Журнал «Внутренняя медицина» 6(6) 2007

На даний час 146,8 млн людей у світі страждають від цукрового діабету 2-го типу (ЦД), що складає 2,1 % усього населення планети. До 2010 року, за прогнозами вчених, число осіб, що мають ЦД 2-го типу, може перевищити 200 млн (понад 3 % населення), а до 2030 р. ця цифра складатиме 4,4 % [9]. У 60 % випадків причиною смерті хворих на ЦД 2-го типу є кардіоваскулярні, у 10 % — цереброваскулярні розлади, у них значно підвищений ризик передчасної смерті, на 1/3 знижена тривалість життя [2]. Як було показано в дослідженні PROCAM, у пацієнтів із ЦД рівень загальної смертності, смертності від ІХС, частота ІХС і мозкового інсульту значно більша, ніж у осіб без метаболічних порушень. ЦД йде рука в руку з артеріальною гіпертензією (АГ). Підвищення артеріального тиску (АТ) виявляється у 80 % хворих на ЦД 2-го типу [9].

Патогенез ЦД 2-го типу

ЦД 2-го типу — гетерогенне захворювання, у розвитку якого беруть участь генетичні фактори й фактори середовища, що впливають на вуглеводний обмін, а також їх поєднання. Основними патогенетичними ланками ЦД 2-го типу є інсулінорезистентність (ІР), порушення секреції інсуліну й захворювання підшлункової залози або інші ендокринні синдроми (акромегалія, синдром Іценко — Кушинга, феохромоцитома та ін.). Існують також дані про те, що в 10 % хворих на ЦД 2-го типу важливу роль у патогенезі відіграють автоімунні процеси [2]. У патогенезі ЦД 2-го типу простежується певна стадійність. Початок захворювання характеризується поступово прогресуючою ІР, що обумовлене вродженою схильністю до ожиріння та ІР у поєднанні з надмірним харчуванням і низькою фізичною активністю. Подальше порушення секреції інсуліну призводить до зміни толерантності до глюкози й формування метаболічного синдрому з подальшим розвитком ЦД 2-го типу, що перебігає з гіперінсулінемією. З прогресуванням захворювання відбувається виснаження клітин підшлункової залози й формується потреба в інсуліні.

Патогенез мікро- й макроангіопатій

Основною причиною смерті при ЦД 2-го типу є серцево-судинні ускладнення, обумовлені розвитком мікро- й макроангіопатій. Головна роль у розвитку цих ускладнень належить гіперглікемії, що запускає ряд патологічних механізмів. Основні механізми, що визначають розвиток мікро- й макроангіопатій, — це ендотеліальна дисфункція, оксидативний стрес, порушення властивостей реології крові й гемостазу. При діабетичній мікроангіопатії вражаються венули, артеріоли, капіляри серця, мозку, нирок, верхніх і нижніх кінцівок, сітківки очей. Діабетична мікроангіопатія характеризується потовщенням базальної мембрани, відкладенням у ній імунних комплексів, проліферацією ендотелію внаслідок порушення обміну полісахаридів, підвищенням проникності судинної стінки для білків плазми й інших макромолекул, збільшенням кількості глікозильованих білків і інших макромолекул у судинній стінці, зниженням кровотоку, що призводить до гіпоксії й погіршення живлення ендотелію.

При ЦД 2-го типу підвищується рівень фібриногену, VII фактора, інгібітора активатора плазміногену-1 (РАI-1), що призводить до активації згортуючої системи крові й підвищення тенденції до тромбоутворення й порушення мікроциркуляції в органах і тканинах організму.

Оксидативний стрес також відіграє важливу роль у розвитку судинних ускладнень ЦД. Гіперглікемія призводить до інтенсивного утворення вільних радикалів, високореакційноздатних сполук, які можуть з'єднуватися з молекулами ліпідів, що сприяє ранньому розвитку атеросклерозу, а з'єднання молекули оксиду азоту ІІ (NO), що секретується ендотелієм судин і є могутнім вазодилататором, інгібує його дію, що ще більше посилює ендотеліальну дисфункцію, яка прискорює розвиток макроангіопатій.

