Журнал «Медицина неотложных состояний» 1 (48) 2013

Среди стресс­индуцированных нарушений гомеостаза особое место занимает стресс­индуцированная гипергликемия [1]. При экстремальном состоянии организма динамичность метаболических процессов столь значительна, что быстро формируется дефицит энергетических субстратов, главным образом мобильных. В свою очередь, прогрессирующий дефицит кислорода формирует условия, усугубляющие течение энергетического метаболизма, начало которого проявляется редукцией необходимой концентрации субстратов­энергоносителей, инициирующих активность ферментативных систем энергообеспечения клетки.

Известно, что источником энергии в организме являются углеводы и жиры [2, 3]. При этом резервные липиды составляют 10–12 % массы тела человека (~ 7 кг), что гипотетически выражается в 65 000 ккал. Общее энергетическое содержание углеводов в эквивалентном пересчете (относительно физиологических условий) составляет всего 1500 ккал [2]. И все же основная роль углеводов энергетическая [3, 4]. Катаболизм пула углеводов, как части единой системы основных энергоисточников, способен достаточно быстро оптимизировать условия энергообеспечения метаболических процессов клетки в критическом состоянии. При этом глюкоза является превалирующим энергетическим источником, доля которой в энергообеспечении организма в норме составляет 45–50 % [2]. Однако если рассматривать возможность включения энергетических резервов углеводов, то в первую очередь это касается катаболизма гликогена. В условиях стрессорного влияния одномоментно мобилизируется 36 % гликогена (цит. по [2]), за счет которого покрываются энергетические нужды на период от нескольких часов до одних суток. Запасы углеводов истощаются примерно в течение 10–14 часов [2]. Тем не менее изначально глюкоза остается преобладающим и наиболее мобильным энергетическим источником [4, 61, 62].

Дальнейшее прогрессирование критического состояния характеризуется не только активированием процесса гликогенолиза (катаболизмом гликогена), но и повышением активности гликолиза. Следует отметить, что с прогрессированием дефицита кислорода меняется процесс окисления глюкозы с формированием специфического субстратно­дериватного дисбаланса, выражающегося, с одной стороны, подъемом лактат­пируватного соотношения более чем в 45 раз, с другой — снижением скорости утилизации глюкозы до 1,8–2 г/кг/ч относительно физиологических условий — 3 г/кг/ч [4].

Алгоритм последовательных преобразований энергетических субстратов проходит определенный каскад метаболических реакций, которые в целом можно охарактеризовать как последовательное формирование адаптационно­приспособительного метаболизма с дальнейшим развитием феномена гиперметаболизма. При этом имеет место «срыв» эволюционно сложившихся механизмов сохранения энергетического метаболизма, который соответствует физиологическим условиям. Возникает патобиохимическая ситуация, когда при нарастающей потребности в кислороде и энергетических субстратах отсутствует адекватная их метаболизация, что вызывает включение «обходных» путей поддержания обменных процессов, в частности продукции основного энергоносителя глюкозы.

Развивается стойкая гипергликемия на фоне сохраняющегося метаболического ацидоза и прогрессирующей гипоксии ткани. В такой ситуации меняется баланс и слаженность гормональной регуляции метаболизма с выраженным преобладанием симпатоадреналовой активности относительно влияния инсулина, что сопровождается повышенным уровнем катехоламинов, глюкокортикоидов и глюкагона. Совокупность перечисленных факторов определяется как превалирование роли контринсулярного комплекса [2, 4, 5]. В связи с этим включаются не свойственные физиологическим условиям механизмы продукции глюкозы — глюконео­генез. Одновременно активизируется процесс катаболизма гликогена — гликогенолиз, который свойственен лишь определенным типам гликогенсодержащих клеток (печень, поперечнополосатая мускулатура опорно­двигательной системы, ткань головного мозга, сердечная мышца). При этом не только редуцируется аэробный тип катаболизма энергетических субстратов, но и проявляется блокирование интрацеллюлярного транспорта регенерируемой глюкозы.

Таким образом, формирование комплекса перечисленных выше изменений энергетического метаболизма и особенностей его регуляции в условиях прогрессирования дефицита О₂ способствует развитию стойкой гипергликемии, которая в литературе обозначается термином «гипергликемический синдром» или «травматический диабет» [2, 5]. Кроме того, это состояние усугубляется развивающейся толерантностью к экзогенному инсулину [2] и блокированием продукции эндогенного инсулина [4] со значительным сокращением возможности адекватной метаболизации глюкозы, как основного в физиологических условиях энергетического субстрата, и редуцированием процесса образования гликогена (гликогенез).

В ходе глюконеогенеза основным источником глюкозы и субстратов для цикла трикарбоновых кислот являются аминокислоты преимущественно мышечной ткани [6, 7] и лактат — продукт анаэробного гликолиза, который преобразуется в глюкозу, проходя цикл Кори, а также менее значимый — глицерин, образующийся при расщеплении жиров. Все же катаболизм аминокислот из мышечной ткани (протеолиз скелетной мускулатуры) в связи с глюконеогенезом является ведущим при экстремальном состоянии организма [2, 4, 28].

Существенным подтверждением описанных изменений белкового катаболизма являются данные о снижении веса тела пациентов под влиянием факторов агрессии [4, 60].

