Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Гормональні порушення та їх корекція у вагітних Із відновленою репродуктивною функцією

Авторы: Чайка В.К., Говоруха І.Т., Акимова І.К., Шелестова Л.П., Донецький національний медичний університет ім. М. Горького

Рубрики: Акушерство и гинекология, Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Мета: оцінка гормонального стану та ефективності оптимізованих лікувально-профілактичних заходів із включенням гормонокоригуючої терапії у жінок із відновленою репродуктивною функцією.
Матеріали та методи: під спостереженням знаходилися 704 жінки з відновленою репродуктивною функцією, які були поділені на дві групи: група порівняння, до якої увійшли 398 пацієнток, вагітність у яких настала в результаті відновлення фертильності різними методами, діагностичні та лікувально-профілактичні заходи яким проводилися згідно з наказами МОЗ України; основна група — 306 пацієнток, ведення яких здійснювалося за розробленою нами системою. Вона включала лікувально-профілактичні заходи, зокрема призначення препаратів, що містять прогестерон, здійснювали при значеннях П/Е2 у 3–4 тижні — нижче 21; у 5–6 тижнів — нижче 85; у 7–8 тижнів — нижче 148; у 9–10 тижнів — нижче 96 і в 11–12 тижнів — нижче 84. Перевагу віддавали натуральним гестагенам, зокрема мікронізованому прогестерону. У разі гіперандрогенії (наднирникового та змішаного генезу) — призначення дексаметазону по 0,00025–0,00050 г/добу під контролем андрогенів у сироватці крові, при адреногенітальному синдромі до 16 тижнів вагітності, при змішаному — до 32 тижнів, за необхідністю — до 37 тижнів. Крім того, проводили заходи, спрямованi на корекцію метаболічних окислювально-відновлювальних процесів; покращення функції ендотелію; нормалізацію складу мікрофлори піхвового біоценозу; профілактику синдрому дихальних розладів плода й усунення загрози передчасних пологів.
Результати: запропоновані лікувально-профілактичні заходи із включенням гормонокоригуючої терапії у жінок із відновленою фертильністю мають позитивний вплив на гормональний статус, що відбивається на відсутності вираженого дефіциту β-ХГ і прогестерону; наявності гіперпродукції Е2 тільки в ранні терміни, завдяки чому з прогресуванням вагітності не формувалася абсолютна гіперестрогенія, що сприяло нормалізації коефіцієнту П/Е2 і в подальшому не виявлялося значних порушень гормонопродукуючої функції плаценти в II і III триместрах гестації, а також зниженню випадків гіпердегідроепіандростеронемії.
Висновки: Ззапропоновані лікувально-профілактичні заходи з включенням гормонокоригуючої терапії мають позитивний вплив на гормональний статус таких жінок, що сприяє відсутності вираженого дефіциту β-хоріонічного гонадотропіну, прогестерону, гіперестрогенії, зниженню випадків гіпердегідроепіандростеронемії. У свою чергу, це дозволяє знизити частоту акушерських ускладнень і перинатальних втрат.

Цель: оценка гормонального состояния и эффективности оптимизированных лечебно-профилактических мероприятий с включением гормонкорригирующей терапии у женщин с восстановленной репродуктивной функцией.
Материалы и методы: под наблюдением находились 704 женщины с восстановленной репродуктивной функцией, которые были разделены на две группы: группа сравнения, в которую вошли 398 пациенток, беременность у которых наступила в результате восстановления фертильности различными методами, диагностические и лечебно-профилактические мероприятия которым проводились согласно приказам МЗ Украины; основная группа — 306 пациенток, ведение которых осуществлялось по разработанной нами системе. Она включала лечебно-профилактические мероприятия, в частности назначение препаратов, содержащих прогестерон, осуществляли при значениях П/Е2 в 3–4 недели — ниже 21; в 5–6 недель — ниже 85; в 7–8 недель — ниже 148; в 9–10 недель — ниже 96 и в 11–12 недель — ниже 84. Предпочитали натуральные гестагены, в частности микронизированный прогестерон. При гиперандрогении (надпочечниковой и смешанного генеза) — назначение дексаметазона по 0,00025–0,0005 г/сутки под контролем андрогенов в сыворотке крови, при адреногенитальном синдроме — до 16 недель беременности, при смешанном — до 32 недель, при необходимости — до 37 недель. Кроме того, проводили мероприятия, направленные на коррекцию метаболических окислительно-восстановительных процессов; улучшение функции эндотелия; нормализацию состава микрофлоры влагалищного биоценоза, профилактику синдрома дыхательных расстройств плода и устранение угрозы преждевременных родов.
Результаты: предложенные лечебно-профилактические мероприятия с включением гормонкорригирующей терапии у женщин с восстановленной фертильностью имеют положительное влияние на гормональный статус, что отражается на отсутствии выраженного дефицита β-ХГ и прогестерона; наличии гиперпродукции Е2 только в ранние сроки, благодаря чему с прогрессированием беременности формировалась абсолютная гиперэстрогения, что способствовало нормализации коэффициента П/Е2 и в дальнейшем не наблюдалось значительных нарушений гормонопродуцирующей функции плаценты во II и III триместре гестации, а также снижению случаев гипердегидроэпиандростеронемии.
Выводы: предложенные лечебно-профилактические мероприятия с включением гормонокорригирующей терапии оказывают положительное влияние на гормональный статус таких женщин, что способствует отсутствию выраженного дефицита хорионического гонадотропина, прогестерона, гиперэстрогении, снижению случаев гипердегидроэпиандростеронемии. В свою очередь, это позволяет снизить частоту акушерских осложнений и перинатальных потерь.