Найбільш поширена форма ураження крупних артерій при ЦД 2-го типу — це атеросклероз аорти, коронарних, мозкових, ниркових артерій, артерій верхніх і нижніх кінцівок. Клінічно й морфологічно ці зміни не відрізняються від таких у хворих, що не страждають на ЦД, проте при ЦД 2-го типу атеросклероз розвивається в молодшому віці. Особливістю діабетичної ангіопатії є також ураження середньої оболонки артерій — склероз Менкеберга [2].

Патогенез АГ при ЦД 2-го типу

В основі патогенезу АГ при метаболічному синдромі й ЦД 2-го типу лежить ІР і викликана нею компенсаторна гіперінсулінемія. Основними механізмами, що призводять до підвищення АТ, є гіперволемія, обумовлена підвищеною реабсорбцією натрію в проксимальных канальцях нирки, що викликає підвищення серцевого викиду; активація симпатичної нервової системи, що також викликає збільшення серцевого викиду та призводить до спазму периферичних судин і підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСО). Під впливом інсуліну відбувається підвищення вироблення ендотелієм вазоконстрикторних біологічно активних речовин (ендотеліну, тромбоксану А₂) і зниження секреції таких могутніх вазодилататорів, як простациклін і оксид азоту. Крім того, останнім часом обговорюється ще одна теорія патогенезу АГ при ожирінні, згідно з якою зростання АТ обумовлене підвищенням рівня лептину в цих хворих. Лептин є гормоном, що синтезується адипоцитами вісцеральної жирової тканини, і його рівень тісно корелює з індексом маси тіла (ІМТ). Лептин регулює відчуття насичення на рівні дугоподібного ядра гіпоталамуса, тісно пов'язаного з паравентрикулярним ядром, стимуляція якого призводить до активації симпатичної нервової системи. Крім того, слід мати на увазі, що при дисліпідемії, яка є в пацієнтів з ЦД 2-го типу, можуть виникати атеросклеротичні зміни ниркових артерій, що призводять до розвитку реноваскулярної АГ.

При поєднанні АГ й дисліпідемії з діабетичними мікро- й макроангіопатіями, кожна з яких є самостійним чинником серцево-судинного ризику, значно підвищується ризик серцево-судинних ускладнень і передчасної смерті хворих на ЦД 2-го типу. За даними В.Н. Котяча й А.С. Аметова, ІХС у хворих на ЦД зустрічається в 33,3–87,2 % випадків, постінфарктний кардіосклероз — у 8,3–48,4 %, порушення ритму серця — у 2,8–37,7 % випадків. АГ може бути як наслідком ЦД 2-го типу, так і причиною його розвитку. У ряді робіт показано, що при тривалому перебігу АГ унаслідок хронічного зниження периферичного кровотоку відбувається зниження чутливості тканин до інсуліну з подальшим розвитком ЦД 2-го типу. ЦД й АГ незалежно від того, що є первинним, взаємно посилюють тяжкість перебігу захворювання.

Органи-мішені АГ у хворих із діабетичною мікроангіопатією вражаються частіше й раніше, ніж у хворих на гіпертензію без ЦД. Набагато раніше формується гіпертрофія міокарду лівого шлуночка, а в осіб з ожирінням розвивається також ексцентрична гіпертрофія, що може призводити до діабетичної кардіоміопатії й застійної серцевої недостатності. Крім того, мікроангіопатії судин міокарду, підвищена здатність до тромбоутворення й гіперліпідемія значно знижують перфузію гіпертрофованого міокарду, призводячи до його гіпоксії. АГ посилює також прогресування діабетичної нефропатії з розвитком хронічної ниркової недостатності [2].

Однією з найважливіших і, можливо, найбільш складних проблем сучасної нефрології є розвиток на фоні ЦД хронічної хвороби нирок (ХХН), що перш за все виявляється мікроальбумінурією, яка може бути оборотною при ЦД 1-го типу і рідко буває оборотною при ЦД 2-го типу. За даними ряду авторів, у третини пацієнтів з ЦД 2-го типу розвивається хронічна ниркова недостатність (ХНН). У країнах Західної Європи й США ЦД 2-го типу є провідною причиною розвитку термінальної ХНН. Гіперглікемія підвищує чутливість ендотелію, у тому числі й ниркових судин, до ушкоджувальної дії АГ, а також підсилює активність ренін-ангіотензинової системи (РАС) і симпатичної нервової системи.

