Журнал "Гастроэнтерология" 1 (47) 2013

Актуальність проблеми

Тривале накопичення екзо- та ендотоксинів, продуктів порушеного метаболізму при ерозивних ураженнях гастродуоденальної зони (ГДЗ) у поєднанні з автоімунним тиреоїдитом (АІТ) є фактором ризику розвитку хронічного ендотоксикозу (ХЕ), роль якого часто не враховується при лікуванні хворих. Відповідно до сучасних уявлень ендотоксикоз є типовим патологічним процесом і залежно від темпу розвитку початкової токсинемії він може бути гострим, затяжним, коли частково встигають спрацьовувати компенсуючі механізми, і хронічним — при напруженій роботі функціональних систем дезінтоксикації, з подальшим виснаженням їх резервів [1–3]. Зважаючи на це, ХЕ в даний час розглядається як основа виникнення й прогресування хронічних захворювань внутрішніх органів і, відповідно, як важливий інтегральний критерій тяжкості їх перебігу, актуальним є визначення умов його розвитку та розробка напрямів його подолання.

Шлунково-кишковий тракт (ШКТ) є одним із найбільш важливих шляхів компенсації розладів у функціональній системі детоксикації. Порушення бар’єрної функції слизової оболонки ШКТ при ерозивних ураженнях ГДЗ сприяє потраплянню в організм чинників токсичної автоагресії різної природи, особливо при зміні процесів детоксикації та елімінації цих чужорідних речовин з організму. Ендотоксини бактерій, зокрема Helicobacter pylori (H.pylori), сприяють посиленому виробленню великого пулу медіаторів запалення — цитокінів, що за певні умови є важливими ендотоксичними речовинами [4]. Цитотоксичним ефектом відзначаються також антитиреоїдні автоантитіла (АТ) при надлишковому їх утворенні [5, 6].

Одночасно з чинниками первинної токсинемії у формуванні синдрому ХЕ відіграють роль чинники вторинної токсичної автоагресії: продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та група речовин, які об’єднуються у молекули середньої маси (МСМ), до складу яких входять лізосомальні ферменти, продукти неферментного протеолізу, олігопептиди тощо [5].

Однак у даний час значенню ХЕ у прогресуванні патологічних процесів при ерозивному гастродуоденіті (ЕГД) у хворих з АІТ приділяється недостатня увага, хоча відомо, що АІТ, який проявляється гіпертиреозом, нерідко супроводжується хронічною інтоксикацією [5–7].

Мета дослідження: дослідити наявність синдрому хронічного ендотоксикозу в умовах цитокінового дисбалансу у хворих на ерозивний гастродуоденіт у поєднанні з гіпертиреозом та визначити шляхи його корекції.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 40 хворих на ЕГД у поєднанні з гіпертиреозом на тлі АІТ. Серед обстежених переважали жінки (80,0 %), вік хворих становив (53,3 ± 2,3) року. Для порівняння показників, що вивчалися, обстежено 25 осіб віком (45,8 ± 2,6)року, які за даними комплексного обстеження визнані здоровими.

Діагноз ЕГД верифікували при ендоскопічному дослідженні ГДЗ, що проводили за загальноприйнятою методикою фіброгастродуоденоскопом Olympus (Японія). Функціональний стан щитоподібної залози визначали за рівнем у сироватці крові тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т₃), тироксину (Т₄), вільної фракції тироксину (вТ₄) з використанням радіоімунного методу [8]. Автоімунний тиреоїдит діагностували за наявністю АТ до тиреопероксидази (ТПО) та тиреоглобуліну (ТГ) [8].