Objective: to assess the hormonal status and effectiveness of optimized therapeutic measures with inclusion of hormone corrective treatment in women with restored reproductive function.
Materials and Methods: we observed 704 women with restored reproductive function, which were divided into two groups: comparison group, which included 398 patients, in whom pregnancy was a result of fertility restoration by various methods, in these patients diagnostic, treatment and preventive measures were carried out according to Ministry of Public Health of Ukraine; main group — 306 patients which had been managed according to our system. The developed system included treatment and preventive measures, in particular drugs containing progesterone were administered in P/E2 values in 3–4 weeks — less than 21, in 5–6 weeks — less than 85, in 7–8 weeks — less than 148; in 9–10 weeks — below 96 and in 11–12 weeks — below 84. Natural gestagen, in particular, micronized progesterone, were preferable. In hyperandrogenism (adrenal and of mixed origin) — administration of dexamethasone 0,00025–0,0005 g/day under the control of androgens in the blood serum, in adrenogenital syndrome — up to 16 weeks of pregnancy, in mixed one — up to 32 weeks, if necessary — to 37 weeks. In addition there had been carried out measures aimed on correction of metabolic processes, improvement of endothelial function, normalization of the vaginal microflora biocenosis, prevention of respiratory distress syndrome of the fetus and removal of threat for premature labor.
Results: proposed treatment and preventive measures with inclusion of hormone corrective therapy in women with restored fertility have a positive effect on the hormonal status, which reflects on the absence of significant hCG and progesterone deficiency, the presence of E2 overproduction only in the early stages, so with the progression of pregnancy there has been formed absolute hyperestrogenia. This promoted to normalization of factor P/E2 in future, and no significant violations of hormone function of the placenta hadn’t been detected in the II and III trimester of gestation, as well as reducing the incidence hyperdehydroepiandrosteronemia.
Conclusions: proposed treatment and preventive measures with inclusion of hormone corrective therapy have a positive effect on the hormonal status of women, which promotes the absence of express deficit of chorionic gonadotropin, progesterone, hyperestrogenia, reducing the incidence of hyperdehydroepiandrosteronemia. In turn, this reduces the incidence of obstetric complications and perinatal losses.

Ключевые слова

вагітність, відновлена репродуктивна функція, гормональні порушення, гормональна підтримка.

беременность, восстановленная репродуктивная функция, гормональные нарушения, гормональная поддержка.

pregnancy, restored reproductive function, hormonal disorders, hormonal support.

Актуальність

Серед широкого спектра гестаційних ускладнень у вагітних із відновленою репродуктивною функцією значне місце займають невиношування та недоношування вагітності, що, з одного боку, обумовлено патогенетичними факторами безплідності — ендокринними, інфекційними, імунологічними, а з іншого — гормональною терапією, яку застосовують на етапі лікування безплідності. Розвиток ендокринних порушень, особливо на ранніх термінах гестації (до 12 тижнів), може бути наслідком високих, нефізіологічних концентрацій стероїдних гормонів, що виробляються гіперстимульованими жовтими тілами, здатних несприятливо впливати на показники мікроциркуляції та матковоплацентарний кровотік, а також як результат недостатності жовтого тіла вагітності [1, 3, 4, 8].