З урахуванням наростаючої поширеності ЦД й високого кардіоваскулярного ризику, що супроводжує розвиток цієї патології, людство, очевидно, стоїть на порозі пандемії діабетасоційованих серцево-судинних ускладнень. Необхідно чітко розуміти, що при адекватному контролі глікемії, рівня АТ, ліпідного спектру крові, функції тромбоцитів ступінь кардіоваскулярного ризику в осіб із ЦД можна зменшити як мінімум на 50–70 %. Ретельний контроль АТ і глікемії, зниження гіперактивації РАС і симпатичної нервової системи та інші ренопротекторні заходи здатні значно зменшити темп прогресування діабетичної ХХН.

Лікування

Насамперед у хворих на ЦД визначають рівень кардіоваскулярного ризику, що включає

— вік та індекс маси тіла (наявність абдомінального ожиріння);

— рівень гіперглікемії;

— наявність серцево-судинних захворювань на даний момент або в анамнезі;

— паління, рівень ліпідів сироватки крові, сімейний анамнез щодо розвитку серцево-судинних захворювань;

— наявність фібриляції передсердь;

— ураження нирок (мікроальбумінурія) та інші особливості метаболічного синдрому.

Перераховані вище показники повинні визначатися на рідше ніж один раз на рік.

Нефармакологічні методи корекції АТ спільні як для загальної популяції хворих з АГ, так і для хворих на ЦД, вони включають:

1) обмеження споживання солі;

2) режим регулярних фізичних вправ;

3) зниження надмірної маси тіла;

4) помірність у вживанні алкоголю;

5) відмова від паління або принаймні зменшення кількість цигарок, які викурює пацієнт.

Заходи, спрямовані на зниження надмірної ваги, є першорядним завданням у лікуванні метаболічного синдрому й ЦД. Сприятливий вплив зниження маси тіла на рівень АТ було продемонстровано в ряді крупних багатоцентрових досліджень — ТОНР-1, TAIM, TOMHS.

Основне правило, яким потрібно керуватися при зниженні надмірної ваги, полягає в постановці завдань, які реально здійснити. Цілим рядом досліджень було показано, що зниження ваги навіть на 5–10 % вірогідно зменшує ризик серцево-судинних ускладнень і ЦД в огрядних хворих. Тому зараз вважається цільовим саме таке невелике зниження маси тіла. Але навіть таке завдання може бути недосяжним при використанні лише немедикаментозних методів. Особливо великі труднощі виникають після досягнення цільового зменшення ваги, коли потрібно підтримувати його на досягнутому рівні. У таких випадках постає питання про залучення лікарських препаратів, що сприяють зниженню ваги.

Основними показаннями для призначення даної групи препаратів є наявність ІМТ (ІМТ = маса, кг /зріст, м)², що перевищує 30 кг/м², або ІМТ більше 27 кг/м² за наявності в пацієнта абдомінального типу ожиріння, спадкової схильності до ЦД 2-го типу або наявності інших факторів ризику (дисліпідемія, АГ або ЦД 2-го типу).

До лікарської терапії ЦД 2-го типу належать пероральні цукрознижувальні препарати, наприклад препарати сульфонілсечовини, похідні тіазолідиндіону й бігуаніди, найбільш популярним представником яких є метформін, і ряд інших; гіполіпідемічні препарати — статини і фібрати; антигіпертензивні засоби [9].

Нефармакологічні методи корекції АТ у хворих на ЦД з АТ більше 130/85 мм рт.ст. не можуть застосовуватися як монотерапія, а повинні доповнювати обов'язкову лікарську терапію.

Вибір антигіпертензивного препарату при ЦД

Питання про те, якому препарату з численних класів антигіпертензивних засобів слід надавати перевагу при контролі за АТ у хворих на ЦД, поки не має остаточної відповіді. Основними вимогами до гіпотензивного препарату в пацієнтів з ЦД 2-го типу є:

— висока гіпотензивна ефективність;

— метаболічна нейтральність щодо глікемії, вмісту ліпідів сироватки крові, чутливості тканин до інсуліну;

— органопротективні властивості;

— відсутність впливу на кислотно-основну рівновагу.

Основні класи сучасних препаратів для лікування АГ задовольняють більшою чи меншою мірою всім переліченим вище вимогам [9].

