Журнал «Внутренняя медицина» 6(6) 2007

Діабетична нефропатія (ДН), або діабетичний гломерулосклероз, — неімунне дифузне прогресуюче ураження нирок, що невпинно розвивається на фоні цукрового діабету (ЦД) 1-го та 2-го типу. Розгорнута клінічна картина ДН уперше була описана в 1936 р. Kimmelstiel та Wilson.

ДН поряд із нейропатією, ретинопатією, атеросклеротичним ураженням судин серця, мозку та нижніх кінцівок є тяжким проявом мікро- та макроангіопатій, що ускладнюють перебіг цукрового діабету. В останні десятиріччя ДН зустрічається значно частіше в розвинених країнах і в Україні.

У хворих на ЦД поява ДН значною мірою обумовлює прогноз (смерть від ураження нирок при цукровому діабеті спостерігається частіше, ніж від інших вісцеральних уражень — інфаркту міокарда, мозкових інсультів тощо) і значно погіршує якість життя та можливості корекції порушень обміну речовин — гіперглікемії, гіперліпідемії, порушень гемодинаміки, очних, нервових, судинних та іншіх розладів.

Крім власне ДН при ЦД зустрічаються інші ураження нирок та сечовидільних шляхів — інфекційні [6], папілярний некроз, атеросклеротичний нефроангіосклероз, нейрогенні розлади сечовидільної системи, що можуть нашаровуватися на прояви ДН [9].

У багатьох країнах світу хворі на ДН переважно лікуються в центрах замісної ниркової терапії, але в Україні нестача коштів, організаційні недоліки не дозволяють проводити своєчасну та адекватну замісну терапію [8].

Патогенез ДН досить складний. Зважаючи на практичний характер даної статті, ми торкнемося лише деяких головних механизмів ураження нирок у хворих на ЦД. Сучасні уявлення про ураження нирок при ЦД та їх прогресування склалися упродовж останніх 20 років завдяки патофізіологічним експериментальним та клінічним дослідженням, довготривалим клінічним спостереженням, пункційній біопсії нирок. Не підтверджені механізми імунного ушкодження нирок. У наш час вважається, що головну роль у розвитку та прогресуванні ДН відіграє нелікована чи недостатньо коригована гіперглікемія, що запускає низку метаболічних порушень: неферментне глікозилювання білків та ліпідів, активацію поліолового шляху обміну глюкози, пряму глюкозотоксичність, повязану з активацією протеїнкінази С, яка сприяє проліферації клітин ендотелію капілярів та мезангіального матриксу клубочків та гіпертрофії останнього (M. Lorenzi, 1992), що у свою чергу призводить до порушень внутрішньониркової гемодинаміки, підвищення гідростатичного тиску в капілярах клубочків та гіперфільтрації. Тривалий вплив гіперглікемії призводить до зниження синтезу глікозаміногліканів, що складають основу структури базальної мембрани клубочків і забезпечують селективну її проникність для білків.

Ураження судин нирок розвивається в усіх відділах нефрону: від капілярів клубочка та канальців до артеріол і артерій усіх калібрів. Значні морфологічні ушкодження дифузно поширюються в клубочках, канальцях та інтерстиції нирок, обумовлюючи тяжкі функціональні розлади.

У класифікації стадій ДН, запропонованій C.E. Mogensen (1983), вводиться поняття «доклінічний період». Доклінічному періоду відповідають 3 стадії перебігу ДН: І — стадія гіперфункції, що збігається в часі з дебютом цукрового діабету й характеризується гіперфільтрацією, гіперперфузією без зміни показників аналізу сечі (протеїнурія менше 30 мг/добу); ІІ — стадія початкових структурних змін у нирках (огрубіння базальної мембрани клубочків, вторгнення мезангія, гіперфільтрація без зміни кількості виділення білка з сечею (менше 30 мг/добу); ІІІ — стадія початкової ДН, що характеризується мікроальбумінурією (від 30 до 300 мг/добу), нормальною або дещо підвищеною ШКФ. Після цього через 10–15 років від початку цукрового діабету розпочинається IV — клінічна — стадія ДН, перебіг якої характеризується зростаючою протеїнурією, артеріальною гіпертензією, зниженням ШКФ (склероз 50–75 % клубочків), та V стадія (уремії) з розвитком тотального дифузного або вузлового гломерулосклерозу та зниженням ШКФ до менше ніж 10 мл/хв [10].

