Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013
Вернуться к номеру
Особенности диагностики идиопатического мужского бесплодия (обзор литературы)
Авторы: Рутинский А.И., Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Украинско-французский центр репродуктивной функции человека «Семь + Я»
Рубрики: Акушерство и гинекология, Методы исследования
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
В статье приведен обзор литературы, посвященной особенностям диагностики идиопатического мужского бесплодия. Автор делает заключение о том, что совершенствование схем комплексного клинико-андрологического и генетического обследования пациентов с нарушениями репродуктивной функции является важной задачей в диагностике идиопатического бесплодия у мужчин в условиях применения современных репродуктивных технологий.
У статті наведено огляд літератури, присвяченої особливостям діагностики ідіопатичного чоловічого безпліддя. Автор робить висновок про те, що вдосконалення схем комплексного клініко-андрологічного та генетичного обстеження пацієнтів iз порушеннями репродуктивної функції є важливим завданням у діагностиці ідіопатичного безпліддя в чоловіків в умовах застосування сучасних репродуктивних технологій.
The paper presents a review of literature on the diagnostic features of idiopathic male infertility. The author conclude that the improvement of the schemes for clinical andrological and genetic testing of patients with disorders of the reproductive function is important in the diagnosis of idiopathic male infertility in the use of modern reproductive technologies.
идиопатическое мужское бесплодие, диагностика, спермограмма, цитогенетические методы исследования, метод флуоресцентной гибридизации.
чоловіче безпліддя, діагностика, спермограма, цитогенетичні методи дослідження, метод флуоресцентної гібридизації.
idiopathic male infertility, diagnosis, semen analysis, cytogenetic diagnostic methods, fluorescence hybridization.
Около 15 % супружеских пар во всем мире имеют проблемы с естественным наступлением беременности [1, 2]. Кроме того, у 10 % пар отмечается мертворождение, а у 10–25 % не происходит зачатия более одного ребенка [3]. Нарушение фертильности приводит к росту бесплодных браков, малодетных семей, разводов и ухудшению демографических показателей [4].
Под бесплодием понимается отсутствие в течение 1 года и более беременности у женщины в сексуально активной паре, не использующей противозачаточные средства (ВОЗ, 2000) [5].
Роль мужского фактора в бесплодном браке составляет не менее 40 % [6–10]. В сравнении с достигнутыми успехами в лечении женского бесплодия терапия мужского бесплодия остается малоэффективной [11]. В последние 10–15 лет отмечается стойкая тенденция к увеличению количества бесплодных мужчин. Поэтому разработка актуальных вопросов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения мужского бесплодия считается приоритетным направлением современной науки [12].
Мужское бесплодие является многофакторным заболеванием и может быть результатом различных расстройств.
В настоящее время не существует единой классификации мужского бесплодия. Как правило, в практической медицине используют классификацию, разработанную И.Ф. Юндой (1991) [13], согласно которой выделяют:
1) секреторное:
— секреторноэндокринное — на почве первичной, вторичной и дискорреляционной недостаточности половых желез;
— секреторнотоксическое — вследствие экзогенной интоксикации;
2) экскреторное:
— экскреторнотоксическое — на фоне воспалительной или другой интоксикации семявыносящих путей;
— экскреторнообтурационное — при обструкции семявыносящих путей приобретенного и врожденного характера;
3) сочетанная форма — секреторная недостаточность половых желез разного генеза в сочетании с явлениями обструкции или интоксикации;
4) иммунологическое;
5) неклассифицируемые формы (идиопатическое бесплодие).
Данные о распространенности различных форм мужского фактора бесплодия сильно разнятся у разных авторов. Однако обращает на себя внимание высокий уровень идиопатического бесплодия. Так, по данным ВОЗ (WHO, 2000) [14], идиопатические нарушения качества спермы составляют 75,1 %, по данным E. Nieschlag, H.M. Behre (2001) [15] — 31,3 %, В. Божедомова и соавт. (2004) — 38,0 % [16].
Но даже установление вероятных этиологических факторов (варикоцеле, инфекционновоспалительные процессы, токсические вещества и др.) не дает основание утверждать, что в действительности они являются причиной бесплодия. Поэтому в большинстве случаев заболевания половой системы рассматриваются только как факторы риска. Причем остается непонятным, почему наличие конкретного этиологического фактора в одном случае приводит к снижению качества спермы, а в другом — нет [3].