Однією з причин невиношування є гіперандрогенія, яка, за даними різних авторів, становить від 21 до 30 % [2, 5]. Гіперандрогенія, особливо надниркового походження, недостатньо коригована під час підготовки до вагітності тільки стимуляцією овуляції, веде до відшарування хоріона, утворення ретрохоріальних гематом і загибелі ембріона. Слід також враховувати можливу роль патологічної секреції bхоріонічного гонадотропіну (bХГ), плацентарних гормонів і дисфункцію рівня материнських статевих гормонів [3, 6, 7].

Все це вказує на необхідність діагностики гормональних порушень і розробки лікувальнопрофілактичних заходів щодо жінок після поновлення природної фертильності з включенням гормонокоригуючої підтримки.

Метою дослідження стала оцінка гормонального стану та ефективності оптимізованих лікувальнопрофілактичних заходів із включенням гормонокоригуючої терапії у жінок із відновленою репродуктивною функцією.

Матеріали та методи

Під спостереженням знаходилися 704 жінки з відновленою репродуктивною функцією, які були поділені на дві групи: група порівняння, до якої увійшли 398 пацієнток, вагітність у яких настала в результаті відновлення фертильності різними методами, діагностичні та лікувальнопрофілактичні заходи яким проводилися згідно з наказами МОЗ України; основна група — 306 пацієнток, ведення яких здійснювалося за розробленою нами системою, оцінка ефективності проводилася при зіставленні з групою порівняння. Репрезентативність груп підтверджувалася відсутністю вірогідних відмінностей анамнестичних даних у цих пацієнток і лабораторних показників при першому обстеженні (I триместр). Контрольну групу становили 48 вагітних із непорушеною репродуктивною функцією.

Враховуючи, що метод лікування безплідності має вплив на перебіг вагітності та її завершення, жінки були поділені на підгрупи: після консервативного лікування — 180 пацієнток групи порівняння і 153 основної групи; після оперативного — 76 і 54; після допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) — 142 і 99 жінок відповідно.

До підгрупи після консервативного лікування безплідності увійшли пацієнтки з ендокринною безплідністю, яким проводилася індукція овуляції з використанням антиестрогенів, гонадотропінів, поєднанням антиестрогенів і гонадотропінів; до підгрупи після оперативного лікування — жінки, вагітність у яких настала без стимуляції овуляції в перші 3–6 місяців після операції (трубноперитонеальна безплідність, що обумовлено оклюзією маткових труб через хронічні запальні процеси, спайкову хворобу, зовнішній ендометріоз, перенесені оперативні втручання на органах малого таза); до підгрупи після ДРТ — жінки, вагітність у яких настала з використанням екстракорпорального запліднення, інсемінації спермою чоловіка чи донора.

У сироватці крові визначали вміст bХГ, прогестерону (П), естрадіолу (Е₂), дегідроепіандростеронсульфату (ДГЕАС), 17оксипрогестерону (17ОН), а також гормонів плацентарного комплексу — естріолу (Е₃) і плацентарного лактогену (ПЛ) імуноферментним методом згідно з методичними вказівками, що додавалися до тестсистем, фірми «АлкорБио» (Росія) для визначення bХГ; фірми «DRG» (Німеччина) — для інших гормонів.

Враховуючи різноспрямовані зміни показників П і Е₂, що виявляють протилежний вплив на матку, визначали співвідношення рівнів П/Е₂ як критерію збалансованості гормонального впливу на міометрій.

Розроблена система включала лікувальнопрофілактичні заходи, зокрема, призначення препаратів, що містять прогестерон, здійснювали при значеннях П/Е₂ в 3–4 тижні — нижче 21; у 5–6 тижнів — нижче 85; у 7–8 тижнів — нижче 148; у 9–10 тижнів — нижче 96 і в 11–12 тижнів — нижче 84. Перевагу віддавали натуральним гестагенам, зокрема мікронізованому прогестерону. У разі гіперандрогенії (надниркового та змішаного генезу) — призначення дексаметазону по 0,00025–0,0005 г/добу під контролем андрогенів у сироватці крові, при адреногенітальному синдромі до 16 тижнів вагітності, при змішаному — до 32 тижнів, за необхідності — до 37 тижнів. Крім того, проводили корекцію метаболічних окислювальновідновлювальних процесів; покращення функції ендотелію; нормалізацію складу мікрофлори піхвового біоценозу; профілактику синдрому дихальних розладів плода і лікування загрози передчасних пологів.

Вірогідність розбіжностей середніх значень визначали за допомогою обчислення критерію Стьюдента, значимість різниці часток (відсотків) здійснювали методом bкутового перетворення Фішера. Різницю вважали вірогідною, якщо рівень значимості (р) був менше 0,05 (5 %), тобто при ймовірності різниці понад 0,95 (95 %).

