Журнал «Внутренняя медицина» 6(6) 2007

Вступ

Гострі коронарні синдроми (ГКС) — це важлива проблема охорони здоров'я, яка щорічно є причиною збільшення чисельності госпіталізацій. У Європейському дослідженні щодо 6-місячного виживання хворих із ГКС, проведеного з вересня 2000 по травень 2001 року в 103 центрах 25 країн Європи була встановлена 12% 6-місячна смертність у пацієнтів із ГКС без елевації сегменту ST [10].

Перебіг атеросклерозу не є монотонним, лінійним процесом, а характеризується зміною фаз нестабільності та стабілізації. Раптова та непередбачена поява симптомів найбільш імовірно пов'язана з розривом бляшки. Схильні до розриву атеросклеротичні бляшки мають велике ліпідне ядро, тонку фіброзну покришку з дезорганізованих колагенових волокон, містять невелику кількість гладком'язових клітин, багато макрофагів та високу концентрацію тканинного фактора. Ліпідне ядро всередині колагенового матриксу бляшки формується з клітинної маси. У його формуванні відіграє роль не тільки пасивне накопичення загиблих пінистих клітин, але й активне розчинення колагенових волокон металопротеїназами. Ліпідні ядра пошкоджених бляшок характеризуються високим умістом ефірів холестерину з великою часткою поліненасичених жирних кислот.

Розрив бляшки (оболонки бляшки) може бути наслідком перерахованих нижче подій (чи їх поєднання):

— активний розрив, найбільш імовірно обумовлений ослабленням фіброзної капсули під дією протеолітичних ферментів, які виділяються макрофагами;

— пасивний розрив, що пов'язаний із дією механічних сил у найбільш слабкому місці покришки бляшки — зазвичай у місці її з'єднання з нормальною стінкою судини. Здатність бляшки до розриву залежить від її розташування, розмірів, складу ліпідного ядра та дії кровотоку на повернену в просвіт судини поверхню бляшки.

Причиною розвитку гострих коронарних синдромів може стати не тільки розрив, але й ерозія бляшки. На випадок ерозії тромб прикріплюється в більш глибокі шари бляшки — до ліпідного ядра. Якщо глибоке проникнення тромбу не супроводжується позитивним ремоделюванням судини, відбуваються швидкий ріст та прогресування бляшки.

Фіброзна покришка бляшки багата на колаген I типу і може витримати велике розтягнення без розриву. Це динамічна структура, у якій синтез колагену під дією факторів росту та його деградація під впливом металопротеїназ, які синтезуються макрофагами, знаходяться в постійній рівновазі. Сприяти ослабленню покришки бляшки та її розриву може також апоптоз гладком'язових клітин. У патоморфологічних дослідженнях була виявлена інфільтрація бляшки макрофагами: вміст макрофагів у розірваних бляшках у 6–9 разів більший, ніж у стабільних. Існує думка, що ці клітини виробляють металопротеїнази, які руйнують внутрішньоклітинний матрикс. In vitro макрофаги викликають руйнацію колагену, який відібраний із фіброзної покришки бляшки людини, а інгібітори металопротеїназ блокують цей процес. Присутність макрофагів відображає процес запалення, який також характеризується наявністю в місці розриву активованих Т-лімфоцитів, що виділяють різноманітні цитокіни, які стимулюють макрофаги й призводять до проліферації гладком'язових клітин. Крім того, навколо бляшок знаходяться тучні клітини.

У хворих із нестабільною стенокардією в 40 % зразків, які отримані в результаті прицільної атеректомії, знайдена гіперплазія неоінтими. Вона характеризується втратою фіброзної тканини за рахунок розростання позаклітинного матриксу, що пов'язано з клітинними факторами росту [10].