З 60-х до 90-х років поглиблення знань про ушкоджувальну дію високого АТ на життєво важливі органи призвело й до зміни орієнтирів у лікуванні АГ. Якщо в 60-ті роки бажаним рівнем АТ вважалося зниження його до 160/90 мм рт.ст., то в 90-ті роки були поставлені жорсткіші цілі — утримувати АТ в межах 140/90 мм рт.ст. Саме такий рівень АТ до недавнього часу було прийнято за оптимальний і у хворих на ЦД. Проте в 90-ті роки більшість досліджень в галузі ЦД показали, що при стабілізації АТ навіть на рівні 140/90 мм рт.ст. щорічний приріст альбумінурії складає 25 % і лише при утримуванні АТ менше 130/85 мм рт.ст. наростання альбумінурії не відбувається. Ці дані примусили знов переглянути критерії оптимального рівня АТ при ЦД. У 1997 р. VI нарада Об'єднаного національного комітету США з діагностики, профілактики й лікування АГ визнала, що для хворих на ЦД критичним рівнем АТ для всіх вікових груп, вище за який слід розпочинати лікування, є АТ систолічний > 130 мм рт.ст. і діастолічний > 85 мм рт.ст. Навіть незначне перевищення цих значень у хворих на ЦД збільшує ризик серцево-судинних катастроф на 35 %. Стабілізація АТ саме на такому рівні й нижче справляє реальний органопротективний ефект.

Цільовий рівень АТ у хворих на ЦД визначений на основі проспективних епідеміологічних і клінічних спостережень, які встановили, що в цієї категорії хворих повинен бути більш жорсткий контроль АТ. Відповідно до результатів досліджень НОТ, UKPDS 36 (United Kingdom Prospective Diabetes Study), UKPDS 38 цільовий рівень АТ в таких пацієнтів складає 130/85 мм рт.ст. Зниження АТ до більш низьких значень показане хворим із високим ризиком макроангіопатій, цереброваскулярних захворювань і патологією периферичних судин, оскільки при досягненні цільових значень спостерігається зниження частоти мікроангіопатій на 37 %, ураження головного мозку на 44 % і загальної смертності на 32 %. Ренопротекція при діабетичній нефропатії може бути досягнута, якщо АТ підтримувати на рівні не вище 125/75 мм рт.ст. (при протеїнурії > 1 г/добу — 125/75 мм рт.ст.) [3].

Результати UKPDS підтвердили важливість своєчасного й адекватного лікування гіперглікемії при ЦД, що призводить до зниження ризику розвитку мікроангіопатій на 25 % і ризику будь-якої клінічно важливої точки на 12 %. Аналіз даних UKPDS показав також, що на кожен 1 % зниження рівня глікозильованого гемоглобіну ризик розвитку мікроангіопатій знижувався в середньому на 35 %, а підвищення його на 1 % збільшувало частоту гострого ІМ на 10 %. Ефект гіпоглікемічної терапії буде більш вираженим і стійким при успішному лікуванні супутнього ожиріння при ЦД — найважливішого чинника ризику, який підсилює резистентність тканин до інсуліну.

За даними метааналізу трьох досліджень (SHEP, HDFP, STOP), лікування β-блокаторами й діуретиками знижувало ризик серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД пропорційно зниженню цього ризику й у лікованих хворих без ЦД [6]. У 2162 хворих з ЦД й АГ в цих дослідженнях ризик інсульту на фоні лікування знизився на 36 % (95% довірчий інтервал від 10 до 55 %) і ризик всіх основних серцево-судинних ускладнень — на 20 % (95% довірчий інтервал від 2 до 34 %), причому без помітного зменшення ризику ІХС. Сприятливі ефекти були продемонстровані також і в дослідженні Syst-Eur [7], де основою для контролю за АТ були вибрані антагоністи кальцію.

На даний час надається перевага класу інгібіторів АПФ, проте в дослідженні UKPDS істотних відмінностей у частоті серцево-судинних ускладнень у рандомізованих хворих у групах каптоприлу й атенололу виявлено не було. Новим аргументом на користь сприятливого впливу блокади ренін-ангіотензинової системи у хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні з АГ стали нещодавно опубліковані результати найбільшого дослідження LIFE [8], де блокатор ангіотензинових рецепторів лозартан упродовж 4,7 року лікування, при однаковому контролі за рівнем АТ з атенололом, значно зменшив ризик розвитку смерті від серцево-судинних причин. Отже, разом із доведеною користю від застосування блокаторів ангіотензинових рецепторів у хворих на ЦД, АГ і нефропатію, цей клас препаратів може бути ефективно застосований у всій популяції цих хворих, у тому числі й без ознак порушення ниркової функції.