В связи с усиленным протеолизом на фоне инициирования глюконеогенеза имеет место увеличение отрицательного азотистого баланса, поддерживаемого повышенной экскрецией азота с мочой — 15–30 г/сут (в норме — 9–13 г/сут) [2].

Согласно данным соответствующих расчетов, с преобладанием глюконеогенеза 56 г глюкозы образуется при катаболизме 100 г белка [2, 4]. Что касается превращения лактата, продуцирующегося в ходе анаэробного гликолиза в мышцах и других тканях, то одна его часть с кровью, попадая в печень через ряд биохимических реакций, превращается в глюкозу, а незначительная доля — в гидрокарбонат [6–8]. Однако при продолжающемся нарушении гемодинамики при критическом состоянии создаются условия дефицита доставки О₂ и вследствие этого — ишемия органов и тканей, поэтому большая часть лактата выступает в качестве носителя и донатора ионов Н⁺, способствуя развитию метаболического ацидоза.

Таким образом, в динамике дальнейшего прогрессирования критического состояния имеет место последовательное наслоение энергообеспечивающих процессов — гликогенолиз, гипергликолиз, глюконео­генез и в целом формирование гиперметаболизма на фоне гипоксии, метаболического ацидоза и довольно значимой гипергликемии.

Описанные процессы приобретают особую важность в клинике интенсивной терапии, так как обоснованное применение при критическом состоянии экзогенной фруктозы в виде фруктозосодержащего раствора может быть одной из возможностей поддержания динамичности энергетического метаболизма и разрешения стресс­индуцированной гипергликемии. Биохимические преобразования при включении фруктозы как альтернативного по отношению к глюкозе энергетического субстрата не изменят последовательность реакций и течение гликолиза. В связи с этим обращает на себя внимание тот факт, что существование и устойчивость гликолиза остаются незыблемыми при любых условиях — от физиологических до агрессивных и стрессорных, равно как и при изменяющихся режимах оксигенации клеток. Именно гликолиз, вне зависимости от уровня его интенсивности, остается эволюционно неотъемлемой частью единого энергетического пути: гликолиз — цикл трикарбоновых кислот (путь Эмбдена — Мейергофа — Кребса) вплоть до гибели клетки, осуществляя свою созидательную функцию — поддержание ее энергетического метаболизма.

С течением гликолиза связаны соответствующие субстрат­зависимые некоторые сопряженные процессы энергетического метаболизма:

— в физиологических условиях при адекватной оксигенации вариант с генерацией лактата составляет 10 % по совокупности всех процессов гликолиза, но завершение проявляется преимущественной продукцией пирувата; далее ацильная форма пирувата в качестве субстрата ацетил­S­КоА вступает в цикл Кребса и поддерживает его активность;

— интермедиаты гликолиза — фруктозо­6­фосфат и глицеральдегид­3­фосфат являются субстратами для пентозного пути обмена глюкозы (или гексозомонофосфатный шунт — ГМФШ);

— функционирование глицерофосфатного челночного механизма осуществляется на уровне пары соединений: глицерол­3­фосфат, диоксиацетонфосфат, катализируемый глицеролдегидрогеназой;

— синтез гликогена, начинающийся на уровне образования глюкозо­6­фосфата (фруктозо­6­фосфата), появившегося под влиянием ключевого, запускающего фермента гликолиза — гексокиназы, если субстрат глюкоза, или фруктозо­6­фосфата; если в качестве субстрата фруктоза — продуктом реакции становится фруктозо­6­фосфат, поскольку гексокиназа (глюкокиназа) обладает относительной неспецифичностью к субстрату [7, 9].

Компенсаторная функция гликогенеза очевидна как возможность формирования энергетического резерва, что повышает энергетическую устойчивость клетки к экстремальным условиям. Компенсаторное значение ГМФШ или пентозного цикла в метаболизме клетки состоит в обеспечении сбалансированности, необходимой для регуляции путей процесса клеточного обмена в соответствии с условиями среды [9]. В отношении глицерофосфатного челночного механизма считается, что при сохраняющихся аэробных условиях течения гликолиза осуществляется передача восстановленных эквивалентов от цитоплазматического НАДН к внутримитохондриальной цепи переноса электронов при участии внутримитохондриального ФАД. Процесс катализируется на уровне цитоплазмы и в митохондриях глицеролдегидрогеназой с той лишь разницей, что цитоплазматический фермент имеет кофактор НАД⁺, а митохондриальный — ФАД⁺ [6, 7, 9].

В условиях увеличивающегося дефицита О₂ в первую очередь активируется гликолиз как цитоплазматический процесс основного обмена, биологическая целесообразность которого связана с поддержанием взаимоотношений внемитохондриальных (реакции гликолиза) с митохондриальными процессами (цикл Кребса и окислительное фосфорилирование). И даже когда при экстремальном состоянии организма начинает преобладать продукция лактата, то с активностью соответствующего фермента — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и развития интрацеллюлярного лактат­ацидоза на фоне прогрессирования глюконеогенеза и гипергликемии продолжают сохраняться механизмы компенсаторно­приспособительной направленности. Эти механизмы связаны с поддержанием и активированием митохондриального цикла Кребса за счет появляющейся при активации ЛДГ окисленной формы кофактора НАД⁺. Последний сохраняет активирующее влияние, в то время как нуклеотидные кофакторы других ферментов уже находятся в восстановленной форме — НАДН, ФАДН и ингибируют все энергозависимые и энергопродуцирующие митохондриальные процессы.