Тромбоутворення починається в місці розриву чи ерозії бляшки. Це може призвести до швидкої зміни ступеня звуження просвіту, повної чи субтотальної оклюзії судини. Встановлено, що при нестабільній стенокардії утворюється переважно тромбоцитарний тромб. Багате на ліпіди ядро, що оголюється після розриву бляшки, надзвичайно тромбогенне й містить велику кількість тканинного фактора порівняно з іншими компонентами бляшки. Крім того, існує залежність між активністю тканинного фактора та присутністю макрофагів. При нестабільній стенокардії значно підвищена прокоагулянтна активність моноцитів у системному кровотоці. Також у тромбоутворенні беруть участь системні фактори гіперкоагуляції. Тромбоутворенню сприяють: гіперхолестеринемія, фібриноген, порушення фібринолізу, інфекція. Швидкоплинні епізоди оклюзії та неповної оклюзії судини тромбом супроводжуються симптомами чи змінами на ЕКГ, що, у свою чергу, пояснюється спонтанним тромболізисом. Тромб у місці розриву бляшки може фрагментуватись до дрібних часточок, які мігрують із током крові й закривають просвіт капілярів та артеріол. Ці тромбоцитарні емболи можуть викликати некроз дрібних ділянок міокарда (мінімальне пошкодження міокарда, дрібновогнищевий інфаркт) за відсутності оклюзії епікардіальної артерії [6].

Отже, активація тромбоутворення відіграє одну з провідних ролей у патогенезі гострого коронарного синдрому, визначаючи насамкінець поширеність ураження міокарда. Можливість тромбування коронарної судини багато в чому залежить від активності протизгортуючої системи. Відомо, що навіть при значній активності згортання крові, але збереженні фібринолітичного та антикоагулянтного потенціалу, формування стабільних тромбів не відбувається, а тромботичний процес зупиняється на проміжних стадіях, обумовлюючи більш легкий перебіг будь-якого варіанту атеротромбозу.

Ступінь зацікавленості системи фібринолізу в патогенезі ГКС прямо пов'язана з активацією системи згортання крові внаслідок реакції фібринолітичної відповіді на виникнення ураження судинної стінки та зростаюче тромбоутворення. Є дані про зв'язок повторних інфарктів міокарда зі зниженою активністю системи фібринолізу [7, 9]. Дослідження даної проблеми протягом тривалого часу було пов'язане з визначенням часу еуглобулінового лізису, який відображує загальну активацію системи фібринолізу, обумовлену втручанням у процес активаторів фібринолізу. При цьому не було оцінено участь його інгібіторів (у тому числі найбільш відомого — інгібітору активатора плазміногену-1 (ІАП-1)). У деяких дослідженнях було продемонстровано вплив підвищеного вмісту ІАП-1 на частоту реінфарктів; зустрічаються також дані про взаємозв'язок активності системи фібринолізу у хворих із ГКС молодого віку та ступенем тригліцеридемїї. Підвищена активність ІАП-1 виявлена у хворих із ГКС, у яких документовано внутрішньокоронарне тромбоутворення. Це свідчить про доцільність визначення ІАП-1 як маркера гіперкоагуляції при ГКС [4, 10].

Отже, метою дослідження було визначення особливостей змін антикоагулянтної та фібринолітичної ланок системи гемостазу при ГКС та дослідження їх змін під впливом антитромботичного лікування.

Матеріал та методи

Нами було обстежено 83 хворі, які надійшли до відділення інтенсивної терапії Дорожньої клінічної лікарні № 2 з клінічними ознаками дестабілізації ІХС. Встановлення типу ГКС проводилось за допомогою аналізу електрокардіографічних змін, показників біохімічного обстеження (визначення рівня МВ-КФК та кардіального тропоніну Т) та подальшої динаміки клініко-інструментальних даних. Обстежені хворі були розподілені на дві групи: 1-ша група (47 осіб) — хворі з нестабільною стенокардією (НС), 2-га група (36 осіб) — хворі з інфарктом міокарда без зубця Q (не-Q ІМ). Діагностично значущим рівнем кардіального тропоніну Т вважали 0,1 нг/мл та вище, а МВ-КФК — понад 25 од./л. До контрольної групи увійшли 15 відносно здорових осіб, зіставлюваних за віком та статтю.

