Газета «Новости медицины и фармации» 14(220) 2007
Вернуться к номеру
Клиническая эффективность препарата Липоферон в комплексной терапии больных гриппом и другими ОРЗ
Авторы: Ю.В. ЛОБЗИН, Н.И. ЛЬВОВ, А.А. КОЛОКОЛЬЦОВ, Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург,ГНЦ ВБ «Вектор», ЗАО «Вектор-Медика», Новосибирск
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Инфекционные заболевания
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
В структуре инфекционных заболеваний в РФ грипп и другие острые респираторные заболевания занимают ведущее место. Специфическая профилактика гриппа не принесла ожидаемого результата ввиду уникальной изменчивости вируса гриппа. К тому же вытеснение в результате вакцинации наиболее активного возбудителя ОРЗ (грипп) привело к росту числа заболеваний, сопряженных с ОРЗ (парагрипп, аденовирусная и РС-вирусная инфекции). Этот факт, а также иммуносупрессирующее действие респираторных вирусов обусловливают необходимость поиска препаратов с универсальным противовирусным и иммуномодулирующим действием. К таким препаратам относятся интерфероны, в том числе рекомбинантные.
Рекомбинантный альфа-2b-интерферон (рИФН) представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, который идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2b и обладает противовирусной (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени) активностью. Эти свойства препарата являются определяющими для использования его в терапии вирусных заболеваний, в том числе вирусных заболеваний респираторного тракта. Липосомальная форма препарата производства ЗАО «Вектор-Медика» (Новосибирск, Россия) (в Украине препарат зарегистрирован под торговым названием Липоферон) улучшает его адсорбцию на поверхности и проникновение внутрь эпителиальных клеток. Представляется целесообразным при ОРЗ и гриппе использовать пероральное применение интерферона как наиболее легко дозируемое и доступное, а также обеспечивающее длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного интерферона. Все это позволяет расширить показания к применению и рассматривать препарат в качестве средства лечения больных гриппом и другими ОРЗ, особенно со снижением иммунитета (частые ОРЗ в анамнезе, осложненное течение ОРЗ и др.).
Цель исследования
Оценить клиническую эффективность препарата при гриппе и других острых респираторных заболеваниях.
Задачи исследования
1. Изучить клиническую эффективность липосомальной формы рекомбинантного альфа-2b-интерферона у больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями.
2. Оценить безопасность и переносимость липосомальной формы рекомбинантного альфа-2b-интерферона, выяснить возможность побочных эффектов при пероральном способе введения.
Материалы и методы
Дизайн исследования:
Исследование проводилось как сравнительное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое.
Критерии включения в исследование:
1. Больные гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями средней степени тяжести с неосложненным к моменту поступления течением:
— температура тела > 38,0 °С;
— наличие симптомов общей инфекционной интоксикации (слабость, недомогание, головная боль, миалгия и артралгия, снижение аппетита);
— наличие симптомов и синдромов поражения дыхательных путей (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит, бронхиолит).
2. Длительность заболевания не более 72 часов.
3. Возраст больных от 18 до 50 лет.
4. Добровольное согласие пациента на участие в клиническом испытании.
5. Отсутствие осложнений заболевания.
Критерии исключения:
1. Беременность, период лактации.
2. Наличие хронических заболеваний легких, сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.
3. Наличие отягощенного аллергологического анамнеза или повышенной чувствительности пациента к компонентам препарата (интерферону, лецитину, холестерину, витаминам Е и С).
4. Отказ пациента участвовать в клиническом испытании.
5. Несоответствие критериям включения.
6. Лица с наркотической и алкогольной зависимостью.
7. Прием пациентом других иммуномодулирующих препаратов (в том числе накануне исследования в течение одного месяца и менее).
Группа испытуемых была сформирована из 80 пациентов согласно критериям включения по мере их поступления. Из них 40 пациентов получали перорально липосомальную форму рекомбинантного альфа-2b-интерферона (Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный), 40 человек — плацебо (липосомы без интерферона). Шифровку препарата по серийным номерам производил ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Группы по составу (пол, возраст добровольцев) были схожи.
Схемы назначения препарата и продолжительность лечения
Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный назначали внутрь по 500 000 ЕД ежедневно два раза в сутки в течение первых 3 дней лечения. В контрольной группе больные получали плацебо с той же кратностью и длительностью. Все пациенты независимо от группы исследования получали симптоматическое лечение в полном объеме (режим, диета, поливитамины, антигриппин, по показаниям — сосудосуживающие капли в нос, жаропонижающие, противокашлевые и отхаркивающие средства).
