку ІХС і 10-річного ризику смерті від ССЗ у популяціях із високим ризиком розвитку ССЗ, до яких належать пацієнти з ЦД 2-го типу.

Перспективи подальших досліджень: дослідження ризику загальної і серцево-судинної смертності, а також ризик фатальних і нефатальних інфарктів міокарда і гострих порушень мозкового кровообігу у хворих на ЦД 2-го типу залежно від вибору перорального цукрознижувального препарату після встановлення діагнозу.

Висновки

1. На підставі проведених досліджень рекомендується більш ранній перехід до інсулінотерапії (комбінація інсуліну пролонгованої дії з ПЦЗП) для профілактики прогресування серцево-судинних ускладнень і зниження ризику розвитку ІХС і смерті від ССЗ.

2. Призначення комбінованої терапії ПЦЗП (метформін і глімепірид) з інсуліном пролонгованої дії у хворих на ЦД 2-го типу за 6 місяців лікування призводить до вірогідного поліпшення стану вуглеводного і ліпідного обміну, значного зниження ІР і зменшення тяжкості діабетичних мікросудинних ускладнень.

3. Установлена висока ефективність обох препаратів інсуліну, однак більш ефективним і безпечним був аналог інсуліну людини 24-годинної дії гларгін.