Клінічна картина. ДН достатньо відома та майже не відрізнається від клініки інших уражень нирок, але поява нефротичного синдрому (НС) значно погіршує стан хворих і якість життя. НС продовжується та зберігається навіть у стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН), супроводжується порушенням виділення сечі та резистентністю до сечогінних ліків.

Диференціальний діагноз. Досить часто хворі з ДН лікуються від «пієлонефриту», як казуїстика може зустрітися у хворого на ЦД гломерулонефрит. Інші форми ураження нирок при цукровому діабеті (хронічний пієлонефрит, папілярний некроз, обструкція сечоводу некротичними масами та розвиток ГНН) не мають якихось специфічних для ДН. Їх розвиток у хворого на цукровий діабет необхідно мати на увазі при наявності стійкої гарячки, болю в попереку, ниркової кольки з відходженням некротизованих сосочків.

Лікування ДН є дуже важкою проблемою. Неухильність розвитку мікро- та макроангіопатій при ЦД та їх «обвальність» не дають змоги терапевту чи ендокринологу зосередитися на адекватному лікуванні порушень вуглеводного обміну. Хворі почергово відвідують хірурга (з проблеми нижніх кінцівок), офтальмолога, невропатолога, кардіолога (задишка, набряки, стенокардія та інші прояви ІХС) і врешті-решт потрапляють до нефролога з анасаркою, серцевою астмою й анемією в IV–V стадії ДН, коли будь-яке лікування не може затримати швидке прогресування ниркової недостатності.

Якщо зібрати всі ліки, що призначаються хворому на ЦД із вищезгаданими проявами, може статися, що йому потрібно буде одночасно до кінця життя приймати до 20–30 найменувань препаратів, — і це не жарт.

Недостатні контакти ендокринологів, особливо поліклінічної ланки, з нефрологами та відсутність нефрологів або нефрологічно підготовлених ендокринологів у штаті поліклінік не дають змоги розробляти стратегію лікування кожного конкретного хворого на ЦД та застосовувати ренопротекторні засоби для сповільнення прогресування ДН.

Запобігати ураженням нирок при ЦД допомагає дбайливе лікування безпосередньо ЦД, для чого потрібні високоякісні інсуліни й постійний моніторинг не тільки глікемії натще та з навантаженням, глюкозурії та протеїнурії, але й С-пептиду, глікозильованого гемоглобіну й мікроальбумінурії. Моніторинг останніх трьох показників в Україні недоступний пересічному хворому на ЦД.

Проблемам лікування ЦД та ДН в останні роки присвячено багато наукових робіт [1–4, 6, 8]. Запропоновані останнім часом ліки з так званим нефропротекторним ефектом, похідні янтарної кислоти й інші антиоксиданти, дезагреганти, реосорбілакт, гепариноїди та ін. [1, 4] не дають досить стабільного ефекту й ніколи не вивчалися з позицій доказової медицини. Досить змістовна робота Д. Іванова [4] більше торкається лікування власне не ЦД, а гіперхолестеринемії та АГ препаратами, деякі з яких навіть не зареєстровані в Україні (ремікірен, бозентан).

Найбільш вивченими в багатоцентрових дослідженнях і по-справжньому ефективними препаратами для профілактики ДН й можливого зворотного розвитку вже наявної протеїнурії та ступеня гіперфільтрації є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) II, III та наступних поколінь і блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ. З огляду на те, що в багатьох хворих на ЦД для лікування артеріальної гіпертензії буває недостатньо одного антигіпертезивного засобу, доцільним є застосування хворим на ЦД та ДН комбінації інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів до ангіотензину ІІ з блокаторами повільних кальцієвих каналів пролонгованої дії, що позитивно впливають на ліпідний обмін. Це підкреслюється всіма міжнародними консенсусами, як і те, що артеріальний тиск у хворих на ДН мусить бути не вищим за 125/70 мм рт.ст. Але ці добрі побажання залишаються тільки в доповідях провідних фахівців із лікування артеріальної гіпертензії та в рекомендаціях й інструкціях МОЗ.

Аналізуючи дані багатопрофільного шпиталю, де серед госпіталізованих у відділення кардіології, терапії, пульмонології, гастроентерології, ендокринології, геріатрії, неврології та відділення хірургічного профілю хворі на ЦД 2-го типу складали майже одну третину, ми можемо визначити, що при надходженні 90 % цих хворих мали середній артеріальний тиск на рівні 185/115 мм рт.ст., а під час виписки цільових цифр АТ досягли лише 20 % хворих.

