Газета «Новости медицины и фармации» 6 (450) 2013

Сегодня одной из актуальных проблем мировой медицины является проблема коморбидности (на­личие у пациента нескольких заболеваний), обусловленной тенденциями к постарению населения и омоложением случаев хронизации болезней [1, 2].

В структуре смертности населения Украины лидирующее положение занимают сердечно­­сосудистые и цереброваскулярные заболевания, поэтому типичный портрет современного украинского пациента представлен их сочетанием. Сочетанная патология вызывает определенные трудности в диагностике, а подходы к ведению больных с коморбидностью нередко находятся в сфере нестандартных путей и требуют индивидуализации.

Клиницист часто встречается с больными, страдающими артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС), сахарным диабетом 2­го типа (СД­2). Синергизм патогенетических факторов этих заболеваний взаимно отягощает клиническое течение каждого из них и способствует прогрессирующему поражению основных органов­мишеней — сердца, сосудов, головного мозга и других. Кроме того, необходимо помнить о высокой вероятности развития у пациентов с коморбидностью побочных эффектов и осложнений при взаимодействии большого количества лекарственных препаратов в условиях полипрагмазии [3].

Одним из наиболее распространенных вариантов комбинированной патологии у лиц старше 60 лет является сочетание АГ, ИБС и СД­2, способствующее развитию у них быстро прогрессирующей хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4]. Неуклонное нарастание риска развития ХСН у больных СД­2 продемонстрировали результаты Фрамингемского исследования. У мужчин и женщин с СД­2 ХСН диагностировалась соответственно в 4 и 8 раз чаще по сравнению с лицами, не страдающими СД­2. По данным исследования NETWORK, 10 % пациентов с ХСН страдали СД­2 [5]. Результаты исследований SOLVD и RESOLVD свидетельствовали о том, что наличие СД­2 у больных с клинически манифестной и бессимптомной ХСН является независимым предиктором инвалидизации и смертности [6].

В патогенезе АГ, ИБС, СД­2 и ХСН важную роль играет увеличение генерации свободных радикалов (СР) (активных форм кислорода), называемое оксидативным стрессом (ОС). Оксидативный стресс является одним из механизмов прогрессирования поражения органов­мишеней при сердечно­сосудистых, цереброваскулярных заболеваниях, СД­2, ХСН [7, 8]. СР — это частицы, имеющие на внешней оболочке атома неспаренные электроны, обладающие высокой реакционной способностью и выраженным повреждающим действием на клетки. Свободно­радикальная агрессия лежит в основе процессов перекисного окисления важнейших структурных компонентов клеточных мембран — белков и липидов [9]. Установлены взаимосвязи интенсивности окислительных процессов с клиническими проявлениями сердечно­сосудистых заболеваний и традиционными факторами риска сердечно­сосудистых осложнений [10]. Активно изучается роль ОС в развитии и прогрессировании ХСН [7, 11, 12].

Защиту организма от повреждающего действия избытка СР осуществляет антиоксидантная система (АОС), представленная ферментами (супероксиддисмутазой (СOД), каталазой (КАТ), глутатионпероксидазой и другими) и низкомолекулярными антиоксидантами (a­токоферолом, витамином С, убихинонами, глутатионом и другими) [9, 13]. Нередко возникающий дисбаланс между высокой активностью факторов ОС и недостаточными компенсаторными возможностями АОС организма требует дополнительного использования лекарственных препаратов с выраженными антиоксидантными эффектами.

В клинической картине у пациентов с АГ, ИБС, СД­2 и ХСН наряду с нарушениями со стороны сердечно­сосудистой системы обращают на себя внимание симптомы поражения центральной нервной системы — дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП). По данным официальной статистики, в Украине насчитывается более 3 миллионов пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, причем значительную их часть составляют пациенты с ДЭП [14, 15]. Важность проблемы ДЭП определяется ­увеличением ее распространенности и развитием у этой категории больных сосудис­той деменции [14–17]. У лиц в возрастном диапазоне от 70 до 90 лет распространенность умеренных когнитивных нарушений сосудистой этиологии составляет около 10 % [18].

Патогенез ДЭП обусловлен хронической недостаточностью мозгового кровообращения вследствие артериальной гипертензии, атеросклеротического и диабетического поражения сосудистой стенки, сердечной или легочной недостаточности, повторных острых клинически манифестных или бессимптомных эпизодов церебральной дисциркуляции [17, 19]. Лечение пациентов с ДЭП всегда требует индивидуального подхода, поскольку для этой категории больных, как правило, характерна коморбидность [14, 15, 17, 20, 21].