Таким образом, исходя из его широкой значимости и участия в поддержании адаптивных реакций в целлюлярном метаболизме, «гликолиз должен осуществляться любой ценой, иначе клетки гибнут» [11].

Стресс­индуцированная гипергликемия может наблюдаться при различных критических состояниях, связанных с патологией сердца, головного мозга, при термических поражениях, сепсисе.

Гипергликемия при острой патологии сердца. Подъем уровня глюкозы выступает как значительный фактор риска при коронарной болезни сердца и рассматривается как предпосылка к увеличению смертности при кардиоваскулярной патологии и, в частности, при сердечной недостаточности [12, 13]. Гипергликемия сопровождает развитие инфаркта миокарда и проявляется после больших кардиохирургических операций [14, 15], выступая наиболее грозным и весомым фактором риска. Некоторые авторы описывают появление персистирующей гипергликемии в связи с острым инфарктом миокарда [16, 17]. Возникновение данного процесса трактуется как практически основное условие возможного ухудшения или утяжеления состояния, вплоть до фатального исхода. Так, в первые сутки (24 часа) от момента проявления симптоматики при наличии переднего инфаркта миокарда левого желудочка, по достижении уровня глюкозы крови ³ 8,9 ммоль/л, появляется дисфункция левого желудочка со снижением фракции выброса менее или равным 40 % [17]. Кроме того, персистирующий характер гипергликемии — это предиктор возможного прогностического комплекса — повторного инфаркта, повторных коронарных событий, снижения фракции выброса левого желудочка менее 30 % и смертельного исхода [16]. Ввиду дифференцированной оценки электрофизиологических, клинических и морфологических особенностей определенный интерес представляет связь развития острой гипергликемии при инфаркте миокарда с элевацией ST­сегмента. При этом отмечался двукратный подъем комплексного показателя исхода клинического течения, который включал окклюзию артерии, имеющей отношение к зоне инфаркта, реинфаркт и смерть [14]. Примечательно, что наблюдаемые особенности регистрировались в течение ближайшего 30­дневного периода от начала проявления симптоматики в связи с инфарктом. Заслуживает внимания и то, что при аналогичном типе инфаркта уже в первые 24 часа после проявления кардиоваскулярных расстройств, с возникновением острой гипергликемии (у пациентов без диабета!) отмечались осложнения в виде сердечной недостаточности, злокачественной аритмии и остановки сердечной деятельности [18]. Следует отметить, что, по данным представленных исследований, показатели гипергликемии определялись на уровне от 11 ммоль/л и более [13].

В рамках рассматриваемой проблемы вызывают особый интерес объединенные результаты по данным исследований, представленных в MTDLINE по линии Sciens Citation Index, за период с 1980 г. по сентябрь 1992 г. в виде метаанализа [19]. Подъем уровня глюкозы крови при остром инфаркте миокарда трактуется как стрессорная гипергликемия. Наблюдались пациенты без диабета и с ранее установленным диагнозом. Существенное значение имеют определенные пороговые величины подъема концентрации глюкозы, которые также рассматриваются в связи с особенностями дальнейшего клинического течения. Так, значения уровня гипергликемии в пределах 6,1–8,0 ммоль/л соответствовали почти четырехкратному (3,9) подъему риска смерти пациентов, у которых гипергликемия не отмечалась. Дальнейшее возрастание гипергликемии до значений, превышающих 8,0–10,0 ммоль/л, ассоциировалось с увеличением риска сердечной недостаточности или кардиогенного шока, а более высокий уровень гипергликемии — 10–11 ммоль/л однозначно сопровождался медленно нарастающим риском смерти. Анализируя полученные данные, авторы подчеркивают усугубляющее и утяжеляющее влияние стрессорной гипергликемии на течение постинфарктного периода, выражающееся в подъеме риска внутригоспитальной смертности, риска развития сердечной недостаточности и кардиогенного шока, значения расчетов которых были выше у пациентов без диабета.

Таким образом, при острой патологии сердца подъем уровня глюкозы крови, как бы он ни определялся исследователями — просто гипергликемия, персистирующая гипергликемия или стрессорная гипергликемия, — имеет стабильно однонаправленное влияние, которое создает условия прогрессивного ухудшения последствий однажды возникшей острой или в фазе обострения хронической кардиоваскулярной патологии, включая инфаркт миокарда.

Гипергликемия и острая патология мозга. Гипергликемия, появляющаяся при острой церебральной патологии, рассматривается как значительный патогенетический компонент, крайне утяжеляющий состояние организма и центральную нервную систему, практически являющийся маркером формирования гиперметаболизма и предвестником полиорганной недостаточности. В условиях, исключающих наличие диабета, это расценивается как стресс­индуцированный подъем уровня глюкозы крови или стресс­индуцированная гипергликемия.