Результати дослідження, їх обговорення

Вивчення ендокринного стану вагітних починалося з дослідження рівня bХГ. Так, у ранні строки гестації (3–4 і 5–6 тижнів) в усіх підгрупах як основної групи, так і групи порівняння, відзначався дефіцит умісту bХГ. З прогресуванням гестації в підгрупах основної групи, у якій спостереження здійснювалися згідно з розробленими заходами, вміст цього гормону зростав, до того ж інтенсивніше, ніж у підгрупах при традиційному веденні вагітності. У підгрупах після оперативних методик рівень bХГ починаючи з 7 тижнів відповідав значенням пацієнток із непорушеною репродукцією. У пацієнток після консервативного лікування безплідності та ДРТ основної групи в 7–8 і 9–10 тижнів гестації вміст цього гормону хоча й залишався нижчим за контрольні значення, але був вищим, ніж у групі порівняння. В 11–12 тижнів вагітності рівень bХГ у підгрупі жінок після консервативного лікування при запропонованому підході відповідав контролю, а в групі порівняння залишався зниженим, після ДРТ в обох групах зазначене перевищення даного показника через багатоплідні вагітності (табл. 1).

За вмістом прогестерону у вагітних після оперативного лікування порівняно з жінками з непорушеною репродуктивною функцією різниці не виявлено. У жінок групи порівняння після консервативного лікування безплідності і ДРТ майже до пологів спостерігалася гіпопрогестеронемія, у той час як в основній групі починаючи з 5–6 тижнів вагітності у жінок після консервативного лікування та з 7–8 тижнів після ДРТ за вмістом прогестерону істотної різниці з контролем не помічено, що вказує на адекватно підібрану замісну терапію гестагенами.

У жінок, яким проводилися заходи згідно з розробленою системою, вміст Е₂ мав динаміку, що відповідала групі з традиційним веденням. У ранні строки гестації його рівень у жінок після консервативного лікування був підвищеним удвічі, після оперативного — в 1,4 раза, а після ДРТ — у 6 разів. Починаючи з 5–6 тижнів гестації вдалося нівелювати цю різницю в жінок підгруп після оперативного лікування безплідності та після консервативного лікування в основній групі, а вже з 7–8 тижнів гестації вміст Е₂ відповідав контрольним значенням у всіх підгрупах жінок (табл. 1).

Отримані нами результати свідчили також про більш збалансований вміст Е₂ і П серед вагітних, ведення яких здійснювалося згідно з упровадженими заходами. Так, якщо коефіцієнт П/Е₂ під час першого визначення в усіх підгрупах жінок із безплідності був значно зниженим порівняно з контролем, то з прогресуванням гестації у жінок основної групи ця різниця поступово нівелювалася, зокрема, у підгрупі після оперативного лікування в 5–6 тижнів, після консервативного лікування і ДРТ — в 7–8 тижнів, а в групі порівняння після оперативного лікування — тільки в 9–10 тижнів, а у жінок після консервативного відновлення фертильності та ДРТ коефіцієнт П/Е₂ перевищував значення контрольної та основної групи у всі строки гестації, що вивчалися.

Під час визначення вмісту кортизолу у жінок, які спостерігалися відповідно до нашої схеми, виявлено його підвищення в підгрупах консервативного лікування та ДРТ тільки в останні тижні ембріонального періоду (7–8 тижнів вагітності), у той час як при традиційному підході — у всіх термінах обстеження. У підгрупах оперативного лікування безплідності різниці з контрольною групою за значеннями кортизолу помічено не було (табл. 1).

Аналіз показників ДГЕАС показав, що гіпердегідропрогестеронемія в I триместрі частіше відзначалася серед пацієнток після консервативного лікування безплідності і ДРТ, рідше — після оперативних методик. Частота зустрічальності гіперпродукції цього стероїду в основній групі в ІІ і ІІІ триместрах була нижчою, ніж при традиційному підході. При дослідженні 17ОН з прогресування вагітності зареєстровано зменшення кількості жінок з гіперандрогенемією як серед пацієнток основної групи, так і групи порівняння (табл. 2).

Динамічне дослідження вмісту ПЛ і Е₃ в основній групі протягом гестації показало, що їх уміст не мав вірогідної різниці з контрольними значеннями, у той час як у групі порівняння в підгрупах після консервативних методів відновлення репродуктивної функції і ДРТ середні рівні цих показників були збільшеними (табл. 1).