Діуретики є найбільш «старими» антигіпертензивними препаратами для лікування АГ. Вони високоефективні, мають органопротективні властивості, у великомасштабних дослідженнях було доведено, що при їх застосуванні знижується ризик серцево-судинних ускладнень. У хворих із метаболічним синдромом і ЦД 2-го типу їх застосування є патогенетично виправданим, оскільки в патогенезі АГ при цьому стані важливу роль відіграє затримка рідини. У той же час відомі діабетогенна дія сечогінних препаратів, їх несприятливий вплив на вуглеводний і ліпідний обміни [9]. До таких належать тіазидні діуретики, які підвищують інсулінорезистентність тканин приблизно на 20 %. Звичайне порушення толерантності до вуглеводів з'являється через 2–3 роки від початку постійного лікування цими препаратами. При призначенні цих препаратів хворим на ЦД, можливо, буде потрібне збільшення дози цукрознижуючих засобів. Крім несприятливої дії на обмін вуглеводів, тіазиди також провокують розвиток гіперліпідемії. Ці зміни з'являються через 6–12 міс. від початку терапії. Крім того, тіазидні діуретики погіршують функцію фільтрації нирок, знижуючи швидкість клубочковой фільтрації (ШКФ). Тому ці препарати протипоказані при зниженні ШКФ менше 40 мл/хв. Небажане також застосування петльових і калійзберігаючих діуретиків у зв'язку з їх діабетогенною дією. Та все ж застосування діуретиків у хворих із ЦД стало можливим після створення нових препаратів даного класу, що не порушують обмін глюкози й ліпідів, наприклад індапаміду, ксипаміду. При призначенні в дозі до 2,5 мг на добу вони метаболічно нейтральні. Ще безпечнішим у плані впливу на вуглеводний і ліпідний обміни вважається індапамід-ретард у дозі 1,5 мг [9].

β-блокатори тривалий час обмежено застосовувалися у хворих з ЦД 2-го типу, оскільки при їх призначенні унаслідок блокади β₂-рецепторів посилювалося порушення вуглеводного обміну. Водночас призначення цих препаратів для лікування АГ при метаболічному синдромі і ЦД 2-го типу може бути патогенетично виправданим, оскільки в її генезі певну роль відіграє активація симпатичної нервової системи. Вихід з цієї ситуації був знайдений із створенням високоселективних 1 -блокаторів, таких як метопролол, бісопролол, небіволол. Останньому, крім супервисокої β₁-селективності, властива дуже важлива додаткова перевага: він стимулює вироблення ендогенного оксиду азоту — могутнього вазодилататора, тому небіволол можна вважати одним з найкращих β-блокаторів для лікування пацієнтів із метаболічним синдромом і ЦД 2-го типу [9].

Антагоністи кальцію можна призначати хворим із ЦД 2-го типу, оскільки ці препарати не мають негативного впливу на вуглеводний і ліпідний обмін. До додаткових переваг даного класу препаратів належать їх висока антигіпертензивна ефективність і відсутність серйозних побічних ефектів. Перевагу слід надавати препаратам тривалої дії, таким як амлодипін, фелодипін, лацидипін, або використовувати форми ніфедипіну, що тривало діють. Як правило, їх призначають за відсутності ефекту від інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту чи антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) є пріоритетною групою антигіпертензивних засобів у пацієнтів з ЦД 2-го типу. У численних дослідженнях була показана їх органопротективна дія в цієї категорії хворих, що поєднувалася з метаболічною нейтральністю. Крім того, при їх призначенні вірогідно знижується ризик розвитку ЦД 2-го типу, що було показано в дослідженнях САРРР і НОРЕ [9]. У дослідженні HOPE, у якому вивчався вплив іАПФ раміприлу порівняно з плацебо на клінічний перебіг захворювання у хворих із високим ризиком серцево-судинних ускладнень (ІХС, АГ, ЦД тощо), було встановлено, що активна терапія знижувала ризик церебральних ускладнень більш ніж на третину, а серцевих — майже на 1/5. Подібна сприятлива динаміка спостерігалася як у хворих без супутнього ЦД, так і з ним, а також вона не залежала від наявності або відсутності АГ [4]. До останнього часу результат дослідження HOPE пов'язували з численними органопротективними й антиатеросклеротичними властивостями, якими відзначається в цілому клас іАПФ і особливо раміприл, оскільки спочатку повідомлялося про незначне зниження АТ в групі хворих, які отримували цей препарат: тільки на 3/2 мм рт.ст. відповідно систолічний і діастолічний АТ при визначенні його рівня в клініці. Проте, як наголошується в нещодавно представленому фрагменті цього дослідження (38 хворих з добовим моніторуванням АТ до рандомізації й через 1 рік лікування), насправді зниження АТ було більш вираженим і, щонайменше, повинне враховуватися при поясненні результатів дослідження HOPE [4]. Отже, на даний час є переконливі докази того, що гіпотензивні препарати зменшують ризик як цереброваскулярних (більшою мірою), так і кардіоваскулярних (меншою мірою) ускладнень у хворих на ЦД, причому це стосується не тільки хворих із супутньою АГ, але й, як показало дослідження HOPE, без такої.