Стресс­индуцированная гипергликемия способствует увеличению зоны ишемического повреждения головного мозга и ухудшает прогноз [20]. Она рассматривается как маркер сверхмощного поражения ткани мозга при ишемическом инсульте, способствуя переходу ишемической полутени в инфаркт [21]. В ряде работ гипергликемия без указания на наличие диабета при остром поражении мозга рассматривается как фактор, в целом усиливающий повреждающие процессы: интрацеллюлярный ацидоз, аккумуляцию внеклеточного глутамата, формирование отека мозга, прорыв гематоэнцефалического барьера, геморрагическую трансформацию инфаркта мозга [22, 23]. В этом отношении представляют определенный практический интерес критерии контроля уровня стресс­индуцированной гипергликемии с особенностями клинико­патогенетического течения острой патологии головного мозга. Отмечается, что колебания данного параметра в пределах 7–14,4 ммоль/л в первые 24 часа при тяжелом инсульте соответствуют исходу с тяжелой инвалидизацией в 39 % случаев против 21 % без стресс­индуцированной гипергликемии и диабета [23]. Гипергликемия выше 11 ммоль/л при тяжелой черепно­мозговой травме ассоциируется с неблагоприятным клиническим исходом, даже несмотря на удаление гематомы [20, 24]. Заслуживает внимания связь клинических показателей с динамикой ее роста при закрытой черепно­мозговой травме. Показано, что гипергликемия 9,4 ммоль/л соответствует уровню сознания по ШКГ 9–12 баллов, 11 ммоль/л — менее 8 баллов, при значениях, превышающих 13 ммоль/л, все пациенты умирали [25].

Таким образом, увеличение содержания глюкозы в крови пациентов или пострадавших, без указания на наличие сахарного диабета в анамнезе, более 8–11 ммоль/л расценивается как стресс­индуцированная гипергликемия [20, 21, 25], где значение 11 ммоль/л считается критическим и/или пороговым, определяющим неблагоприятный клинический прогноз при инсульте и черепно­мозговой травме, вплоть до фатального исхода.

Гипергликемия при ожоговом шоке и термических поражениях. Подобно вышеописанным процессам, она характеризуется как первичная реакция организма на термическое поражение и проявляется стрессом, выражающимся метаболическим ответом на соответствующую активацию симпатического отдела нервной системы и гормонального комплекса. При этом выявляется нарушение баланса между высокой потребностью в О₂ и его доставкой. Неадекватная доставка кислорода благоприятствует развитию системной полиорганной недостаточности, в основе которой лежат соответствующие метаболические изменения, что в целом описывается как синдром гиперметаболизма­гиперкатаболизма [26]. Отмечается, что с развитием данного синдрома изменения характеризуются электролитным тканевым дисбалансом и нарушением обменных процессов. Такие изменения выражаются преимущественно интрацеллюлярным увеличением ионов натрия и потерей клетками калия, а также развитием гипергликемии и проявлением отрицательного азотистого баланса. В генезе послеожоговой гипергликемии большую роль играет продукция адренокортикотропного гормона, кортизола и других катаболических гормонов [27]. Обращает на себя внимание то, что гипергликемия в этот период связана с увеличивающейся потребностью в энергетических субстратах, но в то же время внутриклеточный дефицит глюкозы индуцирует процессы аминокислотного и белкового катаболизма на образование молекул глюкозы и продукцию глюкозы через преобразование лактата, происходящее в цикле Кори [28]. Создается своеобразный порочный круг взаимосвязанных патобиохимических изменений, усиливающих гипергликемию. Процесс подкрепляется недостаточным в этот период выбросом эндогенного инсулина и развитием резистентности к экзогенному инсулину. При развитии ожогового шока авторами зафиксирована гипергликемия, уровень которой составлял в среднем 7,59 ммоль/л, сопровождавшаяся умеренной гипопротеинемией [27, 28].

Гипергликемия при сепсисе и септических процессах. При септических процессах, а тем более с развитием бактериемии, она также сопровождалась описанными выше метаболическими изменениями с формированием стресс­индуцированного повышения уровня глюкозы крови вне связи с диабетом.

Отмечается, что не только при тяжелом, но и при умеренном течении септических процессов наблюдается 150–200% увеличение скорости образования глюкозы, сопровождающееся выраженной гипергликемией [29]. При этом сохраняется достаточно высокий уровень глюкозы крови не только в условиях бактериемии и сепсиса, но и при септических осложнениях в периоперационном периоде. Так, у пациентов ортопедического профиля при септическом осложнении (раневая инфекция, пневмонии, инфекция мочевыводящей системы, вплоть до развития бактериемии и сепсиса в периоперационном периоде) гипергликемия составляла не ниже 12 ммоль/л (220 мг/дл) [30]. У пациентов при тяжелом сепсисе показатель гипергликемии отмечался более или равный 11 ммоль/л (200 мг/дл) глюкозы крови [31]. Среди пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, с инфекцией мягких тканей, абдоминальным сепсисом, инфицированным панкреонекрозом, с политравмой и септическими осложнениями и в случаях с признаками раннего нейрогуморального, воспалительного и метаболического стресса 73 % наблюдаемых имели показатели исходной гипергликемии более 6,1 ммоль/л [32].