Диагностика мужского бесплодия основана на комплексной оценке состояния мужской репродуктивной системы и включает в себя клинические и лабораторнодиагностические методы.
Клинические:
— первичный опрос (сбор анамнеза и жалоб);
— общее медицинское обследование;
— урогенитальное обследование;
— обследование терапевтом, сексопатологом (по показаниям).
Лабораторнодиагностические:
— спермограмма;
— исследование на ЗППП, в том числе на вирусы;
— бактериологическое исследование эякулята;
— определение антиспермальных антител;
— УЗИ простаты и яичек, в том числе допплерометрия сосудов семенного канатика;
— определение содержания гормонов (ФСГ, ЛГ, тестостерон и др.) в периферической крови;
— микроскопия секрета предстательной железы;
— генетическое обследование [17].
Как правило, основным исследованием в определении мужской фертильности является цитоморфологический анализ эякулята — спермограмма. Выполнение исследования и интерпретация результатов проводятся в соответствии с нормативами ВОЗ [18, 19].
С помощью стандартных критериев ВОЗ, таких, например, как концентрация гамет, их подвижность и морфология, не всегда возможна точная оценка оплодотворяющей способности сперматозоидов [20]. Зачастую анализ спермы просто указывает на наличие определенных отклонений в показателях, что связано с необходимостью проведения дальнейшего углубленного обследования пациента [21].
Следует отметить, что в ряде случаев, несмотря на значительные отклонения от нормативов, фертильность может сохраняться, и наоборот, при «нормозооспермии» и исключенном женском факторе беременность не наступает [16, 22].
Проблема диагностики мужского бесплодия остается сложной, особенно в случаях с незначительными изменениями в спермограмме [23]. Наиболее распространенной патологией мужской репродуктивной функции является состояние субфертильности. Определение у мужчин состояния субфертильности основано на исследовании преимущественно морфологических характеристик эякулята [22, 23]. Показатели спермограммы таких мужчин занимают промежуточные (пограничные между нормой и патологией) значения, их не удается однозначно отнести ни к фертильным, ни к инфертильным [24].
Очевидно, что не для всех патогенетических механизмов нарушений репродуктивной системы у мужчин разработаны в настоящее время корректные методы лабораторного тестирования. Наблюдения показывают, что, несмотря на особое внимание, которое уделяется этой проблеме, диагностика имеющимися методами затруднена, а шансы на устранение бесплодия неясного генеза чрезвычайно низки [25] .
В последние два десятилетия появился ряд фундаментальных и прикладных работ по изучению регуляции функциональной активности мужской репродуктивной системы. Выработана парадигма многоуровневой системы репродукции, включающая иммунный, генетический, гормональный и другие компоненты. Именно многофакторность патогенеза мужской инфертильности обусловливает трудности диагностики и лечения мужского бесплодия [26].
Внедрение интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ICSI, ИКСИ) минимизировало роль существующих методов оценки спермы, так как результаты ИКСИ не коррелировали ни с параметрами спермограммы, ни с функциональными тестами, отражающими оплодотворяющую способность сперматозоидов [11]. Позднее было показано, что сперматозоиды, несмотря на успешное оплодотворение яйцеклетки и инициацию раннего преимплантационного развития эмбрионов, не всегда способны формировать жизнеспособные эмбрионы [27].
В настоящее время, cогласно оценкам, около 30 % мужчин, обратившихся за помощью по поводу бесплодия, имеют олигозооспермию или азооспермию неизвестной этиологии [28].
Генетические причины нарушения половой системы и бесплодия до настоящего времени необоснованно недооцениваются в практической работе урологов, андрологов, эндокринологов [29].
В настоящее время наиболее используемыми методами генетического исследования при бесплодии являются:
— цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови;
— анализ мутации гена CFTR;
— молекулярногенетическое исследование микроделеций в локусе AZF Yхромосомы;
— определение фрагментации ДНК сперматозоидов;
— исследование количества хромосомных аномалий в ядрах сперматозоидов методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH — Fluorescence in situ hybridization).