Антагоністи рецепторів до ангіотензину ІІ (АРА ІІ) є однією з наймолодших груп антигіпертензивних препаратів. За своєю терапевтичною дією, показаннями і протипоказаннями близькі до іАПФ. Ця група препаратів також може бути рекомендована для лікування хворих із метаболічним синдромом і ЦД 2-го типу. Зараз ведеться активне вивчення місця АРА ІІ в лікуванні різних форм АГ. У дослідженнях САРР, НОРЕ, LІFЕ і VАLUЕ було показано, що дана група препаратів сприяє зниженню частоти розвитку нових випадків ЦД [10].

α-блокатори, не дивлячись на незаперечні переваги відносно впливу на метаболічні порушення — здатність знижувати ІР, покращувати вуглеводний і ліпідний обмін — на даний час є антигіпертензивними препаратами, призначення яких краще уникати, оскільки ряд досліджень виявили підвищення ризику серцево-судинних ускладнень при їх призначенні [9]. α-блокаторам (празозин, доксазозин) властивий ряд переваг перед іншими антигіпертензивними препаратами щодо їх метаболічних ефектів. Ці препарати не порушують ліпідний обмін, але зменшують атерогенність сироватки крові, знижуючи рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності і тригліцеридів. Ці дані були отримані в крупному багатоцентровому рандомізованому дослідженні (Hyрertension and Lipid Trial) у 1996 р. α-блокатори є практично єдиною групою препаратів, здатних підвищити чутливість тканин до дії інсуліну. Цей ефект надзвичайно важливий для застосування при СД 2-го типу.

Проте істотним побічним ефектом α-блокаторів є розвиток поступальної (ортостатичної) гіпотонії. Вона часто ускладнює перебіг діабету внаслідок розвитку автономної полінейропатії.

І, нарешті, препарати центральної дії. «Старе» покоління цих препаратів, до яких належать клонідин, метилдопа, мають велику кількість побічних ефектів, найбільш небезпечним з яких є синдром відміни. Тому застосування їх у пацієнтів з АГ небажано. Нещодавно створені препарати центральної дії — агоністи I₂-імідазолінових рецепторів — позбавлені цих численних недоліків. Найбільш відомим представником цієї групи препаратів в нашій країні є моксонідин. Крім достатньо високої антигіпертензивної активності, у ряді досліджень була показана здатність даного препарату покращувати чутливість тканин до інсуліну, що робить даний лікарський засіб одним із пріоритетних у лікуванні метаболічного синдрому і ЦД 2-го типу [9]. По-перше, активація симпатичної нервової системи відіграє важливу роль у патогенезі АГ, особливо у хворих на ЦД 2-го типу з вираженою інсулінорезистентністю, оскільки гіперінсулінемія супроводжується симпатичною активацією. Тому застосування групи препаратів, що знімають цей фактор, сприяє успішнішому лікуванню АГ. По-друге, є дані, що стимулятори імідазолінових рецепторів не мають негативного впливу на обмін глюкози й ліпідів і навіть можуть позитивно впливати на ці види обміну, оскільки здатні стимулювати синтез інсуліну.