Гипергликемия не в связи с диабетом или стресс­индуцированная гипергликемия выступает одним из существенных синдромов течения септических осложнений с развитием резистентности тканей к инсулину [2, 4]. Описанные изменения углеводного обмена сопровождаются выраженной активностью белкового катаболизма, причем с преимущественной потерей белковых компонентов скелетной мускулатуры (миолиз) и развитием глубокого отрицательного азотистого баланса, что имеет определенную связь с энергозатратами организма.

Таким образом, значимость появления стресс­индуцированной гипергликемии при развитии экстремального состояния организма бесспорна. Однако независимо от характера и особенностей специфики проявления такого состояния механизм формирования гипергликемического синдрома остается универсальным. Последнее особенно ярко прослеживается на биохимическом уровне. Именно сформировавшийся патобиохимический комплекс и является основным аспектом приложения соответствующей терапевтической стратегии.

Варианты компенсирования субстратной резистентности и коррекции патологического метаболизма при критическом состоянии организма. На настоящий момент известен ряд вариантов, касающихся возможности регуляции не только доступности энергетических ресурсов, но и их метаболизма в условиях критического состояния организма, тем более при развитии синдрома гиперметаболизма и гипергликемии на фоне прогрессирующего дефицита кислорода тканей.

Некоторые авторы, учитывая, что доля глюкозы в энергоснабжении организма в норме составляет 45–50 %, предлагают с достаточной осторожностью применять глюкозосодержащие растворы при тщательном контроле гликемии, которая не должна превышать 9–10 ммоль/л, а вводимая доза сохраняться на уровне 0,5 г/кг/ч [4]. Другие же авторы, учитывая наличие резких нарушений обменных процессов в условиях стресса, рекомендуют продолжать введение раствора глюкозы, но с уменьшенной в два раза дозой — 0,25 г/кг/ч [5]. Большинство авторов отвергают надобность инфузий раствора глюкозы при критическом состоянии из­за возможности усугубления метаболического ацидоза, церебрального ацидоза, а в связи с этим вероятности повреждения нейронов и структур головного мозга [33]. Несмотря на то, что глюкоза выступает основным источником энергии и углеводов, а также имеет отношение к наиболее важным компонентам коррекции белкового обмена, в интенсивной терапии используются и другие энергетические субстраты. К таковым относятся: фруктоза, сорбитол, ксилитол [32, 33], инвертный сахар (инвертаза), этанол [ 5].

Этанол. При расщеплении экзогенно введенного этанола образуется 7,1 ккал/г алкоголя. Скорость окисления — 5–7 г/ч, пусковой механизм в организме связан с активностью специфического ключевого фермента алкогольдегидрогеназы. Вводится в смеси либо с глюкозой (10% раствор, 50–70 мл С₂Н₅ОН 96%), либо с фруктозой (10% раствор). Противопоказания: необратимый шок, поражение печени и прогрессирующая кома, возраст до трех лет. При гипергликемии, усилении метаболического ацидоза возможно усугубление биохимических изменений из­за нарастания уровня ацетальдегида, усугубляющего метаболический ацидоз.

Инвертный сахар (инвертаза) — равномолекулярная смесь глюкозы и фруктозы, продукт гидролиза сахарозы. Энергетическая ценность — 3,75 ккал/г, переносится и утилизируется лучше, чем глюкоза [5]. По составу — 50% глюкоза + 50% фруктоза. Наличие фруктозы создает преимущество данному соединению в плане возможности включения в процессы метаболизма на разных уровнях биохимической организации [10]. Все же метаболизм части глюкозы может усиливать ацидоз в ишемизированных тканях или способствовать увеличению уже развившейся гипергликемии.

В плане поиска отличных от глюкозы субстратов­энергоисточников в последнее время внимание интенсивистов привлечено к веществам ряда многоатомных спиртов, растворы которых содержат разные величины концентраций сорбитола и ксилитола.

Ксилитол и сорбитол используются в качестве энергетической добавки в аминокислотные смеси [5, 35, 36]. На настоящий момент известны растворы, основные компоненты которых — ксилитол и сорбитол. Это, соответственно, лактосил и ксилат, реосорбилакт и сорбилакт. Однако отношение клиницистов к растворам многоатомных спиртов неоднозначное из­за возможных осложнений. Например, в связи с применением инфузионных сред, содержащих ксилитол, повышается риск развития оксалозов [37, 38]. Поражения носили не только локальный (мочевыделительной системы), но и генерализованный характер. Описаны клинические ситуации с летальным исходом [39]. Кроме того, применение ксилитола способствовало развитию дефицита витаминов В₆ и В₁ [40]. В последнее время из ряда субстратов­энергоисточников часто стали использоваться в интенсивной терапии сорбитол­содержащие растворы [41–43]. Сорбитол — органическое соединение, представляющее собой многоатомный спирт (полиол), включающий 6 атомов углерода (6С). Примечательно, что при формировании устойчивой гипергликемии при диабете наблюдается активация процесса внутриклеточного накопления сорбитола, с чем связывают развитие не только осмотического (гиперосмолярного) [44, 45], но и оксидного стресса [45–47] целлюлярной системы органов и тканей. Лечебный эффект применения сорбитол­содержащих инфузионных сред, с учетом особенностей метаболизма, по­видимому, рассчитан на проявление каталитической активности другого специфического фермента — сорбитолдегидрогеназы (Сорб.ДГ), вследствие чего происходит оксидация сорбитола до фруктозы с образованием НАДН [36, 49]. Положительное действие в связи с расщеплением сорбитола до фруктозы при дальнейшей метаболизации последнего отмечалось позитивным антикетогенным эффектом [36, 50]. Однако при этом наблюдалось снижение уровня пирувата, что нежелательно в условиях экстремального состояния, когда целесообразен расчет на стабилизацию аэробного гликолиза. Кроме того, при снижении интрацеллюлярного рН снижается активность Сорб.ДГ [51], уменьшается продукция фруктозы, имеет место интрацеллюлярное накопление сорбитола, что требует осторожности относительно использования сорбитол­содержащих растворов при тяжелых критических состояниях в условиях прогрессирующей гипоксии, нестабильности метаболических процессов с превалированием глюконеогенеза, стресс­индуцированной или диабетической гипергликемии и развития гиперметаболизма. При описанной ситуации, когда нецелесообразно введение растворов глюкозы, и появлении ограничений в применении сорбитол­содержащих инфузионных сред для поддержания, активации энергетического метаболизма и последующих биохимических преобразований имеет смысл применение фруктозы.