Мужское бесплодие является многофакторным заболеванием, однако в 50 % случаев оно развивается вследствие генетических аномалий [30–36].
Основными генетическими факторами мужского бесплодия являются различные типы хромосомных нарушений и мутации отдельных генов, влияющих на мужскую репродуктивную систему [37]. Генетические аномалии, в том числе хромосомные анеуплоидии сперматозоидов, а также структурные аберрации, являются одной из основных причин бесплодия.
В ряде научных исследований показано, что определенная доля случаев идиопатического бесплодия сопряжена с наличием аномалий хромосом, которые вследствие неэффективной диагностики выявить зачастую не удается [21]. Сперматозоид, морфологически расцененный как нормальный, может иметь повреждения на уровне ДНК [38, 39].
При цитогенетическом обследовании мужчин с бесплодием 5–15 % из них имеют нарушения кариотипа (при анализе лимфоцитов периферической крови). В то же время в ряде случаев при нормальном кариотипе в соматических клетках могут определяться значительные нарушения числа и структуры хромосом половых клеток [40, 41]. Хромосомная патология часто сопровождается глубоким нарушением сперматогенеза, приводящим к бесплодию [42, 43].
Цитогенетическое исследование незрелых гамет на разных стадиях их развития у мужчин проблематично вследствие относительной трудности получения материала [44].
С каждым годом все большее значение приобретает метод флуоресцентной гибридизации (FISH — Fluorescence in situ hybridization) in situ [46]. Метод FISH продвинул вперед цитогенетическую диагностику, так как позволил изучать небольшие хромосомные перестройки, которые не видны под микроскопом при использовании стандартных методов цитогенетики [46, 47].
Метод FISHанализа позволяет объективно выявлять индивидуальные хромосомы и их отдельные участки на метафазных пластинках (хромосомы в состоянии максимальной конденсации и визуализации) или интерфазных ядрах (деконденсированные хромосомы, без четкой морфологической структуры) на основе особенностей их молекулярногенетического строения [47].
Для идентификации индивидуальных хромосом при проведении диагностики наиболее эффективны так называемые хромосомоспецифические ДНКзонды, созданные на основе клонированных последовательностей сателлитной ДНК человека [44].
Проведенные FISHисследования хромосом сперматозоидов у бесплодных мужчин с нормальным кариотипом (46, XY) в подавляющем большинстве продемонстрировали значительное увеличение частоты анеуплоидий для аутосом и в большей степени — для половых хромосом [49]. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что уровень хромосомной патологии в сперматозоидах у бесплодных мужчин выше, чем в группе фертильных доноров спермы [50–53]. В то время как мужчины с нормозооспермией имеют приблизительно 1 % анеуплоидий ядер сперматозоидов, мужчины с олигозооспермией имеют 8 % анеуплоидий, а мужчины с необструктивной азооспермией — около 15 % [54].
Особое внимание к вопросу генетических нарушений у бесплодных мужчин связано с широким использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Интрацитоплазматическое введение сперматозоида, использование для оплодотворения незрелых половых клеток позволили иметь потомство мужчинам с тяжелыми нарушениями репродуктивной функции, тем самым преодолевая природные защитные механизмы, созданные эволюцией для предотвращения оплодотворения дефектными сперматозоидами [35, 41].
Аберрации в генетической информации сперматозоидов включают количественные и структурные хромосомные аномалии [54].
Анеуплоидии могут возникать как в аутосомах, так и в половых хромосомах или вовлекать обе группы хромосом одновременно. Полиплоидии представляют собой дублирование всех хромосом. Структурные отклонения включают делеции (утрата участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую), а также дицентрические и кольцевые хромосомы [56].
В ряде исследований было показано, что повышение уровня хромосомных нарушений сперматозоидов приводит не только к ухудшению качественных параметров спермы, но и к снижению вероятности зачатия, появлению генетически обусловленных заболеваний у потомства, увеличению числа спонтанных прерываний беременности [56, 57]. Высокий уровень анеуплоидий сперматозоидов у бесплодных мужчин не только увеличивает риск для потомства, но и снижает эффективность лечения бесплодия [58, 59]. Данные нескольких исследований свидетельствуют о том, что высокие уровни анеуплоидии сперматозоидов также связаны с повторяющимися неудачными попытками ЭКО/ИКСИ [60, 61].