Здатність моксонідину підвищувати чутливість до інсуліну була показана як у експериментальних роботах, так і в ряді клінічних досліджень, наприклад в дослідженні Н. Lithell. У нього було включено 77 пацієнтів із м'якою АГ й ІМТ понад 27 кг/м². Після 3 тижнів лікування моксонідином у дозі 0,2 мг 2 рази на день рівень інфузії глюкози й індекс інсулінової чутливості підвищилися відповідно на 10 і 11 %, у групі плацебо вони залишалися незмінними. У підгрупі пацієнтів із інсулінорезистентністю (при індексі інсулінової чутливості менше 3,6) рівень інфузії глюкози й індекс інсулінової чутливості на тлі призначення моксонідину зросли на 21 %.

Підвищення чутливості до інсуліну на фоні лікування моксонідином було також продемонстроване в роботі В.А. Алмазова зі співавт. У ній вивчалася дія моксонідину (0,2–0,6 мг/день) у 30 хворих із АГ протягом 3 місяців. Порівняння результатів тесту толерантності до глюкози до і після лікування показало, що при прийманні моксонідину спостерігається зниження рівня інсуліну через 30, 60 і 120 хвилин після перорального приймання глюкози.

У даний час у Росії проводиться дослідження ALMAZ — порівняльна оцінка впливу моксонідину й метформіну на глікемічний контроль у пацієнтів із надмірною вагою, м'якою АГ, резистентністю до інсуліну й порушенням толерантності до глюкози або безсимптомним ЦД, у лікуванні якого застосовується тільки дієта. У дослідження включено 202 пацієнти. Дослідження на даний час завершене, і результати очікуються до кінця цього року.

Метою дослідження було вивчення впливу моксонідину й метформіну на глікемічний контроль, рівень тригліцеридів, загального ХС і його фракцій, рівень систолічного й діастолічного АТ та ІМТ [9].

Подальший розвиток концепції контролю за рівнем АТ у хворих на ЦД 2-го типу можна отримати в дослідженні ADVANCE. У це дослідження, що стартувало на початку 2001 р., передбачалося включити понад 10 тисяч гіпертензивних і нормотензивних хворих на ЦД 2-го типу. Хворі, розділені на 4 групи, отримували додатково до стандартної терапії гіпотензивними (у хворих з підвищеним АТ) і глюкозознижуючими препаратами низькодозову комбінацію іАПФ і діуретика (периндоприл та індапамід), гліклазид повільного вивільнення (із жорстким контролем за рівнем глікованого гемоглобіну) або плацебо (факторіальна побудова протоколу) в середньому протягом 4,5 року. Передбачається, що додаткове зниження АТ за допомогою комбінації «інгібітор АПФ + діуретик» незалежно від початкового рівня АТ і жорсткий контроль за рівнем глікемії дозволить знизити частоту, по-перше, сумарного показника «інсульт + ІМ + смерть від серцево-судинних причин», що відображає макросудинне ураження, і по-друге, сумарного показника «нефропатія + захворювання очей», що відображає мікросудинне ураження у хворих на ЦД (дві первинні точки дослідження). На велику перспективність такого підходу разом з іншими роботами, згадуваними раніше, указують дані дослідження PROGRESS, у ході якого значне зниження АТ на фоні комбінації периндоприлу з індапамідом супроводжувалося зменшенням більш ніж на третину ризику розвитку повторного порушення мозкового кровообігу у хворих із цереброваскулярними захворюваннями незалежно від наявності або відсутності АГ [5].

Принципи комбінованої антигіпертензивної терапії при ЦД

У численних дослідженнях було показано, що адекватне зниження АТ забезпечується за допомогою монотерапії в 40–50 % хворих, після додавання другого препарату — у 70 %, третього — у 90 %.

Показання до застосування комбінованого лікування згідно з JNC-7:

— супутній ЦД;

— АТ перевищує цільовий на 20/10 мм рт.ст.;

— ураження органів-мішеней (наприклад, гіпертрофія лівого шлуночка);

— хронічні паренхіматозні захворювання нирок;

— наявність іншої серцево-судинної патології.

Перебіг АГ при ЦД, ускладненому нефропатією, нерідко набуває важкоконтрольованого характеру. У 20–60 % хворих монотерапія навіть найсильнішими препаратами не здатна стабілізувати АТ на необхідному рівні (130/85 мм рт.ст.). У цьому випадку для досягнення поставленої мети показане призначення комбінації декількох антигіпертензивних препаратів різних груп. У хворих із вираженою нирковою недостатністю (при рівні креатиніну сироватки > 500 мкмоль/л) необхідно призначати комбінацію понад 4 антигіпертензивних препаратів.