Фруктоза — это инсулин­независимый в отношении интрацеллюлярного транспорта моносахарид из ряда гексоз, отличающийся быстрой элиминацией из сосудистого русла, более быстрым, чем глюкоза, превращением в гликоген [5]. Еще в ранних работах отмечается сильный антикетогенный эффект по сравнению с глюкозой [52, 53] и более энергичное белок­сохраняющее и гепатопротекторное действие [27, 59].

В качестве лечебного средства применяется фруктозосодержащий раствор гликостерила Ф5 или Ф10. Указанный препарат рассматривается как экзогенный энергетический субстрат, метаболизм которого способен нивелировать биохимические изменения, связанные с формированием стресс­индуцированной гипергликемии.

Применение фруктозы как лекарственного средства диктуется сложившимися условиями развития энергетического метаболизма при критическом состоянии, когда имеют место крайне минимизированная регуляторная роль инсулина, супрессия транспорта глюкозы в ткани и прогрессирующий рост гипергликемии за счет возрастающей потребности в энергетическом субстрате и отсутствии возможности его адекватной метаболизации. Последнее усиливает катаболизм белков, создавая отрицательный азотистый баланс. Поэтому в условиях метаболизации фруктозы возможно достижение ингибирующего эффекта усиленного катаболизма белка за счет биохимического ингибирования глюконеогенеза.

Основная цель, достигаемая использованием фруктозы в условиях описанной ситуации, — это поддержание течения гликолиза до конечного его продукта пирувата и активация гликогенеза, что расценивается как возможность разрешения гипергликемического синдрома с продолжением метаболизации глюкозы.

Применением альтернативного энергетического субстрата — фруктозы создаются условия экономичности метаболизма за счет избегания энергетических затрат на ряд процессов, связанных с запуском гликолитического пути (гликолиза), при этом:

— отсутствует инсулин­зависимое сопровождение интрацеллюлярного транспорта для молекулы фруктозы в тканях, где имеет место инсулиновая зависимость транспортных процессов глюкозы;

— отсутствует транспорт глюкозы, а вместе с тем и необходимость внутриклеточного активирования молекулы глюкозы фосфорилированием до глюкозо­6­фосфата;

— отсутствует необходимость участия фермента фосфогексозоизомеразы для изомеризации глюкозо­6­фосфата во фруктозо­6­фосфат;

— начало гликолитического пути осуществляется сразу же с появления фруктозо­6­фосфата под влиянием лимитирующего гликолиз фермента гексокиназы (глюкокиназы), который обладает относительной неспецифичностью к субстрату (глюкоза, фруктоза) [7, 9].

Гликолиз начинается от реакции преобразования фруктозо­6­фосфата до фруктозо­1,6­бифосфата и далее соответственно эволюционно обусловленному течению метаболизации глюкозы, поскольку включение фруктозы не вносит и не искажает поток реакций гликолитического пути (рис. 1).

К тому же в связи с этим не изменяются последовательность и течение митохондриальных энергозависимых процессов. С включением фруктозы как альтернативного энергетического субстрата некоторое сокращение гликолитического потока создает условия, ускоряющие подключение смежных метаболических путей в местах пересечения с гликолизом.

Выражение энергетической экономичности течения гликолиза в связи с включением в терапию фруктозы также отражено на соответствующем рисунке (рис. 2).

Велика роль метаболизации фруктозы и в активации гликогенеза как варианта компенсации гликогенобразующей функции инсулина и дополнительной возможности разрешения гипергликемии, не связанной с диабетом. Для описания участия фруктозы в механизме образования гликогена (гликогенез) имеет смысл напомнить классическое представление об этом процессе. Биохимическая основа гликогена — это молекула глюкозы.