Так, при исследовании генотипа плодов и детей, зачатых от мужчин с повышенной частотой хромосомных аномалий в сперматозоидах, был отмечен высокий уровень генетический нарушений [63]. Результаты беременности после использования ЭКО/ИКСИ с использованием спермы от бесплодных мужчин продемонстрировали повышенный риск de novo хромосомных аномалий у потомства [63, 64], большинство из которых были унаследованы от мужчины [6567].
Хромосомные анеуплоидии в большинстве своем имеют катастрофические последствия для развития эмбриона и являются частой причиной спонтанных абортов [6870]. Считается, что анеуплоидии имеют место примерно в 4 % случаев при клинически подтвержденной беременности. Однако предполагается, что до 60 % случаев беременности являются анеуплоидными, но спонтанно прерываются, часто даже до клинического подтверждения беременности [71].
Цитогенетическое исследование ядер сперматозоидов помогает не только определить причину бесплодия, но и позволяет прогнозировать наступление беременности, вероятность рождения здорового потомства [72].
Выводы
Совершенствование схем комплексного клиникоандрологического и генетического обследования пациентов с нарушениями репродуктивной функции является важной задачей в диагностике идиопатического бесплодия у мужчин в условиях применения современных репродуктивных технологий.
1. Лабораторная диагностика мужского бесплодия / Долгов В.В., Луговская С.А., Фанченко Н.Д. и соавт. // М.; Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006. — 145 с.
2. Gary L.H. Chromosomal disorders and male infertility / Gary L.H., Tempest H.G. // Asian Journal of Andrology. — 2012. — Vol. 14. — P. 3239.
3. Торопцева М.В. Роль оксидативного стресса в патогенезе различных форм мужского бесплодия: Дис… к.м.н.: 14.00.40 / Марина Владимировна Торопцева; Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования». — Москва, 2009. — 152 с.
4. Тиктинский О.Л. Андрология / Тиктинский О.Л., Калинина С.Н., Михайличенко В.В. — М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2010. — 576 с.
5. WHO Manual for the Standardised Investigation and Diagnosis of the Infertile Male / World Health Organization. — Cambridge: Cambridge University Press, 2000. — 102 p.
6. Бесков А.А. Варианты строения сперматозоидов человека в норме и при патологии, критерии прогнозирования успешности экстракорпорального оплодотворения и дифференцированного подхода к диагностике и лечению мужского бесплодия: Дис… канд. мед. наук: 03.00.25 / Бесков Артем Александрович; ГУ НЦ НИИ экспериментальной медицины СО РАМН; Российскоамериканский центр репродукции и генетики человека; Сибирский институт репродукции и генетики человека. — Новосибирск, 2005. — 122 с.
7. Гончаров Н.П. Основные изменения референсных параметров спермограммы и их обновленная номенклатура / Н.П. Гончаров // Андрология и генитальная хирургия. — 2010. — № 4. — C. 69.
8. Кулаков В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы) / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. — М.: Медицинское информационное агентство, 2000. — 782 с.
9. Haidl G. New WHOreference limits — revolution or storm in a teapot? / G. Haidl // Asian Journal of Andrology. — 2011. — Vol. 13. — P. 208211.
10. Jequier A.M. Semen analysis: a new manual and its application to the understanding of semen and its pathology / A.M. Jequier // Asian Journal of Andrology. — 2010. — Vol. 12. — P. 1113.
11. Абубакиров А.Н. Повреждения ДНК сперматозоидов и мужское бесплодие // Урология. — 2009. — № 3. — C. 8691.
12. Сексология и андрология / Бойко Н.И., Борисенко Ю.А., Быстров А.А. и др. — К.: Абрис, 1997. — 880 с.
13. Бесплодие в супружестве / И.Ф. Юнда, Л.И. Иванюта, Л.П. Имшинецкая и др. — К.: Здоровья, 1991. — 463 с.
14. Current practices and controversies in assisted reproduction / E. Vayena, P.J. Rowe, P.D. Griffin. — Geneva: World Health Organization, 2002. — 404 p.
15. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы: Пер. с англ. / Под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере. — М.: Медицинское информационное агентство, 2005. — 554 с.