Таким чином, проведений порівняльний аналіз показників гормонального гомеостазу показав, що застосування розроблених заходів із включенням запропонованої гормональної підтримки дозволяє скоротити дефіцит bХГ в ембріональному періоді гестації, що відображає адекватну активність трофобласту, внаслідок чого не спостерігалося зниження середніх значень прогестерону. Гіперпродукцію Е₂ у жінок основної групи зареєстровано тільки в ранні строки гестації, через що при прогресуванні вагітності абсолютна гіперестрогенія не формувалася, а співвідношення П/Е₂ було зниженим тільки в 3–4 тижні гестації. Надлишок стероїдних гормонів з андрогенними властивостями помічено тільки в ранні строки гестації у кожної четвертоїп’ятої вагітної, а на фоні запропонованої корекції частота її зустрічальності знизилася більш істотно, ніж при традиційному веденні. Під час проведення запропонованих лікувальнопрофілактичних заходів значних порушень гормонопродукуючої функції плаценти виявлено не було.

Про ефективність запропонованої гормонокоригуючої підтримки, під контролем вмісту гормонів, і симптоматичної терапії свідчило зниження частоти загрози переривання вагітності — з 76,4 до 52,3 % (p < 0,05) і, як наслідок, невиношування вагітності — з 24,1 до 14,7 % (p < 0,05), частоти передчасних пологів — з 36,4 до 23,8 % (p < 0,05). Під впливом проведених заходів скоротилися перинатальні втрати з 122,6 до 49,0 ‰ (p < 0,05).

Висновки

Запропоновані лікувальнопрофілактичні заходи з включенням гормонокоригуючої терапії у жінок із відновленою фертильністю мають позитивний вплив на гормональний статус, що відбивається на відсутності вираженого дефіциту bХГ і прогестерону; наявності гіперпродукції Е₂ тільки в ранні строки, завдяки чому з прогресуванням вагітності не формувалася абсолютна гіперестрогенія, що сприяло нормалізації коефіцієнту П/Е₂ і в подальшому не виявлялося значних порушень гормонопродукуючої функції плаценти в II і III триместрах гестації, а також зниженню випадків гіпердегідроепіандростеронемії.

Поліпшення гормонального статусу завдяки застосуванню запропонованої гормонокоригуючої терапії сприяє зниженню частоти загрози переривання вагітності і, як наслідок, невиношування вагітності, частоти передчасних пологів, перинатальних втрат.

Список литературы

1. Гнипова В.В. Особенности гормональных и гемостазиологических параметров при беременности, осложнившейся кровотечением в I триместре у пациенток после ЭКО и ПЭ / В.В. Гнипова: материалы IV съезда акушеровгинекологов России (Москва, 30 сент. — 2 окт. 2008 г.). — М.: МЕДИ Экспо, 2008. — С. 5556.

2. Диагностика и тактика ведения пациенток с различными патогенетическими вариантами невынашивания беременности: метод. рекомендации / В.К. Чайка, Т.Н. Демина, А.Г. Коломийцева [и др.]. — Донецк, 2007. — 34 с.

3. Заманская Т.А. Биохимический скрининг в I триместре при прогнозировании осложнений беременности / Т.А. Заманская, З.П. Евсеева, А.В. Евсеев // Рос. вестн. акушерагинеколога. — 2008. — Т. 8, № 3. — С. 7173.

4. Запорожан В.Н. Эпидемиология и этиопатогенез синдрома гиперстимуляции яичников: современное состояние вопроса и перспективы поиска маркеров чувствительности / В.Н. Запорожан, Е.Н. Борис // Здоровье женщины. — 2009. — № 2 (38). — С. 2629.

5. Подготовка пациенток с синдромом поликистозных яичников к программе экстракорпорального оплодотворения / А.М. Феськов, Е.В. Сомова, Е.В. Блажко [и др.] // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения: труды Крым. гос. мед. унта им. С.И. Георгиевского. — 2010. — Т. 148, ч. III. — С. 197199.

6. Хомінська З.Б. Гормональні маркери перебігу гестаційного процесу після селективної редукції ембріонів у програмі екстракорпорального запліднення / З.Б. Хомінська, Л.Є. Туманова, О.П. Рябенко // ПАГ. — 2006. — № 2. — С. 115118.

7. Хорионический гонадотропин и его свободная bсубъединица при беременности / Е.В. Екимова, Е.А. Гончарова, М.Л. Алексеева [и др.] // Пробл. репродукции. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 9698.

8. Farr S.L. Pregnancy loss among pregnancies conceived through assisted reproductive technology, United States, 1999–2002 / S.L. Farr, L.A. Schieve, D.J. Jamieson // Am. J. Epidemiol. — 2007. — Vol. 165, № 12. — P. 13801388.