Крім недостатньо стабілізованого АТ, рівень глікемії також був не скоригований ендокринологами щодо рекомендованого. У 40 % випадків спостерігалася глюкозурія. Недостатню увагу приділяють лікарі також нормалізації рівня холестерину. Зважаючи на це, хотілося б звернутися до науковців із проханням, крім наукових розробок та впровадження нових ліків для лікування уражень ендотелію, метаболічного синдрому, покращання перекисного окислення ліпідів і т.іна., привернути увагу широкого кола лікарів до необхідності дотримуватися міжнародних та вітчизнаних стандартів лікування ЦД, АГ та покращання просвітницької роботи.

Торкаючись безпосередньо лікування ДН, треба зауважити, що госпіталізації потребують лише хворі з нефротичним синдромом та його ускладненями, такими як олігурія, анасарка, гідроторакс, асцит. Наш досвід роботи дає змогу дати чіткі рекомендації щодо виведення таких хворих із тяжкого стану.

Передусім при наявності сульфаніламідрезистентості необхідно перейти до лікування інсулінами короткої дії, при підвищенні рівня креатиніну та навіть при нормальному рівні його знизити добову квоту білка до 0,8–0,6 г на 1 кг маси тіла, чого не робить жоден лікар-ендокринолог і про що, звичайно, не знає ні дієтолог, ні хворий. Необхідну кількість калоражу, амінокіслот та вітамінів можна покривати за рахунок призначення кетостерилу та його аналогів, що з'явилися на ринку України й були рекомендовані міжнародними товариствами для постійного прийомання також і хворим на ЦД ще до розвитку ниркової недостатності з метою віддалення замісної ниркової терапії, якої зазвичай цим хворим в Україні майже не проводять, зважаючи на протипоказання: похилий вік, серцево-судинні ускладнення — кардіосклероз, аритмії, порушення мозгового кровообігу, протипоказання для введення гепарину, поганий доступ до судин. Застосування кетостерилу може бути єдиним засібом подовження життя хворим на ДН.

Звичайним для таких хворих є запор, тому препаратом вибору є лактулоза в достатній кількості (30–60 мл), щоб викликати медикаментозну діарею.

З метою підвищення онкотичного тиску плазми та зменшення дози діуретиків і резистентності до них ми застосовуємо 6–10% розчин гідроксиетилкрохмалю, що може призначатися при нефротичному синдромі будь-якого генезу. Підвищуючи онкотичний тиск, розчин гідроксиетилкрохмалю в поєднанні з сечогінними сприяє підвищенню діурезу при лікуванні резистентного набрякового синдрому. Ми застосовуємо рефортан та його вітчизняні аналоги по 200–500 мл крапельно внутрішньовенно з урахуванням порушень гемодинаміки, функції лівого шлуночка серця. Крім підвищення онкотичного тиску, гідроксиетилкрохмаль покращує мікроциркуляцію, розпадається й засвоюється в організмі, не викликає небажаних реакцій на відміну від розчинів декстранів. Додаючи до введення рефортану фуросемід (у загальній дозі 120–240 мг) 3–4-кратно по 40–80 мг упродовж 6 годин або торасемід (20–60 мг) по 10–20 мг для введення внутрішньовенно або перорально, можна досягти значного діуретичного ефекту. Побічної дії практично не спостерігали.

Профілактика ДН полягає в стабільній і ефективній корекції всіх метаболічних змін, що відбуваються при цукровому діабеті. Необхідні контроль рівня глікемії, стабілізація його (адекватні дієта та інсулінотерапія), нормалізація внутрішньониркової та системної гіпертензії шляхом застосування ІАПФ, для призначення яких показанням є стійка мікроальбумінурія, навіть на фоні нормального системного артеріального тиску; застосування сулодексиду — гепариноподібного препарату, що, не впливаючи на систему згортання крові, підвищує вміст глікозаміногліканів (гепарансульфату) у мембранах клубочків та запобігає розвитку склерозу в них (особливо ефективне призначення препарату в стадії мікроальбумінурії); призначення препаратів, що коригують гіперліпідемію.

При наявності проявів гіперкоагуляціїї при IV–V стадії ДН краще призначати фракціоновані гепарини, ніж сулодексид.

У стадії ХНН проведення замісної ниркової терапіїї необхідно розпочинати значно раніше, ніж загальноприйнято при ураженнях нирок недіабетичного походження. Це пов'язано з тяжким соматичним станом хворих на ДН, зростаючою гіпергідратацією, прогресуванням судинних ускладнень цукрового діабету. Діалізну терапію необхідно розпочинати при ШКФ не менше 10 мл/хв та рівні креатиніну крові не вище 0,5 ммоль/л. Перевагу надають перитонеальному діалізу.