16. Сухих Г.Т. Мужское бесплодие / Г.Т. Сухих, В.А. Божедомов. — М.: Эксмо, 2009. — 240 с.
17. Калинченко С.Ю. Клиническая андрология / С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков. — М.: Практическая медицина, 2009. — 399 с.
18. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью: Пер. с англ. / ВОЗ (Женева). — 4е изд. — М.: МедПресс, 2001. — 144 с.
19. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen // WHO Press. — 5th ed. — 2010. — 271 р.
20. Clinical significance of sperm DNA damage in assisted reproduction outcome / Simon L., Brunborg G., Stevenson M. et al. // Human Reproduction. — 2010. — Vol. 25. — P. 15941608.
21. Hwang K. The use of fluorescent in situ hybridization in male infertility / K. Hwang, J.W. Weedin, D.J. Lamb // Ther. Adv. Urol. — 2010. — Vol. 2 (4). — P. 157169.
22. Трещенков Э.А. Исследование фрагментации ДНК сперматозоидов у мужчин в бесплодных браках / Э.А. Трещенков, С.Г. Жабин, И.И. Павленко // Матлы XX ежегодной междунар. конфции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». — 2010. — С. 6465.
23. Савельева А.П. Структура хромосомной патологии среди пациентов с мужским бесплодием и патозооспермией: Дис… канд. биол. наук: 03.00.15, 03.00.25 / Анна Петровна Савельева; РАМН, ГУ «Медикогенетический научный центр». — Москва, 2002. — 167 с.
24. Николаев А.А. Общая репродуктология: Структурнофункциональная и биохимическая организация мужской репродуктивной системы: Руководство / Николаев А.А., Луцкий Д.Л. — Астрахань, 1998. — 143 с.
25. Значение исследования энзимов спермальной плазмы в патогенезе относительного мужского бесплодия / Неймарк А.И., Алиев Р.Т // Урология и нефрология. — 2000. — № 3. — С. 3437.
26. Антиоксидантная терапия при сниженной фертильности у мужчин / В.В. Евдокимов, М.Н. Коршунов, Е.С. Коршунова и др. // Экспериментальная и клиническая урология. — 2010. — № 10. — С. 3842.
27. Relationships between human sperm protamines, DNA damage and assisted reproduction outcomes / Simon L., Castillo J., Oliva R. et al. // Reprod Biomed Online. — 2011. — Vol. 23. — P. 724734.
28. Poongothai J. Genetics of human male infertility / Poongothai J., Gopenath T.S., Manonayaki S. // Singapore Med. J. — 2009. — Vol. 50 (4). — Р. 336347.
29. Роль аномалии хромосом в развитии бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза [Электронный ресурс] / Курило Л.Ф., Кузина Н.Ю., Савельева А.П. и др. // Проблемы репродукции. — 1998. — № 2. — Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/problreprod/1998/2/article_82.html
30. Pastuszak A.W. The genetics of male fertility — from basic science to clinical evaluation / A.W. Pastuszak, D.J. Lamb // Journal of Andrology. — 2012. — Vol. 33, № 6. — Р. 10751084.
31. Chromosome analysis of epididymal and testicular sperm in azoospermic patients undergoing ICSI / Palermo G.D., Colombero L.T., Hariprashad J.J. et al. // Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 17. — P. 570575.
32. Nili H.A. Impact of DNA damage on the frequency of sperm chromosomal aneuploidy in normal and subfertile men / Nili H.A., Mozdarani H., Pellestor F. // Iran. Biomed. J. — 2011. — Vol. 15. — P. 122129.
33. Exploring the relationship between the severity of oligozoospermia and the frequencies of sperm chromosome aneuploidies / Durak A.B., Aras I., Can C. et al. // Andrologia. — 2012. — Vol. 44. — P. 416422.
34. Brahem S. Cytogenetic and molecular aspects of absolute teratozoospermia: comparison between polymorphic and monomorphic forms / Brahem S., Elghezal H., Ghedir H. // Urology. — 2011. — Vol. 78. — P. 13131319.
35. Gary L.H. Chromosomal disorders and male infertility / Gary L.H., Tempest H.G. // Asian Journal of Andrology. — 2012. — Vol. 14. — P. 3239.