Концентрацію малонового діальдегіду (МДА) в плазмі визначали за інтенсивністю забарвлення триметилового комплексу, що утворюється в кислому середовищі при реагуванні МДА з 2-тіобарбітуровою кислотою [9]. Процеси ендотоксемії оцінювали за вмістом у плазмі МСМ за білком [9] та за двома фракціями: при довжині хвилі 254 нм (МСМ₂₅₄), що відображує токсичний пул, та 280 нм (МСМ₂₈₀), що характеризує катаболічний пул ендотоксинів, за В.В. Ніколайчуком [10]. Стан цитокінової ланки імунорегуляції визначали при дослідженні в сироватці крові концентрації інтерлейкінів (ІЛ): ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-а) методом кількісного імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибірськ, Росія) за рекомендаціями виробника. За допомогою імуноферментного аналізатора Stat Fax 303 Plus (США) проводили вимірювання оптичної щільності при довжині хвилі 450 нм. Характер цитокінового дисбалансу (ЦД) визначали за індексом, який розраховували як добуток від поділу суми прозапальних цитокінів на суму протизапальних (Деклараційний патент на корисну модель від 15.03.2012 р.) [11]. Цитокіновий дисбаланс оцінювали як компенсаторний за умови підвищення концентрації протизапальних цитокінів у відповідь на зростання рівня прозапальних цитокінів або при нормальному їх вмісті. При надлишковій експресії прозапальних цитокінів та нормальному рівні протизапальних визначали гіпореактивний тип дисбалансу, а коли на підвищення прозапальних цитокінів рівень протизапальних залишався зниженим, діагностували некомпенсований тип дисбалансу.

Статистична обробка результатів дослідження здійснювалась методами варіаційної статистики, з використанням стандартного пакета прикладних програм SPSS 13.0 for Windows [12]. Для статистичного аналізу даних використовували дескриптивну статистику. Порівняння середніх значень змінних здійснювали параметричними методами (t-критерій Стьюдента) за нормальним розподілом даних ознак. Для порівняння розподілу часток двох змінних використовували c²-тест. Відмінність вважалася вірогідною при досягнутому рівні значущості (Р) нижче 0,05. Кореляційний аналіз виконували за Пірсоном та Спірменом.

Результати досліджень та їх обговорення

Цитокіновий дисбаланс спостерігався у 97,5 % хворих.

У спектрі змін у всіх пацієнтів спостерігалась експресія прозапальних цитокінів з посиленням удвічі активності ІЛ-1в (р < 0,001), утричі — ІЛ-6 (р < 0,001), що корелював з АТ-ТПО (r  =  0,53; p  = 0,001), в 1,5 раза — ІЛ-8 (р < 0,001) та ФНО-а— у 9,6 раза (р < 0,001) (табл. 1).

Уміст протизапальних цитокінів був неоднорідним: у половини пацієнтів спостерігався нормальний рівень ІЛ-4 та ІЛ-10, а серед змін майже однаково часто мало місце як підвищення ІЛ-4 в 1,5 раза (р < 0,001), так і зниження (р < 0,001). Причому недостатність ІЛ-4 була виразніше при зростанні АТ-ТПО (r = –0,40; p = 0,02). Зниження рівня ІЛ-10 в 1,5 раза (р < 0,05) відбувалось частіше, ніж підвищення в 1,8 раза (р < 0,001), та корелювало з умістом АТ-ТПО (r = –0,37; p = 0,03).

Отже, при ЕГД у поєднанні з гіпертиреозом мали місце неоднозначні зміни співвідношень про- та протизапальних цитокінів. Використання інтегративного показника — індексу цитокінового дисбалансу дозволило визначити зміни цієї ланки імунорегуляції за трьома типами (рис. 1).

Як видно з рис. 1, цитокіновий дисбаланс у хворих розвивався переважно за гіпореактивним типом, із зростанням цитокінового індексу (3,18 ± 0,18) в 2,1 раза порівняно з компенсаторним типом (1,52 ± ± 0,16) (р < 0,001), у чверті пацієнтів виявлений некомпенсований тип дисбалансу, при якому цитокіновий індекс (6,18 ± 0,63) зростав майже вдвічі порівняно з гіпореактивним типом (р < 0,001).

Слід відмітити, що рівень цитокінового індексу зростав із підвищенням титру АТ-ТПО (r = 0,59; p = 0,001), Т₄ (r = 0,89; p = 0,001) та вТ₄ (r = 0,95; p = 0,001).