Больным аденовирусной инфекцией с явлениями гнойного тонзиллита назначали антибактериальные препараты (бензилпенициллин по 500 000 ЕД 6 раз в сутки внутримышечно, при непереносимости лактамов — макролиды).
В случае отсутствия положительного эффекта или недостаточного эффекта после окончания лечения по протоколу (на 4-й день лечения), а также при развитии осложнений пациенту назначали любое необходимое лечение.
Клиническое обследование. Учет основных клинических симптомов и синдромов заболевания производили до начала лечения (0-й день) и в течение всего периода пребывания больного в стационаре. Все сведения о больных и получаемых фармакологических эффектах заносили в индивидуальные регистрационные карты.
Лабораторные и инструментальные методы исследования
1. Общий клинический анализ крови и мочи. Общее клиническое исследование крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ) проводили в клинической лаборатории клиники инфекционных болезней ВМедА до лечения (I период), после окончания приема препарата (4-й день лечения, II период) и через неделю после окончания введения исследуемого препарата (10–12-й день лечения, III период).
2. Вирусологическое исследование проводили в остром периоде заболевания путем выделения вирусов из носоглоточных смывов на куриных эмбрионах и культурах клеток. Вирусовыделение проводили в НИИЭМ им. Л. Пастера (вирусы гриппа А и В) и НИИ гриппа РАМН (аденовирусы, РС- и герпесвирусы).
3. Серологическое исследование сыворотки крови проводили в реакциях торможения гемагглютинации (РТГА), связывания комплемента (РСК), иммуноферментном анализе (ИФА) — ретроспективная диагностика этиологии гриппа и других острых респираторных заболеваний. В РТГА определяли титры антител к антигенам вирусов гриппа А (H1N1, H3N2, H2N2, H0N1, Hsw1N1) и В, парагриппа I, II, III типов, в РСК — титры антител к антигенам аденовирусной, РС-, хламидийной и микоплазменной инфекций, в ИФА — содержание антител классов IgM и IgG в единицах оптической плотности (ЕОП) к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I и III типов, аденовирусам и РС-вирусу. За диагностически достоверное принимали 4-кратное и более увеличение титров антител в РТГА и РСК, а также увеличение оптической плотности на 0,5 ЕОП и более в ИФА в динамике заболевания. Серологические исследования проводили параллельно и независимо друг от друга в вирусологической лаборатории ЦКДЛ ВМедА, НИИЭМ им. Л. Пастера и лаборатории биотехнологии диагностических препаратов НИИ гриппа РАМН. Парные сыворотки для РТГА и РСК забирали при поступлении и при выписке. Все сыворотки титровались в одном опыте с использованием одной серии для каждого диагностикума производства ООО «ППДП» (г. Санкт-Петербург).
4. Бактериологическое исследование мокроты (диагностика бактериальных и вирусно-бактериальных ОРЗ).
5. Бактериологическое исследование мазков с миндалин (при наличии проявлений тонзиллита, бактериального фарингита).
6. Инструментальное обследование (ЭКГ, пневмотахометрия всем больным, спирография, рентгенография органов грудной клетки и околоносовых пазух по показаниям).
7. Консультации врачей-специалистов по показаниям.
Критерии эффективности препарата
Клиническую эффективность препаратов оценивали на основании частоты встречаемости и длительности основных синдромов (симптомов) заболевания, частоты развития осложнений (носовые кровотечения, синуситы, пневмония и др.), динамики лабораторных показателей.
При этом учитывали:
— сроки нормализации температуры;
— сроки исчезновения симптомов общей инфекционной интоксикации;
— сроки обратного развития синдромов поражения респираторного тракта;
— возникновение осложнений в процессе лечения;
— субъективную оценку больными переносимости препарата.
Статистическая обработка результатов исследования
Математическим обеспечением решения задач исследования служил пакет прикладных программ Statistica for Windows, версия 5. Использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных средней арифметической (M), средней ошибки выборки (m). Достоверность различия (p) в малых выборках проверяли по критерию инверсии Манна — Уитни. Различия относительных величин частоты встречаемости случая в независимых выборках определяли по критерию хи-квадрат Пирсона.
Результаты исследования
Этиологическая структура гриппа и других острых респираторных заболеваний в сравниваемых группах обследованных больных представлена в табл. 1.
/st13/Untitled-1.gif)
У 5 больных был выделен вирус гриппа В (Санкт-Петербург), штаммы 2450/2002, 2455/2002, 2457/2002, 2459/2002, 2460/2002. Постановка реакции торможения гемагглютинации с выделенным возбудителем выявила диагностическое нарастание титров антител, что позволяет сделать заключение о его этиологической значимости.