Соединение цепи молекул глюкозы образует полимерную структуру молекулы гликогена, которая описывается формулой: (Глюкоза)n + 1 [7, 9, 52]. Решающую роль в осуществлении гликогенеза играют два ключевых фермента — гексокиназа и гликогенсинтаза, которые настолько необходимы, что без первого не может быть начат процесс гликогенеза, а без второго не может быть завершен. Различия в ходе реакций данного процесса схематично представлены на рис. 3. Обращает на себя внимание тот факт, что в случае преобладающей метаболизации фруктозы возможно некоторое изменение в системе участия ферментов в отношении стехиометрических превращений в процессе гликогенеза. Тогда на этапе превращения фруктозо­6­фосфата в глюкозо­6­фосфат дополнительно включается фермент глюкозофосфатизомераза (рис. 3).

Кроме того, соединение фруктозо­1­фосфат, которое вне гликолиза образуется при активации фруктозой, специфическое только для ткани печени, фермента фруктокиназы, проявляет ингибирующее влияние на активность фермента фосфорилазы a, который активирует расщепление гликогена [52]. Дальнейшее превращение фруктозо­1­фосфата обеспечивает продукцию соединений, которые участвуют в реакциях гликолиза (глицеральдегид­3­фосфат и диоксиацетонфосфат) [7–9]. Таким образом, проявляется дополнительный, непрямой путь поддержания не только гликолиза (рис. 2), но и гликогенеза, инициированный фруктозой.

В отдельных экспериментальных и клинических исследованиях показан позитивный эффект применения фруктозы при острых состояниях организма. Доказана существенная значимость фруктозы в активации гексокиназы [53, 54], аккумуляции глюкозы­6­фосфата и особенности соотношения с уровнем внутриклеточного аденозинтрифосфата [55, 56].

В экспериментальном исследовании при интрапортальном введении фруктозы отмечено, что в условиях создания гипергликемии (до 12 ммоль/л) включение глюкозы при образующемся пуле гликогена достигало 69 % [56]. При этом авторы использовали метод радиактивной метки по водороду в молекуле глюкозы [3H⁺]. Авторы наблюдали значительное повышение уровня глюкозы печени и не отмечали его в условиях, исключающих инфузию фруктозы. Полученные результаты авторы связывали с активированием фруктозой гексокиназы (глюкокиназы), которая в условиях влияния фруктозы выступает мощной детерминантой в отношении захвата глюкозы печенью, а значит, и стимулирования гликогенеза.

Позитивный эффект влияния фруктозы, опосредующийся прямо или косвенно через активацию гексокиназы (глюкокиназы), показан на фоне септического процесса. Описаны усиление захвата глюкозы печенью и связь с синтезом гликогена при развившейся резистентности к инсулину тканей по 2­му типу диабета или гипергликемии в связи с влиянием инфекционного или септического фактора [53]. В анализе полученных данных авторы прямо указывают на активацию фруктозой печеночной гексокиназы, предполагая при этом, для сохранения эффекта, возможность продолжительного введения фруктозы по типу парентерального питания. Заслуживают внимания данные экспериментальной работы, в которой показано нивелирование повышенной концентрации глюкозы крови инфицированных животных при длительной (до 5 дней) инфузии раствора фруктозы [57]. Данные описанных выше исследований [53, 57] имеют существенное значение для понимания роли фруктозы в коррекции углеводного обмена, нарушенного в связи с активированием глюконеогенеза под влиянием септического фактора, к тому же усиленного при этом доминированием контринсулярного комплекса.

Аналогичные результаты получены в клинике. Так, исследование с инфузией раствора фруктозы в режиме различного дозирования у пациентов с диабетом 2­го типа показало с высоким уровнем достоверности дозозависимый эффект снижения гипергликемии [54]. Результаты этого наблюдения выявили положительный эффект фруктозы относительно восстановления метаболизации глюкозы и активирования гексокиназы (глюкокиназы).

Важно подчеркнуть, что эффект влияния фруктозы не нарушает биохимизм основного обмена, но в результате проявляется положительная коррекция процесса метаболизации глюкозы.

Таким образом, описанные биохимические преобразования в связи с метаболизацией вводимой фруктозы как лекарственного средства при критическом состоянии организма обеспечивают, в сущности, метаболизацию глюкозы. При этом интрацеллюлярный транспорт включения фруктозы является инсулинонезависимым, а последующая ее метаболизация, с одной стороны, инициирует течение гликолиза, а с другой — активирует анаболический процесс углеводного обмена, которым является синтез гликогена, тем самым как бы компенсируя роль инсулина. Введение экзогенной фруктозы создает возможность стабилизации, а далее — разрешения нарастания гипергликемии с ингибированием глюконеогенеза на основе конкурирующих отношений с активированием фруктозой гликолитического потока и индукции гликогенеза.

Собственные исследования охватывают 48 больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком в возрасте от 18 до 72 лет. Клиническое наблюдение с момента поступления продолжали до 28­го дня госпитализации в отделении.

Наблюдаемые пациенты были разделены на 2 группы по 24 человека: одна группа получала кристаллоидные и коллоидные растворы в соответствии с протоколом многокомпонентной терапии сепсиса (Multiple Urgent Sepsis Therapies Protocol — The MUST Protocol) [58, 59], интенсивная терапия другой группы включала дополнительно к протоколу фруктозосодержащий раствор — гликостерил Ф10, вводимый из расчета 12–14 мл/кг/сутки в течение 12–24 часов вместо эквивалентного объема кристаллоидов. По демографическим и клиническим характеристикам больные обеих групп были сопоставимы.