Пацієнти надходили до стаціонару в термін до 20 годин від початку нападу загрудинного болю. Середній вік пацієнтів становив 65,48 ± 8,76 року. Після діагностування гострого коронарного синдрому пацієнти отримували стандартну антитромботичну терапію: ацетилсаліцилову кислоту в початковій дозі 162–325 мг, надалі — 75–150 мг, низькомолекулярний гепарин (еноксапарин) у дозі 1 мг/кг підшкірно кожні 12 годин. Перша доза гепарину (30 мг) вводилася внутрішньовенно болюсно. Симптоматична терапія призначалася індивідуально в кожному окремому випадку.

З метою виявлення особливостей змін гемокоагуляційного гомеостазу досліджувалась венозна кров, взята з ліктьової вени при надходженні хворого до початку антитромботичного лікування та після відміни гепаринотерапії (на 6-ту — 8-му добу). Взяття крові відповідало вимогам до коагулологічних досліджень. Для отримання плазми цитратну кров центрифугували при швидкості 3000 обертів/хв (1500 г) протягом 20 хвилин [1]. Визначення вмісту тропоніну проводилось у цільній гепаринізованій крові.

Нами аналізувались показники як згортуючої активності крові (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий час (ПТЧ), тромбіновий час (ТЧ), рівень фібриногену (ФГ)), так і її фібринолітичної (активність плазміногену (ПГ), інгібітору активатора плазміногену І типу, час еуглобулінового лізису (ЧЕЛ), час ХІІ-залежного фібринолізу — (ХЗФ)) та антикоагулянтної активності (антитромбін ІІІ (АТ ІІІ), протеїн С (ПС)). Статистична обробка результатів здійснювалась за допомогою пакету програм Excel 2000. Вірогідним вважались відмінності при значенні р < 0,05.

Результати

Аналіз отриманих результатів дозволив зробити висновок, що розвиток ГКС відбувається на фоні значного збільшення вмісту фібриногену, який як при НС, так і при інфаркті міокарда значно перевищував показники контрольної групи (р < 0,001) в обох випадках. Очевидно, саме це призводило до скорочення тромбінового часу в обох групах хворих, який на 30,4 % у пацієнтів із НС та на 25,6 % у хворих із не-Q ІМ був коротшим за контроль (р < 0,001) для обох визначень. Слід зазначити, що протромбіновий час не відрізнявся від контролю у хворих з обома формами ГКС. З боку показника АЧТЧ вірогідних змін не спостерігалося, але мала місце тенденція до його незначного подовження. Знайдені зміни свідчать про переважне ураження внутрішнього шляху згортання крові й узгоджуються з результатами раніше проведених досліджень, але й ці зміни мають дещо різнорідний характер, що відображає розбалансування у згортувальній системі [3]. Отже, як при НС, так і при не-Q ІМ згортувальна активність венозної крові має односпрямований характер, на відміну від цього ми помітили, що зміни показників фібринолітичної та антикоагулянтної ланок при вищезгаданих станах суттєво відрізнялись. Так, при НС функція фібринолізу була практично збережена, при цьому ані ЧЕЛ, ані рівень ПГ та ІАП-1 вірогідно від норми не відрізнялись. У цей час при не-Q ІМ відбувалося значне пригнічення ЧЕЛ, який був нижче у 1,5 раза (р < 0,001) порівняно з контролем та в 1,4 раза (р < 0,001) щодо НС. Певним поясненням цього може бути вірогідне зниження при не-Q ІМ рівня ПГ та одночасне підвищення ІАП-1 (табл. 1). Як несприятливий можна розцінювати той факт, що ці зміни відбувалися на фоні вірогідного пригнічення антикоагулянтної активності. Так, рівень АТ ІІІ був на 36 % нижчим від контрольних значень (р < 0,001), аналогічним чином змінювалась і активність ПС.