Обращает на себя внимание, что в сравниваемых группах больных с равной частотой встречались случаи заболевания гриппом, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекциями, что делает эти группы по этиологии заболевания сопоставимыми.
Распределение больных по срокам от начала заболеваний до начала терапии испытуемыми препаратами представлено в табл. 2.
/st13/Untitled-2.gif)
Количество больных, поступивших в различные сроки от начала заболевания, было сопоставимо в исследуемых группах.
Распределение больных по величине лихорадки и выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации при поступлении в стационар представлено в табл. 3.
/st13/Untitled-3.gif)
Сравниваемые группы были сопоставимы по величине лихорадочной реакции и выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации при поступлении (перед началом приема препаратов).
Влияние сравниваемых препаратов на длительность симптомов общей инфекционной интоксикации представлено в табл. 4.
/st13/Untitled-4.gif)
Данные, приведенные в табл. 4, свидетельствуют, что средняя продолжительность симптомов общей инфекционной интоксикации (слабость, недомогание, снижение аппетита, головная боль и мышечная боль) была достоверно меньше в группе больных, получавших Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный (p < 0,05). Выраженность и длительность температурной реакции были одинаковы в обеих сравниваемых группах. Влияние препаратов (плацебо, Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный) на продолжительность (в днях) синдромов поражения респираторного тракта при гриппе и других острых респираторных заболеваний представлено в табл. 5.
Выявлена достоверно меньшая длительность кашля у больных, получавших Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный, что, вероятно, связано с меньшей длительностью бронхита, который выявляли на основании аускультативного исследования больных (сухие и влажные среднепузырчатые хрипы). У больных, получавших Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный, средняя длительность бронхита на 0,9 дня была меньше, чем у больных, получавших плацебо (p > 0,05). Отсутствие достоверности этого различия связано с малой частотой встречаемости бронхита в сравниваемых выборках — у 13 (33,3 %) и 11 (27,5 %) обследованных больных соответственно (табл. 5).
/st13/Untitled-5.gif)
Влияние препаратов сравнения на частоту развития осложнений у больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями представлено в табл. 6.
Частота встречаемости таких бактериальных осложнений, как пневмония, а также частота встречаемости осложненного течения гриппа и других острых респираторных заболеваний (всего осложнений) была достоверно меньше при включении в комплексную терапию больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями препарата Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный, что, вероятно, связано с наличием у него иммуномодулирующего действия. Достоверное снижение частоты развития носовых кровотечений в группе больных, получавших испытуемый препарат, можно связать с торможением вазопатического действия вирусов гриппа на эндотелиоциты сосудистой стенки (противовирусное действие). Обращает на себя внимание увеличение частоты встречаемости случаев активации герпетической инфекции (Herpes simplex) у больных, получавших Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный, что, возможно, связано с активацией внутриклеточных механизмов противовирусной защиты, усилением презентации антигенов на поверхности нервных клеток и цитопатическим действием цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за элиминацию пораженных вирусом клеток.
Влияние сравниваемых препаратов на гематологические показатели у больных гриппом и другими ОРЗ представлено в табл. 7.
По данным табл. 7, в динамике заболевания к периоду реконвалесценции (7–10-е сутки заболевания, III период) у больных, получавших рИФН, отмечено достоверно менее выраженное уменьшение относительного количества сегментоядерных нейтрофилов (57,30 ± 1,41 %, в группе сравнения — 51,90 ± 1,67 %, p < 0,05), а также достоверно менее выраженное увеличение относительного количества эозинофилов (2,00 ± 0,26 %, в группе сравнения — 2,80 ± 0,37 %, p < 0,05) и лимфоцитов (33,60 ± 1,32 %, в группе сравнения — 39,90 ± 1,57 %, p < 0,05) в периферической крови. Представленные данные могут косвенно свидетельствовать о наличии у препарата Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный при пероральном его применении системных иммуномодулирующих эффектов, а также противовирусного действия (уменьшение лимфопролиферации). Последнее коррелирует со статистически значимым снижением длительности продуктивного кашля и частоты встречаемости бактериальных осложнений.
Выводы
1. Применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный у больных среднетяжелыми формами гриппа и других острых респираторных заболеваний привело к статистически значимому уменьшению длительности объективных признаков синдрома общей инфекционной интоксикации, продуктивного кашля и частоты встречаемости случаев развития осложненного течения гриппа и других ОРЗ.
2. Пероральное применение препаратов, содержащих интерферон, лецитин, холестерин, витамины Е и С, в терапии гриппа и других ОРЗ характеризовалось хорошей переносимостью. Ни в одном случае побочных явлений зарегистрировано не было.