Исходный уровень глюкозы крови у больных 1­й группы составил в среднем 10,98 ± 5,21 ммоль/л, во 2­й группе — 11,78 ± 4,10 ммоль/л.

Гликостерил Ф10 — инфузионный фруктозосодержащий раствор, имеющий сбалансированный полиионный состав основных электролитов, соответствующий составу плазмы крови: в 1 литре раствора содержится 136,89 ммоль/л Na⁺, 4 ммоль/л К⁺, 1,65 ммоль/л Са⁺⁺, 1,25 ммоль/л Mg⁺⁺, 146,69 ммоль/л Сl^–, 100 г фруктозы (производство ЗАО «Инфузия», Украина, разрешенный к применению приказом МЗ Украина от 17.08.2005 г. № 412).

Эффективность включения в терапию гликостерила Ф10 прослежена по динамике изменения ряда гомеостатических показателей, представленных в табл. 1. Как видно, у больных развивался синдром гиперметаболизма, когда исходно расход энергии составлял 1,39 ± 0,12 ккал/кг/ч, после включения в терапию гликостерила Ф10 наблюдалось достоверное снижение, в среднем до 1,01 ± 0,07 ккал/кг/ч, с одновременным достоверным и отчетливым снижением лактат­пируватного соотношения — с 29,06 ± 8,30 ед. до 8,84 ± 0,66 ед. Также наблюдался эффект оптимизированной оксигенации в условиях метаболизации экзогенной фруктозы, что выражалось достоверным снижением уровня потребления (VO₂) кислорода при соответственно пропорциональном снижении лактат­пируватного соотношения в группе больных, где применялся раствор гликостерила Ф10. К концу наблюдения отмечалось заметное снижение уровня гипергликемии в группе с введением гликостерила Ф10 — до 6,18 ± 0,91 ммоль/л (при исходном уровне 11,78 ± 4,10 ммоль/л; р < 0,05). Примечательно, что на период 3­часового наблюдения от момента инфузии гликостерила Ф10 вначале отмечалось резкое повышение лактата и пирувата в крови (на 34,6 и 218 % соответственно) с последующим снижением лактата к 3­му часу наблюдения на 58,4 % от его максимальной концентрации при сохраняющейся повышенной концентрации пирувата.

Кроме того, учитывая возможность применения инсулинотерапии для коррекции гипергликемии, мы выявляли более чем двукратное снижение дозы инсулина — до 1,14 ЕД/ч (против 2,36 ЕД/ч в контрольной группе), что указывает на редукцию инсулиновой резистентности тканей к инсулину в группе, где использовался гликостерил Ф10. Первоначально проводилось струйное введение гликостерила Ф10 в объеме 50–60 мл, гликостерила Ф10 — 100–120 мл для быстрого достижения целевой каталитической концентрации фруктозы.

Поддержание целевой концентрации фруктозы достигалось сохранением на протяжении 12–24 часов соответствующей скорости инфузии — 60–75 мл/ч гликостерила Ф10 и 120–150 мл/ч гликостерила Ф5.

Полученные данные свидетельствуют о том, что модификация протокола (The MUST Protocol) путем включения сбалансированного полиионного раствора с инсулин­независимым относительно интрацеллюлярного транспорта метаболическим ингредиентом — фруктозой у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком сопровождается модуляцией метаболических изменений, что проявлялось достоверным регрессированием системного воспалительного ответа и полиорганных нарушений, более быстрым снижением степени тяжести больных (табл. 2). Оценка эффективности лечения по конечным точкам показала снижение летальности с 25 до 16 % и длительности лечения в ОИТ с 9,3 до 6,3 дня. Побочные реакции при инфузии гликостерила отсутствовали.

Выводы

1. Нивелирование стресс­индуцированной гипергликемии при критических состояниях может быть достигнуто включением в комплекс интенсивной терапии метаболических субстратов с инсулин­независимым интрацеллюлярным транспортом, среди которых существенное значение имеют инфузионные среды, содержащие фруктозу.

2. Модификация протокола ранней целенаправленной терапии больных с тяжелым сепсисом путем включения сбалансированного полиионного раствора гликостерила Ф10 с инсулин­независимым относительно интрацеллюлярного транспорта ингредиентом — фруктозой инициирует модуляцию метаболического ответа, что проявляется снижением потребности в инсулине, нормолизацией гликемии, лактат­пируватного соотношения, торможением белкового катаболизма и гиперметаболизма, ограничением гипердинамической реакции гемодинамики.

3. Основные фармакодинамические характеристики сбалансированного полиионного фруктозосодержащего раствора гликостерил Ф10 свидетельствуют о его позитивном полимодальном влиянии на гомеостаз, выражающемся позитивным волемическим и гемодинамическим эффектом, саногенным изменением осмолярности, коррекции дисэлектролитемии и кислотно­основного состояния.

4. Включение в комплекс интенсивной терапии больных тяжелым сепсисом и септическим шоком фруктозосодержащего раствора проявляется регрессированием системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности, более быстрым уменьшением степени тяжести больных, что обусловливает снижение летальности на 9 % и сроков пребывания больных в ОИТ на 3 суток.