Подальше вивчення показників ендотоксикозу дозволило встановити в більшої частини хворих зростання МДА з підвищенням рівня в 2,7 раза (р < 0,001), МСМ — в 1,4 раза (р <0,001), зі збільшенням вмісту токсичного пулу (МСМ254) в 2,2 раза (р < 0,001) (табл. 2).

Встановлена пряма кореляційна залежність між концентрацією МДА та титром АТ-ТПО (r = 0,58; p = 0,001), а також вмістом Т₄ (r = 0,81; p = 0,001), вТ₄ (r = 0,82; p = 0,001), ІЛ-1в (r = 0,73; p = 0,001), ІЛ-6 (r = 0,61; p = 0,001), ІЛ-8 (r = 0,51; p = 0,001), ФНП-а (r = 0,58; p = 0,001). Зворотна кореляція виявлена між рівнем МДА та ІЛ-4 (r = –0,81; p = 0,001) та ІЛ-10 (r = –0,78; p = 0,001). Відповідно зростала асоціація МДА з цитокіновим індексом (r = 0,89; p = 0,001) та ЦД (r = 0,79; p = 0,001).

Рівень МСМ прямо корелював з титром АТ-ТПО (r = 0,63; p = 0,001), вмістом ІЛ-1в (r = 0,53; p = 0,001), ФНП-а (r = 0,82; p = 0,001), МДА (r = 0,49; p = 0,001), цитокіновим індексом (r = 0,46; p = 0,003). Зростанню вмісту токсичного пулу (МСМ₂₅₄) сприяли підвищений рівень ІЛ-1в (r = 0,42; p = 0,007), ФНП-а (r = 0,42; p = 0,008).

Зростання рівня катаболічного пулу ендотоксинів (МСМ₂₈₀) спостерігалося майже в половини пацієнтів, а рівень його порівняно з особами контрольної групи збільшувався в 2,3 раза (р < 0,001). За кореляційним аналізом, на вміст цього пулу середніх молекул впливали високі титри АТ-ТПО (r = 0,88; p = 0,001), АТ-ТГ (r = 0,60; p = 0,001), надлишковий вміст ІЛ-6 (r = 0,61; p = 0,001) та ФНП-а(r = 0,74; p = 0,001). З іншого боку, рівень МСМ₂₈₀ корелював із поглибленням ЦД (r = 0,50; p = 0,001).

Отже, у переважної більшості обстежених пацієнтів підтверджена наявність ХЕ, що обумовлений як надлишковим утворенням антитиреоїдних антитіл, так і надлишковою продукцією МДА та експресією прозапальних цитокінів.

Під час аналізу показників ендотоксикозу при різних типах ЦД встановлено прогресуюче зростання рівня МДА з підвищенням тяжкості ЦД: при гіпореактивному типі — в 1,7 раза порівняно з компенсаторним типом (р < 0,001) та в 2,7 раза — при некомпенсованому типі (р < 0,001), при якому вміст МДА також був у 1,7 раза вище, ніж при гіпореактивному (р < 0,001) (табл. 3).

Зростання рівня МСМ у пацієнтів основної групи суттєво не залежало від типу цитокінового дисбалансу, тоді як підвищення вмісту токсичного пулу (МСМ₂₅₄) було більш значним при некомпенсованому типі ЦД, рівень якого збільшився в 1,4 раза порівняно з компенсаторним (р < 0,05) та на 21,5 % — порівняно з гіпореактивним типом ЦД (р < 0,001). Щодо катаболічного пулу (МСМ₂₈₀), то спостерігалося поступове його підвищення зі ступенем тяжкості: при гіпореактивному типі ЦД — на 20,8 % порівняно з компенсаторним (р < 0,01), при некомпенсованому типі — на 35,5 % порівняно з компенсаторним типом ЦД (р < 0,001) та на 18,6 % — порівняно з гіпореактивним типом (р < 0,05).

Прогресування накопичення ендотоксинів з обтяженням ЦД та вираженість його залежно від рівня тиреоїдної дисфункції потребували диференційованого підходу до його корекції.

Для відновлення цитокінового балансу поряд із базисною терапією хворим призначався екстра ербісол внутрішньом’язово по 2,0 мл вранці та увечері, перед сном, протягом 20 діб.