Комбінована терапія має певні переваги перед монотерапією:

— досягається посилення антигіпертензивного й органопротективного ефектів;

— нейтралізуються побічні ефекти вживаних засобів;

— зменшується доза вживаних препаратів.

До найбільш ефективних комбінацій препаратів при лікуванні АГ при ЦД відносять поєднання іАПФ і діуретика, іАПФ й антагоніста кальцію.

Практично всім пацієнтам з ЦД, а тим більше хворим на ІХС, показана гіполіпідемічна терапія. Ефективність статинів щодо зниження кардіоваскулярного ризику в осіб з ЦД 2-го типу продемонстрована в численних контрольованих дослідженнях. Перспективною групою гіполіпідемічних засобів є фібрати. Також усім особам з ЦД 2-го типу старшим 40 років або за наявності хоча б одного фактора серцево-судинного ризику слід призначати аспірин (75–100 мг/добу), при неефективності або несприйнятності — клопідогрель.

Для лікування дисліпідемій у хворих на ЦД показані поліненасичені жирні кислоти, які знижують не тільки рівень триглицеридів, але й активність тромбоксану А 2 , фактора, що активує тромбоцити, згортання крові, і потенціюють антиагрегаційну дію інших препаратів. Зниженню рівня тригліцеридів, ЛПНЩ і підвищенню вмісту ЛПВЩ сприяє також застосування ліпостабілу, що знижує в'язкість крові, агрегацію тромбоцитів, продукцію перекисного окислення ліпідів. Інші групи гіполіпідемичних препаратів — статини, фібрати й інші — можуть бути рекомендовані для застосування після попереднього проведення вказаних вище заходів. Лікування статинами проводять усім особам старшим 40 років або за наявності серцево-судинної патології, особам старшим 20 років за наявності мікроальбумінурії або високого ризику захворювання. Фенофібрати додають до статинів у випадках, коли рівень тригліцеридів сироватки крові понад 2,3 ммоль/л, при оптимальному контролі ХС ЛПНЩ. Цільові рівні ліпідів: ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л (< 95 мг/100 мл), тригліцеридів < 2,3 ммоль/л (< 200 мг/100 мл) і ХС ЛПВЩ >1,0 ммоль/л (> 39 мг/100 мл) [1].

Для лікування мікроангіопатій, особливо тяжких форм діабетичної нефропатії, показане застосування препаратів, що впливають на систему гемостазу. Такими препаратами є низькомолекулярні гепарини, що не тільки мають протизгортуючу дію, але й підсилюють фібриноліз.

Агресивний контроль глікемії необхідний при діабетичних ХХН і ХНН. За наявності діабетичного гломерулосклерозу без ХНН хворим показаний метформін або його комбінація з розиглітазоном. Якщо креатинін сироватки крові перевищує 0,13–0,15 ммоль/л, метформін не застосовується. При розвитку ХНН багато хворих на ЦД 2-го типу переводяться на інсулінотерапію. Обов'язковими заходами при діабетичних ХХН і ХНН є блокування РАС. З цією метою застосовуються іАПФ ± АРА, що дозволяє знизити ризик появи/прогресування мікроальбумінурії та протеїнурії, явного гломерулосклерозу, прогресування ХНН. З метою блокування симпатичної нервової системи, що також є найважливішим методом ренопротекції, призначають АРА з симпатолітичним ефектом (епросартан) і симпатолітики центральної дії (моксонідин). У цієї категорії хворих необхідно строго контролювати АТ, рівень гемоглобіну (підвищений ризик анемії), уникати приймання тіазидних діуретиків і нестероїдних протизапальних препаратів.

Отже, для досягнення успіху в лікуванні хворих на ЦД 2-го типу і попередження гострих і віддалених серцево-судинних ускладнень необхідні досягнення оптимального глікемического контролю, нормалізація ліпідного обміну, досягнення жорсткого цільового рівня АТ, проведення освітніх програм і профілактичних заходів із метою раннього виявлення ЦД й ризику розвитку мікро- й макросудинних ускладнень та тісна співпраця ендокринологів і кардіологів.

Підготували: О.М. Плєнова , к.м.н., доцент кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, І.С. Криворучко, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця