Газета «Новости медицины и фармации» 14(220) 2007
Вернуться к номеру
Залеплон (Анданте): новые возможности фармакотерапии инсомний
Авторы: С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Нарушения сна — инсомнии различной природы — рассматриваются сегодня как одна из ведущих медицинских и социальных проблем [2, 8, 11]. В настоящее время в развитых странах расстройствами сна страдает 30–45 % всего населения, а у 95 % людей в течение жизни отмечались проблемы со сном [1, 8, 22]. В Украине, по данным исследования, проведенного корпорацией «МДМ», у 26 % всех пациентов, обратившихся за медицинской помощью, выявляются те или иные нарушения сна.
Современные подходы к фармакотерапии инсомний
В различных мировых классификациях понятие «нарушения сна» трактуется различно. Поскольку наиболее употребительный в широком смысле термин «бессонница» отражает реальную ситуацию весьма редко (истинная бессонница составляет всего несколько процентов от всех случаев нарушений сна), то правильнее говорить о понятии «инсомния», где ведущую роль играет субъективная оценка качества сна. К основным критериям инсомний относятся:
1) нарушения засыпания и неудовлетворенность качеством сна;
2) нарушения процесса засыпания не менее 3 раз в неделю в течение 1 месяца;
3) психологическое состояние страха и/или озабоченности самими нарушениями сна и его последствиями;
4) субъективное плохое самочувствие и нарушение профессиональных и социальных функций в результате нарушений сна [5, 6].
Инсомнии могут быть симптомокомплексом, сопровождающим возникновение и развитие различных форм патологии, как невротической, так и психосоматической и органической природы [4]. При неврозах нарушения сна можно рассматривать как облигатное проявление клинической картины заболевания и одновременно важнейший механизм его прогрессирования [7]. Инсомнии при психосоматических заболеваниях также играют важную роль в их патогенезе, а при многих формах патологии органического характера, являясь одним из наиболее тяжело психологически переносимых симптомов, создают неблагоприятный эмоциональный фон, не способствующий успешному лечению и, по сути, усугубляющий течение основного заболевания.
Однако нарушения сна при всех вышеупомянутых состояниях составляют все же меньшую долю спектра инсомнических расстройств. Основной удельный вес здесь принадлежит ситуационным инсомниям, то есть нарушениям сна, возникающим у здоровых людей в результате воздействия острого стрессогенного фактора (психоэмоциональное перенапряжение, резкое изменение образа жизни и/или часовых поясов в результате командировки, отъезда в отпуск, смены места жительства и т.д.), то есть при ситуациях, периодически возникающих практически у каждого человека в течение жизни, либо вследствие посменной работы и вынужденного нарушения биологических ритмов. Характерными для данной ситуации являются преимущественно нарушения засыпания, сопровождающиеся утренней вялостью, слабостью, неудовлетворенностью качеством сна. При этом в большинстве случаев инсомния сочетается с ощущением тревожности, нервным напряжением, беспокойством, что типично для стрессиндуцированных нервных расстройств. Именно то обстоятельство, что значительное большинство лиц с острыми нарушениями сна составляют здоровые люди трудоспособного возраста, нуждающиеся в то же время в адекватной и, самое главное, своевременной коррекции отмеченных нарушений, далеко не в полной мере осознается практическими врачами, которые зачастую не относятся к данной проблеме серьезно с медицинской точки зрения и предпочитают советы типа: «Все пройдет, и сон наладится». Вместе с тем подобный поверхностный подход в дальнейшем чреват весьма нежелательными последствиями.
Распространенный в настоящее время общий взгляд на терапию инсомний в целом основывается на концепции лечения прежде всего основного заболевания, являющегося патогенетической основой нарушений сна, то есть на подходе к инсомниям как к синдрому, сопутствующему той или иной форме патологии [12]. Данный подход вполне оправдан при вышеупомянутых инсомниях в рамках неврозов, психосоматической и органной патологии, когда применение снотворных средств может рассматриваться как одно из звеньев комплексной патогенетической и симптоматической терапии, в частности применения в качестве противотревожной терапии препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Наиболее выраженным анксиолитическим действием, согласно данным международных контролируемых исследований, обладает пароксетин (Рексетин). Терапия Рексетином у таких больных состоит из нескольких этапов: начальный этап, длящийся 5–10 дней (по 10 мг Рексетина 1 раз в сутки), основной этап лечения (20 мг, иногда дозу повышают до 30–40 мг, 1 раз в сутки на протяжении не менее 1,5–2 месяцев) и завершающий этап, аналогичный начальному.
В условиях же ситуационных стрессзависимых нарушений сна необходимо использование иной методики лечебного воздействия.
При ситуационной инсомнии, разумеется, необходимо стремиться к устранению причин и уменьшению частоты стрессорной реакции и/или нормализации образа жизни, однако на практике обеспечить изоляцию человека от стресса не представляется возможным. Поэтому при терапии острых стрессиндуцированных расстройств во главу угла ставится другой подход — оптимально возможная коррекция конкретных, возникших в результате их развития нарушений, и в частности инсомнии. Здесь врачу необходимо помнить и о другой стороне медали. Нарушения сна, развившиеся как последствия острого стресса у принципиально здоровых людей (вне рамок психоневрологической, психосоматической либо органической патологии), при отсутствии надлежащей коррекции на высоте своего развития в дальнейшем могут иметь тенденцию к хронизации процесса, особенно в условиях периодически повторяющегося стрессового воздействия, что чаще всего и происходит на практике. В итоге инсомния при своем прогрессировании сама по себе может явиться важным патогенетическим фактором или даже пусковым механизмом развития невроза или какой-либо формы психосоматической патологии. Поэтому своевременный прием соответствующего снотворного средства, целесообразного именно при данных обстоятельствах, может рассматриваться не только как необходимое условие устранения одного из важных проявлений стрессорных расстройств (то есть симптоматического лечения), но и как важный элемент фармакопрофилактики развития патологической цепи, формирования клинических проявлений конкретного стрессзависимого заболевания.
В лечении инсомний в настоящее время ведущее место принадлежит фармакотерапии [1, 3, 9, 12, 22]. Сегодня в мире около 3 % людей постоянно и 25–29 % периодически принимают различные снотворные средства, причем частота их употребления увеличивается с возрастом [8, 11]. Специфика фармакотерапии инсомний заключается в том, что если для лечения большинства хронических заболеваний и синдромов требуется длительное (недели и месяцы) поддержание терапевтической концентрации активной формы препарата в крови, то при инсомнии действие препарата в идеале должно начинаться сразу же после приема, продолжаться только в течение сна и прекращаться после пробуждения. Поэтому в качестве критериев идеального снотворного можно выделить следующие:
1) способность быстро вызывать сон, близкий к физиологическому, без нарушений его структуры и ночных пробуждений;
2) сохранение бодрости и хорошего самочувствия в течение дня (отсутствие постсомнического синдрома);
3) быстрое достижение терапевтических концентраций в крови и быстрое выведение, соответствующее длительности сна;
4) селективное связывание с рецепторными структурами, обеспечивающее избирательность снотворного действия при отсутствии других эффектов (сомато- и психотропных);
5) отсутствие перекрестной токсичности и клинически значимых взаимодействий с другими препаратами;
6) быстро насыщаемый профиль «доза — эффект» с минимальной возможностью развития привыкания, зависимости и передозировки;
7) отсутствие влияния на двигательную активность, память и соматические функции [6, 23].
При этом особо следует подчеркнуть следующие условия:
1. Отсутствие постсомнического синдрома — сохранение адекватного уровня социальной активности, то есть отсутствие влияния на повседневную трудовую деятельность или учебу. Обеспечение данного условия, помимо всего прочего, имеет и существенное психологическое значение, поскольку ощущение удовлетворенности качеством сна и бодрости в течение дня само по себе является мощным компонентом психотерапевтического воздействия в условиях острой стрессовой ситуации.
2. Отсутствие или минимальная выраженность побочных эффектов. Соблюдение этого условия особенно важно именно в лечении ситуационных инсомний, то есть у здоровых людей. Здесь опять-таки ведущую роль играет психологический фактор. Если при терапии нарушений сна при неврозах, психосоматических или болевых синдромах и т.д., то есть на фоне тех или иных патологических проявлений в сочетании с более длительным сроком применения снотворного средства, пациент оказывается внутренне более готовым к возможным побочным эффектам препаратов (сознавая, что он болен), то при стрессзависимых нарушениях сна человек, будучи, по сути, здоровым, не сможет положительно воспринять эффективный результат приема снотворного средства, если он сопровождался какими-либо нежелательными субъективными или объективными симптомами, и в итоге такое лечение будет в его глазах дискредитировано.
Таким образом, решающее значение в успешной терапии ситуационной инсомнии приобретает оценка конкретного препарата потребителем (здесь уместен именно термин «потребитель», а не «пациент», поскольку, подчеркнем еще раз, в данном случае речь идет о здоровых в целом людях).
В соответствии с упомянутыми критериями одним из важнейших принципов фармакотерапии инсомний должен быть выбор для лечения преимущественно короткоживущих препаратов, не обладающих постсомническими эффектами и влиянием на функциональные системы организма, а срок их назначения не должен превышать 3 недель с целью профилактики привыкания и развития синдрома отмены [8].
Какое же средство из арсенала современных снотворных препаратов можно рекомендовать в первую очередь рассматриваемой категории лиц?
При внимательном анализе особенностей фармакологических эффектов и клинического действия многих популярных снотворных средств выявляется, что большинство из них не может считаться оптимальным инструментом коррекции проявлений ситуационной инсомнии.
Бензодиазепины — наиболее известные средства из использующихся в качестве снотворных — не лишены в этом отношении существенных недостатков, связанных с наличием таких клинических эффектов, как мышечная слабость, вялость, общая слабость, чувство оглушенности, и имеют выраженное транквилизирующеео действие, что может быть желательно в определенных ситуациях у больных с неврозами или тревожно-фобическим синдромом в рамках психосоматических заболеваний, но является негативным моментом при их применении в условиях ситуационных нарушений сна. В результате ослабляются социальная активность (то есть ухудшаются самочувствие и дневная работоспособность), память и серьезно затрудняются, например, управление автомобилем, операторская деятельность и т.д. Наконец, при достаточно длительном приеме бензодиазепинов может развиться привыкание (психологическое и физическое) к данным препаратам, стремление к постоянному повышению дозы, что чревато риском развития лекарственной зависимости. В большей степени отмеченные недостатки свойственны классическим препаратам бензодиазепинов первого и второго поколений (хлордиазепоксид, сибазон, феназепам, нитразепам), в меньшей — препаратам нового поколения (флунитразепам, мидазолам, бротизолам, триазолам и др.).
Популярное снотворное средство из группы этаноламинов доксиламин обладает достаточно благоприятными свойствами как гипнотик (способствует быстрому засыпанию, не влияет на структуру сна), но за счет своих центральных гистамино- и холиноблокирующих свойств также в известной мере проявляет постсомническое действие. Кроме того, доксиламин может вызывать сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации и другие нежелательные антихолинергические эффекты.
Новым шагом в развитии фармакологии снотворных средств стало внедрение в практику производных циклопирролона, и в частности зопиклона. Важной стороной действия упомянутого средства является отсутствие влияния на структуру сна и постсомнического синдрома. В то же время прием зопиклона в ряде случаев связан с отрицательными субъективными ощущениями: слабостью, подавленным настроением, металлическим или горьким вкусом во рту, иногда тошнотой и рвотой, что ограничивает перспективы его применения у рассматриваемой категории лиц.
В меньшей степени, но все же свойственны вышеперечисленные недостатки и другому новому препарату — золпидему из класса имидазопиридинов.
Таким образом, до настоящего времени проблема адекватной фармакотерапии инсомний не может считаться полностью решенной.
Во многом это связано с тем, что снотворные средства в целом представляют собой один из наиболее проблемных сегментов отечественного фармацевтического рынка, особенно с точки зрения выбора адекватного инструмента для лечения умеренных и тяжелых форм инсомний, когда выбор соответствующего препарата, сочетающего мощность фармакологического действия и безопасность, крайне ограничен.
В связи с вышеизложенным особый интерес вызывает появление в Украине снотворного средства нового поколения — залеплона.
Залеплон — снотворный препарат нового поколения
Залеплон так же, как и зопиклон, и золпидем (так называемые Z-препараты), относится к небензодиазепиновым гипнотикам, однако в отличие от упомянутых средств обладает иной химической структурой и относится к производным пиразолопиримидина.
Основной фармакологической особенностью залеплона является его максимальная, по сравнению с другими средствами, селективность действия на специфические омега-1-рецепторы — составную часть ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса [13, 25]. Эти рецепторы отличны от мест связывания бензодиазепинов и близки топографически и функционально к хлорному ионофору — основному звену рецепторной модуляции ГАМКергической активности [24, 30]. Омега-1-рецепторы локализованы преимущественно в коре головного мозга, а их активация непосредственно связана с реализацией снотворного эффекта [10, 24].
Отсутствие у залеплона сродства к другим структурно-функциональным компонентам упомянутого комплекса обусловливает то обстоятельство, что у данного препарата практически не выражены анксиолитический, миорелаксирующий и противосудорожный эффекты, типичные для бензодиазепинов, но нежелательные для собственно снотворного препарата.
Кроме того, согласно последним данным, залеплон обладает способностью повышать высвобождение мелатонина [14] — основного эндогенного регулятора циркадных ритмов в организме. Активация синтеза и высвобождения мелатонина, как известно, является важным фактором наступления физиологического сна.
Таким образом, фармакодинамические эффекты залеплона служат основой уникальности данного средства как потенциально высокоэффективного и безопасного гипнотика. Данный препарат также характеризуется полным отсутствием какого-либо влияния на соматическую сферу, что позволяет безопасно его применять при наличии сопутствующей патологии.
Избирательность фармакодинамических эффектов залеплона сочетается с рядом положительных моментов в его фармакокинетических характеристиках. Препарат исключительно быстро всасывается и биотрансформируется в организме, а период полувыведения составляет в среднем 1 час, то есть скорость выведения залеплона является наивысшей из всех снотворных средств (для сравнения: аналогичные показатели составляют для короткоживущих бензодиазепинов: для бротизолама — 3–6 часов, триазолама — 3–4 часа, зопиклона — 5–5,5 часа, золпидема — 2–3,5 часа). Кроме того, залеплон в процессе своей биотрансформации в организме не образует активных метаболитов, что благоприятно с точки зрения прогнозируемости результатов лечения.
В итоге залеплон, на основании его фармакологических свойств, представляется оптимальным инструментом коррекции ситуационных инсомний, проявляющихся в первую очередь затруднением засыпания.
Клинические исследования залеплона подтвердили его потенциал перспективного гипнотика.
Снотворное действие залеплона является дозозависимым. В дозе 5–20 мг данный препарат значительно сокращал время засыпания (до 10 минут после приема), но в меньшей степени влиял на продолжительность ночного сна [13, 20, 29]. В связи с этим препарат можно принимать не только вечером в постели перед сном, но и в первой половине ночи, учитывая чрезвычайно быстрое и кратковременное его действие [16]. Однако при этом необходимо предусмотреть возможность сна не менее 4 часов после приема препарата.
При приеме залеплона архитектура сна в отличие от бензодиазепинов не нарушается [28], что способствует достижению высокой степени удовлетворенности ночным сном [17].
Следует подчеркнуть, что оптимальной дозой залеплона как снотворного препарата следует считать 5–10 мг однократно перед сном. В данной дозировке препарат не вызывает постсомнического синдрома; обеспечивает возможность реализации полноценной социальной активности в течение дня; не вызывает миорелаксации; не влияет на психомоторные и когнитивные функции [27, 28].
При исследовании длительного (до 3 недель) приема залеплона в отмеченной дозировке было выявлено практически полное отсутствие развития привыкания, синдрома отмены и рикошетной инсомнии — существенных осложнений терапии бензодиазепинами [15, 21]. Важно подчеркнуть, что в этом отношении залеплон превосходит другие Z-препараты — зопиклон и золпидем, при назначении которых упомянутые осложнения наблюдаются чаще [13, 17, 18].
Таким образом, дозы залеплона до 10 мг с точки зрения риска развития побочных эффектов практически не отличаются от плацебо. В то же время при повышении дозы до 20 мг могут наблюдаться нежелательные проявления в виде постсомнического синдрома, психомоторных и когнитивных нарушений, что делает нецелесообразным однократный прием более 10 мг залеплона.
Еще одним преимуществом залеплона следует считать его незначительный потенциал межлекарственного взаимодействия по сравнению с бензодиазепинами, что позволяет достаточно безопасно применять его в сочетании с другими психо- и соматотропными препаратами. Это связано с тем, что бензодиазепины метаболизируются почти исключительно через фермент цитохром CYP3А4, в то время как залеплон — с участием различных изоформ цитохромов [19]. Таким образом, классические ингибиторы или активаторы CYP3А4 (в том числе антидепрессанты, антипсихотики, Н2-блокаторы, ряд антибиотиков и противовирусных средств) оказывают гораздо меньшее влияние на фармакокинетику залеплона и, соответственно, могут более широко применяться в рамках комплексной терапии в сочетании с залеплоном.
В итоге основные преимущества залеплона можно сформулировать следующим образом:
1) быстрота наступления снотворного действия и эффективность в отношении процесса засыпания;
2) отсутствие постсомнического синдрома, психомоторных и когнитивных расстройств;
3) отсутствие влияния на архитектуру сна;
4) высокая степень удовлетворенности качеством сна;
5) отсутствие привыкания, зависимости и рикошетной инсомнии;
6) возможность применения в условиях полипрагмазии;
7) стандартная рецептурная форма прописывания.
Следует подчеркнуть, что сегодня в мире популярность Z-препаратов, и в частности залеплона, неуклонно возрастает. Так, в Великобритании, согласно сведениям специального опроса, около 80 % врачей и пациентов считают более предпочтительным применение именно данных средств по сравнению с бензодиазепинами и рассматривают Z-препараты как средства первой линии терапии различных форм инсомний [26].
Таким образом, залеплон можно рассматривать как препарат выбора в терапии ситуационных инсомний, сопровождающихся затрудненным засыпанием. При этом рекомендуемая доза для взрослых составляет 10 мг однократно, для пожилых людей и при печеночной недостаточности легкой и средней степени — 5 мг (повторный прием дозы в течение одной ночи следует исключить). При почечной недостаточности легкой и средней степени коррекция дозы не требуется.
Курс лечения залеплоном не должен превышать 2 недель. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной и респираторной недостаточности, миастении, синдроме апноэ во сне, детям до 18 лет, в периоды беременности и лактации.
У отдельных потребителей препарата могут возникать незначительно выраженные побочные эффекты (головная боль, слабость, сонливость, головокружение), которые, однако, при соблюдении рекомендуемой дозы (10 мг) развиваются весьма редко.
В Украине залеплон в настоящее время доступен в виде препарата Анданте производства АО «Гедеон Рихтер» (Венгрия). Анданте выпускается в форме капсул, содержащих 5 мг или 10 мг залеплона по 7 капсул в блистере (1–2 блистера в упаковке), что позволяет обеспечить подбор оптимальной дозы в зависимости от анамнеза и возраста, а также от эффективности лечения.
В заключение следует отметить, что появление на отечественном фармацевтическом рынке препарата Анданте (залеплон) позволяет эффективно воздействовать на одну из наиболее распространенных форм инсомний и открывает новые возможности в применении снотворных средств в медицинской практике.
Список литературы
1. Аведисова А.С. Гипнотики: достижения современной психофармакологии // Журн. невропатол. и психиатрии. — 2003. — Т. 103, № 1. — С. 51-53.
2. Адаменко Р.Я., Головченко Ю.І. Сон та здоров’я людини // Сімейна медицина. — 2004. — № 1. — С. 5-11.
3. Бурчинский С.Г. Современные снотворные средства // Вісник фармакології та фармації. — 2001. — № 1–2. — С. 27-32.
4. Вакуленко Л.А. Современная сомнология и некоторые аспекты применения снотворных препаратов // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 20–22. — С. 20.
5. Вейн А.М. Расстройства сна, основные патогенетические механизмы, методы коррекции // Расстройства сна. — СПб., 1995. — С. 6-12.
6. Горьков В.А., Раюшкин В.Ю., Чурилин Ю.Ю. Эволюция фармакологии снотворных средств: от алкоголя к золпидему // Журн. невропатол. и психиатрии. — 1999. — Т. 99, № 8. — С. 63-67.
7. Карвасарский Б.Д. Неврозы. — М.: Медицина, 1990. — 573 с.
8. Левин Я.И., Вейн А.М. Проблемы инсомнии в общемедицинской практике // Рус. мед. журнал. — 1996. — № 3. — С. 16-19.
9. Мироненко Т.В. Инсомнии, методы коррекции // Новости медицины и фармации. — 2004. — № 6. — С. 24-26.
10. Сергеев П.В., Валеева Л.А., Шимановский Н.Л. ГАМК-рецепторы и сердечно-сосудистая система // Эксп. клин. фармакол. — 1998. — Т. 61, № 3. — С. 81-85.
11. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Лечение расстройств сна у пациентов инволюционного возраста // Новости медицины и фармации. — 2002. — № 3–4. — С. 3.
12. Хаустова О.О., Чабан О.С. Сучасні підходи до лікування порушень сну // Сімейна медицина. — 2004. — № 1. — С. 8-11.
13. Barbera J., Shapiro C. Benefit-risk assessment of zaleplon in the treatment of insomnia // Drug Saf. — 2005. — V. 28. — P. 301-318.
14. Bodizs R. Sleep-modulation and hypnotics: effects of benzodiazepine-receptor’s agonists // Neuropsychopharmacol. Hung. — 2006. — V. 8. — P. 113-125.
15. Doghramji P.P. Treatment of insomnia with zaleplon, a novel sleep medication // Int. J. Clin. Pract. — 2001. — V. 55. — P. 329-334.
16. Dooley M., Plosker G.L. Zaleplon: a review of its use in the treatment of insomnia // Drugs. — 2000. — V. 60. — P. 413-445.
17. Elie R., Ruther E., Farr I. et al. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzjdiazepine hypnotic. Zaleplon Study Group // J. Clin. Psychiat. — 1999. — V. 60. — P. 536-544.
18. Fry J., Scharf M., Mangano R. et al. Zaleplon improves sleep without producing rebound effects in outpatients with insomnia. Zaleplon Clinical Study Group // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2000. — V. 15. — P. 141-152.
19. Hesse L.M., von Moltke L.L., Greenblatt D.J. Clinically important drug interactions with zopiclone, zolpidem and zaleplon // CNS Drugs. — 2003. — V. 17. — P. 513-532.
20. Heydorn W.E. Zaleplon — a review of a novel sedative hypnotic used in the treatment of insomnia // Exp. Opin. Invest. Drugs. — 2000. — V. 9. — P. 841-858.
21. Israel A.G., Kramer J.A. Safety of zaleplon in the treatment of insomnia // Ann. Pharmacother. — 2002. — V. 36. — P. 852-859.
22. Kryger M.N., Roth T., Dement W.C. Principles and practice of sleep medicine. — W.B. Saunders & Co, 1994. — 386 p.
23. Langer S., Mendelson W. Symptomatic treatment of insomnia // Sleep. — 1999. — V. 15. — P. 437-444.
24. Muller W.E. Pharmacology of the GABA-ergic/Benzodiazepine System // Pharmacology of Sleep. — Berlin: Springer, 1995. — P. 211-242.
25. Patat A., Paty I., Hindmarch I. Pharmacodynamic profile of zaleplon, a new non-benzodiazepine hypnotic agent // Hum. Psychopharmacol. — 2001. — V. 16. — P. 369-392.
26. Siriwardena A.N., Qureshi Z., Gibson S. et al. GP’s attitudes to benzodiazepine and «Z»-drug prescribing: a barrier to implementation of evidence and guidance on hypnotics // Brit. J. Gen. Pract. — 2006. — V. 56. — P. 964-967.
27. Verster J.C., Volkerts E.R., Schreuder A.H. et al. Residual effects of middle-of-night administration of zaleplon and zolpidem on driving ability, memory functions, and psychomotor performance // J. Clin. Psychopharmacol. — 2002. — V. 22. — P. 576-583.
28. Walsh J.K., Vogel G.W., Scharf M. et al. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia // Sleep Med. — 2000. — V. 1. — P. 41-49.
29. Weitzel K.W., Wickman J.M., Augustin S.G. et al. Zaleplon: a pyrazolopyrimidine sedative-hypnotic agent for the treatment of insomnia // Clin. Ther. — 2000. — V. 22. — P. 1254-1267.
30. Zirkovic B., Perrauet G., Sanger D.J. Receptor selective drugs: a new generation of anxiolytics and hypnotics // Target Receptors for Anxiolytics and Hypnotics: from Molecular Pharmocology to Therapeutics. — Basel: Karger, 1992. — P. 55-73.
30. Zirkovic B., Perrauet G., Sanger D.J. Receptor selective drugs: a new generation of anxiolytics and hypnotics // Target Receptors for Anxiolytics and Hypnotics: from Molecular Pharmocology to Therapeutics. — Basel: Karger, 1992. — P. 55-73.