Додатково для детоксикації організму використовували еферентну терапію із застосуванням ентеросорбенту з високою сорбційною ємністю — діоктаедричного смектиту (смекта) по 3,0 г тричі на день, розведених у 1/2 склянці води. Щоб уникнути зменшення швидкості й міри всмоктування інших лікарських засобів, ентеросорбент призначали за 1,5–2 години до прийому медикаментів або через 2 години після цього.

При компенсованому типі ЦД ентеросорбент призначався в звичайному режимі протягом 7 днів. При гіпореактивному та некомпенсованому типах ЦД він застосовувався за триетапною схемою. На початковому етапі протягом 2 днів призначали у половинній дозі для досягнення адаптації організму до нового якісного стану ентерального середовища. Основний етап займав 7 днів, протягом цього часу хворі отримували повну дозу ентеросорбенту. На кінцевому етапі для реадаптації організму протягом 3 днів призначали половинну дозу ентеросорбентів.

Динаміка стану цитокінової ланки регуляції після лікування суттєво змінилась: у 32,5 % хворих був повністю відновлений цитокіновий баланс, відповідно у 2,2 раза знизилась частота виявлення гіпореактивного (c² = 6,30; p = 0,01) та в 5 разів — некомпенсованого (c²  = 4,80; p = 0,03) типів цитокінового дисбалансу. Спостерігалася тенденція до зменшення кількості пацієнтів із компенсаторним типом ЦД (рис. 2).

При цьому цитокіновий індекс при гіпореактивному типі зменшився на 25,2 %: з (3,18 ± 0,18) до (2,38 ± 0,11) (р < 0,001), а при некомпенсованому — в 1,5 раза: з (6,18 ± 0,63) до (4,12 ± ± 0,18) (р < 0,05).

Проведене лікування позитивно вплинуло на біохімічні маркери ендотоксикозу, що відображено на рис. 3, з якого видно, що кількість хворих із нормальними показниками збільшилася у 18 разів (c² = 24,4; p = 7,79Е-07).

Кількість пацієнтів із підвищеним рівнем МДА зменшилась у 1,8 раза (c²  = 9,01; p = 0,003), при цьому рівень підвищення цього маркеру зменшився на 21,4 % (р < 0,01) (табл. 4). Зростання вмісту МСМ зменшилось в 1,7 раза (c²  = 9,29; p = 0,002), а рівень їх підвищення — на 13,8 % (р < 0,001). Токсичний пул середніх молекул (МСМ₂₅₄) виявлявся рідше в 1,6 раза (c²  = 5,16; p = 0,002), а при його наявності рівень їх був меншим на 22,7 %, ніж до лікування (р < 0,001).

Катаболічний пул (МСМ₂₈₀) реєструвався в 2,1 раза рідше, ніж до лікування (c² = 4,45; p = 0,03), а концентрація його зменшилась на 14,1 % (р < 0,001).

Отже, диференційований підхід до корекції ХЕ з урахуванням типу цитокінового дисбалансу є доцільним, дозволяє отримати достатню ефективність.

Висновки

1. У 97,5 % хворих на ерозивний гастродуоденіт у поєднанні з гіпертиреозом виявлений хронічний ендотоксикоз, що розвивається в результаті надлишкового утворення антитиреоїдних антитіл, МДА та експресії прозапальних цитокінів при недостатній активності протизапальних.

2. Ризик прогресування хронічного ендотоксикозу зростає при гіпореактивному та некомпенсованому типах цитокінового дисбалансу.

3. Для усунення хронічного ендотоксикозу лікувальна тактика, поряд із базисною терапією, повинна плануватися за двома напрямками: відновлення цитокінового балансу та еферентна терапія із застосуванням ентеросорбентів із високою сорбційною ємністю.

4. Застосування екстра ербісолу для відновлення цитокінового балансу та діоктаедричного смектиту (смекта) приводить до збільшення результативності коригуючого впливу на показники цитокінової ланки імунорегуляції, сприяючи відновленню балансу між прозапальними та протизапальними цитокінами, а також усуненню ознак хронічного ендотоксикозу.