36. Lipshultz L.I. Risk of transmission of genetic diseases by assisted reproduction / Lipshultz L.I., Lamb D.J. // Nat. Clin. Pract. Urol. — 2007. — Vol. 4 (9). — P. 460461.
37. Вартанян Э.В. Генетические факторы мужского бесплодия / Вартанян Э.В., Петрин А.Н., Курносова Т.Р. // Проблемы репродукции. — 2010. — № 2. С. 7478.
38. Diemer T. Developmental and genetic disorders in spermatogenesis / Diemer T., Desjardins C. // Hum. Reprod. Update. — 1999. — Vol. 5, № 2. — P. 120140.
39. Sperm DNA fragmentation decreases the pregnancy rate in an assisted reproductive technique / Benchaib M., Braun V., Lornage J. et al. // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18. — P. 10231028.
40. Aneuploidy rate in spermatozoa of selected men with abnormal semen parameters / A.E. Calogero, A. De Palma, C. Grazioso et al. // Hum. Reprod. — 2001. — Vol. 16. — P. 11721179.
41. Структура генетически обусловленных заболеваний органов половой системы человека / Л.Ф. Курило, Т.М. Сорокина, В.Б. Черных и др. // Андрология и генитальная хирургия. — 2011. — № 3. — С. 1726.
42. Дисомия хромосом в половых клетках мужчин при нарушении сперматогенеза / Шаронин В.О., Курило Л.Ф., Шилейко Л.В. и др. [Электронный ресурс] // Проблемы репродукции. — 1999. — № 1. — Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/problreprod /1999/1/article_145.html.
43. Глинкина Ж.И. Комплексное генетическое обследование мужчин: программы ИКСИ / Гинекология. — 2006. — Т. 8, № 4. — С. 2830.
44. Никитин О.Д. Аномалии половых хромосом при мужской инфертильности / О.Д. Никитин, С.В. Базалицкая // Здоровье мужчины. — 2011. — № 4. — C. 151155.
45. FISH studies of chromosome abnormalities in germ cells and its relevance in reproductive counseling / Sarrate Z., Blanco J., Anton E. // Asian J. Androl. — 2005. — Vol. 7. — P. 227236.
46. Чиркова Е.Ю. Использование метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для обнаружения генетических изменений у мужчин с нарушением сперматогенеза / Чиркова Е.Ю., Иванова Д.Д., Литвинов С.С. // Андрология и генитальная хирургия. — 2011. — № 2. — С. 125126.
47. Matzuk M.M. The biology of infertility: research advances and clinical challenges / Matzuk M.M., Lamb D.J. // Nat. Med. — 2008. — Vol. 14, № 11. — P. 11971213.
48. Shi Q. Aneuploidy in human spermatozoa: FISH analysis in men with constitutional chromosomal abnormalities, and in infertile men / Shi Q., Martin R.H. // Reproduction. — 2001. — Vol. 121. — P. 655666.
49. Acar H. Incidence of chromosome 8, 10, X and Y aneuploidies in sperm nucleus of infertile men detected by FISH / Acar H., Kilinc M., Cora T. et al. // Urologia Internationalis. — 2000. — Vol. 64. — P. 202208.
50. Lahdetie J. Analysis of chromosome aneuploidy in sperm by fluorescence in situ hhybridization — a new approach to the study of male fertility in environmental exposures / Lahdetie J., Larsen S., Harkonen K. // Asclepios. Scand. J. Work Environ Health. — 1999. — Vol. 25. — P. 2627.
51. Chromosomal analysis of sperm from men with idiopathic infertility using sperm karyotyping and fluorescence in situ hybridization / Moosani N., Pattinson H., Carter M. et al. // Fertil. Steril. — 1995. — Vol. 64. — P. 811817.
52. Cytogenetic Investigations of Infertile Men With Low Sperm Counts: A 25Year Experience / M.C. Vincent, M. Daudin, P. de Mas et al. // Journal of Andrology. — 2002. — Vol. 23. — P. 1822.
53. Chromosome analysis of epididymal and testicular sperm in azoospermic patients undergoing ICSI / Palermo G.D., Colombero L.T., Hariprashad J.J. et al. // Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 17. — P. 570575.
54. Fei Sun. Is there a relationship between sperm chromosome abnormalities and sperm morphology? / F. Sun, E. Ko, R.H. Martin [Электронный доступ] // Reproductive Biology and Endocrinology. — 2006. — Vol. 4, № 1. Published online 2006 January 25. doi: 10.1186/1477782741. — Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles /PMC1395314/.
55. Martin R.H. Chromosomal abnormalities in human sperm // Advances in MaleMediated developmental toxicity. — 2003. — Vol. 518. — P. 181188.
56. Sperm aneuploidies and low progressive motility / G. Collodel, S. Capitani, B. Baccetti et al. // Human Reproduction. — 2007. — Vol. 22, № 7. — P. 18931898.
57. Frequency of aneuploidy in sperm from patients with extremely severe male factor infertility / Gianaroli L., Magli M.C., Cavallini G. et al. // Human Reproduction. — 2005. — Vol. 20. — P. 21402152.
58. Gianaroli L. Sperm and blastomere aneuploidy detection in reproductive genetics and medicine / Gianaroli L., Magli M.C., Ferraretti A.P. // Journal Histochem Cytochem. — 2005. — Vol. 53. — P. 261267.
59. Could sperm aneuploidy rate determination be used as a predictive test before intracytoplasmic sperm injection? / Petit F.M., Frydman N., Benkhalifa M. et al. // Journal of Andrology. — 2005. — Vol. 26. — P. 235241.
60. The role of sperm aneuploidy as a predictor of the success of intracytoplasmic sperm injection? / Nicopoullos J.D., GillingSmith C., Almeida P.A. et al. // Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 23. — P. 240250.
61. Nagvenkar P. Comparison of the sperm aneuploidy rate in severe oligozoospermic and oligozoospermic men and its relation to intracytoplasmic sperm injection outcome / Nagvenkar P., Zaveri K., Hinduja I. // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84. — P. 925931.
62. A Comparison of the Frequency of Sperm Chromosome Abnormalities in Men with Mild, Moderate, and Severe Oligozoospermia / R.H. Martin, A.W. Rademaker, C. Greene et al. // Biology of Reproduction. — 2003. — Vol. 69. — P. 535539.
63. Incidence of chromosomal aberrations in children born after assisted reproduction through intracytoplasmic sperm injections / Bonduelle M., Aytoz A., Van Assche E. et al. // Hum. Reprod. — 1998. — Vol. 13. — P. 781782.
64. Followup of children born after ICSI / Van Steirteghem A., Bonduelle M., Devroey P. et al. // Hum. Reprod. Update. — 2002. — Vol. 8. — P. 111116.
65. Determination of the parent of origin in nine cases of prenatally detected chromosome aberrations found after intracytoplasmic sperm injection / Van Opstal D., Los F.J., Ramlakhan S. et al. // Hum. Reprod. — 1997. — Vol. 12. — P. 682686.
66. Human male infertility: chromosome anomalies, meiotic disorders, abnormal spermatozoa and recurrent abortion / Egozcue S., Blanco J., Vedrell J.M. // Hum. Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6. — P. 93105.
67. Venkataraman G. TripleY syndrome following ICSI treatment in a couple with normal chromosomes / Venkataraman G., Craft I. // Human Reproduction. — 2002. — Vol. 17. — P. 25602563.
68. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage / Carp H., Toder V., Aviram A. et al. // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75. — P. 678682.
69. Cytogenetic analyses of culture failures by comparative genomic hybridisation (CGH) — reevaluation of chromosome aberration rates in early spontaneous abortions / Fritz B., Hallermann C., Olert J. et al. // Eur. J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 9. — P. 539547.
70. Menasha J. Incidence and spectrum of chromosome abnormalities in spontaneous abortions: new insights from a 12year study / Menasha J., Levy B., Hirschhorn K. // Genet Med. — 2005. — Vol. 7. — P. 251263.
71. Hassold T. Trisomy in humans: incidence, origin and etiology / Hassold T., Hunt P.A., Sherman S. // Curr. Opin. Genet. Dev. — 1993. — Vol. 3. — P. 398403.
72. Aneuploidy rate in spermatozoa of selected men with severe teratozoospermia / Mehdi M., Gmidene A., Brahem S. et al. // Andrologia. — 2012. — Vol. 44. — P. 139143.