При выборе средств коррекции много­численных биохимических, нейро­гуморальных и метаболических нарушений, характерных для больных с сочетанной патологией, определенные преимущества могут иметь препараты комплексного действия, среди которых заслуживает особого внимания созданный на основе растительных экстрактов производства Naturex (Франция) препарат Неокардил (ООО «Универсальное агентство Про­Фарма»).

В состав Неокардила входит уникальная комбинация стандартизованных селективных фитомолекул растительного происхождения. Капсулы Неокардила имеют следующий состав активных ингредиентов: сухого экстракта листьев и соцветий боярышника — 150 мг, сухого экстракта корня пуэрарии лопастной — 50 мг, сухого экстракта листьев гинкго билобы — 50 мг. Данная комбинация экстрактов лекарственных растений не имеет аналогов, а ее эффективность обусловлена свойствами биологически активных веществ ее компонентов — флавоноидов, бета­каротина, витамина K, фитоэстрогенов, било­балидов, пуэрарина и других.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния 3­месячной терапии Неокардилом на состояние про­ и антиоксидантного статуса, липидный обмен, инсулинорезистентность, толерантность к физической нагрузке, параметры центральной гемодинамики, клинико­неврологический и нейропсихологический статус больных гипертонической болезнью (ГБ), ИБС и СД­2 с ХСН и ДЭП.

Клиническая характеристика больных и методы их обследования

Открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах проведено на клинических базах кафедры общей практики — семейной медицины и кафедры терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии последипломного образования. Включение пациентов в исследование проводилось после получения их информированного согласия.

Критериями включения в исследование явились наличие ХСН II функционального класса (ФК) по Нью­Йоркской классификации сердца (NYHA), развившейся на фоне сочетания ГБ 2­й стадии, ИБС, СД­2 (субкомпенсация) и клинико­инструментальных признаков ДЭП 2­й ст.

Критериями исключения из исследования были наличие обострений ХСН, вторичные формы АГ, клапанные пороки сердца, мерцательная аритмия, выраженная эмфизема легких, острые инфекционные заболевания, диффузные заболевания соединительной ткани и другая системная патология, онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность.

В исследовании участвовали 60 больных в возрасте от 61 до 75 лет, из них 38 мужчин и 22 женщины. Все пациенты страдали ГБ II cтадии, стабильной стенокардией II или III ФК, подтвержденной пробой с физической нагрузкой (велоэргометрией или тредмил­тестом), СД­2 в стадии субкомпенсации и ХСН II ФК. У всех больных имелись клинико­инструментальные критерии ДЭП 2­й ст.

Все больные получали стандартную терапию, которая включала 5–10 мг/сут периндоприла, 25–50 мг/сут карведилола, 100 мг/сут ацетилсалициловой кислоты, 20 мг/сут. аторвастатина. Часть больных дополнительно получала амлодипин в дозе 5–10 мг/сут. Все пациенты получали сахароснижающую терапию (60 мг/сут гликлазида утром до еды, 500–1500 мг/сут метформина) и по лабораторному ста­тусу соответствовали критериям субкомпенсации СД­2 (гликемия натощак < 6,5 ммоль/л; гликозили­рованный гемоглобин (HbA1c) < 7,5 ммоль/л). Указанная стандартная терапия не менялась в течение последних 4 недель до включения пациентов в исследование («вводный период»).

Все больные методом рандомизации были разделены на 2 группы по 30 пациентов в зависимости от терапии, которую им проводили в течение дальнейших 12 недель. Больные первой группы получали стандартную терапию, больные второй группы на фоне стандартной терапии дополнительно получали Неокардил по 1 капсуле 2 раза в день. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, клинико­лабораторному статусу, по частоте использования и суточным дозировкам средств базисной терапии (табл. 1).

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась оценка толерантности к физической нагрузке с помощью теста с 6­минутной ходьбой (Т6м) (больные проходили за 6 минут в максимально быстром темпе дистанцию от 301 до 425 м и относились к группе пациентов со II ФК ХСН), ультразвуковое исследование сердца и магистральных сосудов, определялось содержание глюкозы крови натощак, уровень HbA1c и липидный спектр крови (анализировали содержание в крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой (ХС ЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП)). Уровень инсулина в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов компании DRG (США). Индекс HOMA­IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) рассчитывали по формуле:

HOMA­IR = глюкоза натощак (ммоль/л) ´  инсулин натощак (мкЕд/мл) : 22,5.

За пороговое значение инсулинорезистентности принимали HOMA­IR, равный 2,77. Изучали содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгат (ДК), а также факторов АОС. Концентрацию МДА в сыворотке крови определяли флуориметрическим методом в реакции с тиобарбитуровой кислотой. Содержание в сыворотке крови ДК, КАТ и СОД определяли спектрофотометрическим методом.

Всем пациентам было проведено клинико­неврологическое и нейропсихологическое обследование. Оценивалась выраженность таких наиболее часто встречающихся субъективных симптомов, как головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, повышенная утомляемость, снижение памяти. Использовали 5­балльные рейтинговые шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома — от 0 (нет нарушений) до 4 (грубые нарушения). Для оценки когнитивных функций применяли шкалу Mini­Mental State Examination (MMSE), предназначенную для краткого исследования психического статуса больного, использование которой позволяет оценить такие параметры, как ориентация, память, счетные операции, основные гностические функции. Также в работе был задействован тест «Запоминание 10 слов». Для оценки произвольного внимания использовали таблицы Шульте.

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica for Windows версии 6.0. Поскольку распределения всех анализируемых количественных показателей достоверно отличались от нормального (критерий Колмогорова — Смирнова), для определения различий между группами применялись методы непараметрической статистики: для связанных выборок (динамика лечения) использовались критерий знаков и критерий Уилкоксона, для несвязанных выборок (разделение на подгруппы по признаку) — критерии Колмогорова — Смирнова и Манна — Уитни. В тексте для характеристики показателей использовались медиана (Me) и межквартильный интервал (МИ).

Результаты исследования и обсуждение

Все включенные в исследование пациенты отличались сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) сердца (более 45 %), по данным Т6м относились к больным с толерантностью к физической нагрузке, соответствующей II ФК ХСН, имели ультразвуковые признаки первой стадии нарушения диастолической функции ЛЖ — гипертрофического типа диастолической дисфункции ЛЖ сердца (соотношение пиковых скоростей диастолического наполнения ЛЖ менее 0,8, время изоволемической релаксации ЛЖ — более 100 мс, время замедления потока раннего наполнения ЛЖ в диастолу — более 200 мс, превышение длительности волны позднего (активного) наполнения ЛЖ, продолжительности волны обратного кровотока в легочной вене; величина среднего соотношения пиковой скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ по данным трансмитрального кровотока к пиковой скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ по данным тканевой допплер­эхокардиографии — менее 8). Среднее давление в легочной артерии не превышало 20 мм рт.ст.

После 12­недельного лечения в обеих группах наблюдения (с использованием и без использования в схеме лечения Неокардила) произошли положительные сдвиги показателей толерантности к физической нагрузке и кардиогемодинамики: увеличились медианы дистанции Т6м (p < 0,05), улучшились показатели систолической и диастолической функции ЛЖ сердца. Несмотря на отсутствие у пациентов обеих групп через 12 недель лечения статистически значимой положительной динамики медиан показателей ультразвукового исследования относительно их исходных значений (p > 0,05), в группе больных, получавших на фоне базисного лечения Неокардил, степень динамики оказалась достоверно большей (p < 0,05). Динамика медиан интегральных показателей представлена в табл. 2.

Аналогичные результаты были получены при изучении динамики содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов и факторов АОС. В обеих группах наблюдения произошло достоверное снижение содержания в крови МДА и ДК и увеличение СОД (p < 0,05 для всех показателей). Повышение уровня КАТ имело характер тенденции в обеих группах (p > 0,05). Степень положительной динамики медиан параметров ПОЛ и АОС оказалась достоверно больше в группе пациентов, получавших Неокардил (p < 0,05) (табл. 3).

Полученные результаты исследования свидетельствовали о том, что у больных ГБ в сочетании с ИБС и СД­2 с ХСН II ФК назначение Неокардила в течение 12 недель способствовало достоверно большей степени увеличения дистанции Т6м, ФВ ЛЖ, содержания в крови факторов антиоксидантной защиты СОД и КАТ и достоверно большей степени снижения содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов МДА и ДК.

Улучшение функционального состояния сердца, снижение содержания в крови факторов ПОЛ и активация факторов АОС в обеих группах наблюдения через 12 недель лечения свидетельствовали об улучшении кардиогемодинамики и состояния системы «оксидативный стресс — антиоксидантная защита» под влиянием базисной патогенетической терапии, в состав которой были включены ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприл, бета­адреноблокатор карведилол и препарат из группы статинов аторвастатин. Препараты всех трех указанных групп обладают вазодилатирующим действием, оказывают позитивное влияние на функциональное состояние эндотелия и относятся к категории прогноз­модифицирующих средств. Кроме того, существуют доказательства их антиоксидантных свойств. Не исключено, что основной механизм усиления NO­зависимой вазодилатации ИАПФ состоит в уменьшении интенсивности оксидативного стресса в стенке сосудов. Более того, сама блокада синтеза ангиотензинпревращающего фермента приводит к увеличению экспрессии eNOS путем усиления напряжения сдвига (улучшение функционального состояния сердца) и непосредственного влияния на экспрессию eNOS в сосудах [22].

В начале 90­х годов прошлого века группа ученых из Филадельфии под руководством G. Feuerstein выявила антиоксидантные свойства у бета­адреноблокатора карведилола — его способность связывать образующиеся СР (эффект «ловушки») и подавлять образование продуктов ПОЛ (благодаря наличию в его молекуле карбазольной группы) [23]. Кроме того, при длительном приеме карведилола наблюдается снижение уровней цитокинов­прооксидантов (фактора некроза опухоли a, интерлейкина­1b и интерлейкина­6), активирующих процессы свободнорадикального окисления. Установлено, что анти­оксидантные эффекты карведилола способствуют органопротекторному действию на органы­мишени, подвергающиеся свободнорадикальному повреждению [24, 25].

Статины также, оказывая множество положительных плейотропных (нелипидных) эффектов (противовоспалительное действие в виде снижения активности медиаторов воспаления, улучшение функции ­эндотелия — усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота), обладают антиоксидантными свойствами: уменьшают окисление фосфолипидов и липопротеидов низкой плотности [26].

Таким образом, средства базисной терапии способствовали улучшению баланса между процессами оксидативного стресса и противодействующими ему процессами антиоксидантной защиты.

Достоверно более выраженная положительная динамика факторов системы «оксидативный стресс — антиоксидантная защита» у пациентов, получавших Неокардил, была обусловлена антиоксидантными свойствами, которые присущи всем трем компонентам препарата: экстракт листьев боярышника, гинкго билоба и корни пуэрарии лопастной. Дополнительные положительные эффекты Неокардила, проявившиеся достоверно большей степенью улучшения показателей систолической и диастолической функции ЛЖ сердца, вероятнее всего, были связаны с кардиотоническим действием экстракта листьев и соцветий боярышника и со спазмолитическими и антиоксидантными свойствами всех трех компонентов Неокардила.

Согласно анализу динамики показателей липидного обмена, через 3 месяца терапии имело место статистически значимое уменьшение медиан содержания ХС ЛПНП и ТГ в группе базисной терапии и ОХС, ХС ЛПНП и ТГ — в группе Нео­кардила (р < 0,05 для всех показателей).

Уровень ХС ЛПВП повысился в обеих группах, причем его более выраженная динамика наблюдалась у пациентов, получавших Неокардил. После лечения медианы всех изучаемых липидных показателей в разных группах наблюдения имели статистически значимые различия (р < 0,05). (табл. 4).

Нарушения липидного обмена являются одним из ключевых факторов риска сердечно­сосудистых осложнений у больных ГБ, ИБС и СД­2. В нашем исследовании терапия Неокардилом на фоне базисных препаратов привела к более выраженной положительной динамике показателей липидного спектра крови. Эти эффекты можно объяснить снижением под влиянием Неокардила окислительной модификации липопротеидов и улучшением рецепторного метаболизма апо­В­содержащих липопротеидов. За эти эффекты, по­видимому, был «ответственен» пуэрарин — изофлавоноид корневища пуэрарии, входящий в состав Неокардила.

В результате исследования выявлено благоприятное влияние назначения Неокардила на состояние углеводного обмена и выраженность инсулинорезистентности у обследованных больных. Через 12 недель терапии отмечено снижение уровня HbA1c в обеих группах наблюдения, однако если на фоне базисной терапии эта динамика носила характер тенденции, то в группе пациентов, получавших Неокардил, она оказалась статистически значимой (–12 % vs –4 %) (р = 0,04). Медиана индекса HOMA­IR после 3 месяцев терапии снизилась с 3,8 до 3,6 (р > 0,05) в группе базисной терапии и с 3,9 до 2,5 (р < 0,05) — в группе пациентов, дополнительно получавших Неокардил (рис. 1).

Таким образом, комплексная 12­недельная терапия с включением препарата Неокардил достоверно уменьшала инсулинорезистентность у пациентов с сочетанием ГБ, ИБС и СД­2, что имело важное значение для нормализации метаболических и нейрогуморальных нарушений у этой категории больных.

Анализ клинико­неврологического статуса и нейропсихологических данных под влиянием проводимой терапии показал статистически значимую динамику практически всех жалоб в группе пациентов, получавших на протяжении 3 месяцев Неокардил, — уменьшились головные боли, головокружение, утомляемость, шум в ушах, улучшались сон и память. В группе базисной терапии отмечалась лишь тенденция к уменьшению указанных жалоб (р ≥ 0,05).

В конце периода наблюдения различия между группами вмешательства оказались достоверными (р ≤ 0,05) (табл. 5).

В группе пациентов, в течение 3 месяцев принимавших Неокардил, было отмечено улучшение результатов по шкале MMSE до 22,7 балла, которое происходило за счет увеличения объемов вербальной памяти (до 4,5 балла), уменьшения ошибок в счетных операциях (до 3,2 балла), улучшения ориентирования (до 7,6 балла), двигательных и перцептивно­гностических характеристик (до 7,4 балла) (табл. 6).

После 3­месячного лечения больных Неокардилом нами отмечены позитивные изменения показателей произвольного внимания, о чем свидетельствуют данные таблиц Шульте (табл. 7).

По данным исследования, медиана среднего времени выполнения задания по таблицам Шульте в группе Неокардила до лечения составила 100,3 с, а в конце периода наблюдения — 63,9 с. Уменьшение показателя врабатываемости с 1,01 с до приема препарата до 0,97 после 12 недель терапии свидетельствовало о позитивной динамике в виде улучшения работоспособности в целом (табл. 7).

После 12­недельного лечения в группе пациентов, получавших Неокардил, отмечены положительные изменения функции вербальной памяти, улучшение объема непосредственного запоминания (до лечения — 3,6, после — 4,5), объема 2­го воссоздания (до лечения — 4,1, после — 5,3), объема отсроченного воспроизведения (до лечения — 4,2, после — 4,9), улучшение качества счетных операций, уменьшение выраженности перцептивно­гностических расстройств. Полученные результаты позволяют говорить о полимодальном действии препарата, так как позитивные сдвиги наблюдались по различным шкалам, характеризующим состояние мнестической, исполнительных, зрительно­пространственных функций, что отражало улучшение нейродинамических процессов, по­видимому, за счет улучшения кровоснабжения головного мозга и нейрометаболического эффекта (рис. 2).

После 3­месячного курса терапии в группе пациентов, получавших Неокардил, отмечалось улучшение неврологического статуса и когнитивных функций. Наблюдалось уменьшение частоты и интенсивности головной боли, головокружения, повышение общей активности больных. Отмечалось улучшение функций вербальной памяти в виде увеличения объемов непосредственного запоминания и долгосрочной памяти, увеличение объемов перерабатываемой информации, уменьшение явлений исто­щения умственной работоспособности, улучшение функций произвольного внимания, скоростных параметров психических процессов.

Таким образом, достоверно более выраженное увеличение толерантности к физическим нагрузкам и фракции выброса ЛЖ сердца, улучшение состояния про­ и антиоксидативного статуса, гиполипидемическое действие, уменьшение уровня гликемии и инсулинорезистентности, улучшение неврологического и нейропсихологического статуса в группе пациентов, получавших Неокардил, позволяют считать обоснованным использование этого препарата в комплексной терапии больных с сочетанием сердечно­сосудистой (ГБ, ИБС, ХСН), цереброваскулярной (ДЭП) патологии и сахарного диабета 2­го типа.

В нашем исследовании отмечена хорошая переносимость препарата Нео­кардил — клинически значимых побочных эффектов за период наблюдения отмечено не было. Лишь у 2 пациентов имело место появление незначительного транзиторного желудочно­кишечного дискомфорта, не потребовавшего отмены препарата. Эти данные свидетельствуют о безопасности использования Неокардила у пациентов с сочетанной патологией.