Хоча деякі автори розглядають ПС як прозапальний маркер і повідомляють про збільшення його вмісту при дестабілізації ІХС [5, 8], ми не знайшли такої закономірності, а навпаки, активність ПС значно знижувалася. Подібна знахідка, можливо, пояснюється різницею в методиках визначення показника. У нашому дослідженні визначалась активність ПС, а не його абсолютний вміст. Отже, можна припустити, що збільшення абсолютного вмісту цього показника при запаленні не призводить до посилення його антикоагулянтної активності. Зниження протизгортувального потенціалу при ГКС підтверджується також і виснаженням активності АТ ІІІ, який був нижчим за норму на 18,6 % при НС (р < 0,01) та на 26,6 % — при не-Q ІМ (р < 0,001) (табл. 2, 3).

Отже, розвиток як НС, так і не-Q ІМ відбувається при практично однаковому підвищенні згортувального потенціалу. Основні відмінності між цими формами ГКС стосуються фібринолітичної та антикоагулянтної ланок. Зважаючи на те, що всі хворі отримували засоби, що впливають на систему згортання крові, логічно припустити зміни вищевказаних показників в процесі антитромботичного лікування, що ми і спостерігали в нашому дослідженні. Повторне визначення стану гемокоагуляційного гомеостазу проводилося після припинення гепаринотерапії, оскільки саме цей час вважається найбільш несприятливим щодо розвитку рикошетних реакцій.

Проте проведене лікування (еноксапарином натрію та ацетилсаліциловою кислотою) не викликало повторного підвищення згортувального потенціалу, як було показано в раніше проведених дослідженнях [3]. Нами було знайдено, що через 1–2 доби після відміни гепарину АЧТЧ залишалося на достатньо високих значеннях, становлячи при НС 49,98 ± 5,09 с, а при не-Q ІМ — 51,73 ± 4,26 с. У цей час з боку показників ПТЧ не було знайдено жодних змін у процесі проведеного лікування, що свідчить про відсутність впливу гепаринотерапії на зовнішній шлях згортання крові. Проведення гепаринотерапії призводить до значного зменшення рівня ФГ як при НС, так і при не-Q ІМ (табл. 2, 3).

Слід зазначити, що ми знайшли зміни в реагуванні ІАП-1 у ході антитромботичного лікування. Так, при не-Q ІМ на відміну від НС початкове вірогідне збільшення рівня ІАП-1 на першу добу змінювалось подальшим різким зменшенням наприкінці проведення гепаринотерапії, яке все одно було більше, ніж показники контрольної групи. Проте в пацієнтів із НС нами спостерігались дещо протилежні зміни. Так, на 1-шу — 2-гу добу після відміни гепарину рівень ІАП-1 збільшився як щодо першої доби (р > 0,05), так і порівняно з контрольною групою (р < 0,05). Це разом із подальшим зменшенням активності ПГ може певним чином пояснювати пригнічення ЧЕЛ у цій групі хворих. Зниження активності АТ ІІІ як у групі НС, так і в групі не-Q ІМ має об'єктивне пояснення, адже відомо, що АТ ІІІ виснажується в ході антитромботичної терапії (табл. 2, 3).

Висновки

Розвиток ГКС відбувається на фоні значних змін у системі згортання крові, вираженість яких залежить від клінічного варіанту його перебігу. При НС активація системи згортання крові відбувається на фоні відносно збереженого фібринолітичного та антикоагулянтного потенціалів. При цьому розвиток не-Q ІМ практично при такій самій активації системи згортання супроводжується значним зниженням фібринолітичної активності. Проведення антитромботичного лікування еноксапарином натрію та ацетилсаліциловою кислотою призводить до пригнічення згортувальної активності крові, а саме до вірогідного зниження рівня ФГ та подовження АЧТЧ, проте зміни в протизгортувальній системі залежать від форми ГКС. Більш сприятливі зміни відбуваються при ІМ без зубця Q, при цьому відзначається тенденція до активації ЧЕЛ, яка відбувається на фоні зростання активності ПГ та зменшення активності ІАП-1. В обох випадках вищевказані зміни з боку згортувальної та фібринолітичної систем перебігають на фоні виснаження АТ ІІІ, що є пояснюваним при проведенні гепаринотерапії.