Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 2 (том 18) 2013

Одной из наиболее важных медико-социальных проблем во многих странах мира является йодный дефицит. По данным ВОЗ, 1,5 млрд жителей Земли имеют риск развития йододефицитных заболеваний (ЙДЗ), в том числе более 500 млн человек проживают в регионах с тяжелым дефицитом йода и высокой распространенностью эндемического зоба. Около 20 млн человек имеют умственную отсталость вследствие дефицита йода [1, 3, 5, 7, 9]. По данным официальной статистики, в последние годы регистрируется существенный рост распространенности тиреоидной патологии в большинстве регионов Украины. К причинам, усиливающим проявления природного йодного дефицита, относят разрушенную систему массовой и групповой профилактики, значительные экологические сдвиги в очагах эндемии, изменения в структуре питания, демографические процессы [2, 4, 8].

Беременность с самых ранних ее сроков является состоянием, провоцирующим дисфункцию щитовидной железы [11, 15, 18]. Поскольку активность всех биохимических процессов при беременности заметно повышается, то в этих условиях даже незначительное относительное снижение уровня тиреоидных гормонов у беременной сопровождается расстройством адаптации материнского организма к плодному яйцу, а также нарушением формирования и развития самого плодного яйца [14, 19–21]. Клинически это проявляется привычным невынашиванием, анэмбрионией, неразвивающейся беременностью, прерыванием ее в I триместре по типу отслойки хориона. В случае сохранения беременности часто формируется первичная плацентарная недостаточность, беременность осложняется анемией, угрозой прерывания, поздними гестозами, преимущественно с отечно-нефротическими проявлениями, патологией родового акта [6, 10, 12, 13, 17].

В настоящее время авторитетными зарубежными тиреоидологами пересмотрены в сторону увеличения оптимальные уровни потребления йода критическими группами населения с целью предотвращения йододефицитных заболеваний: беременным женщинам рекомендовано ежедневно потреблять 250–300 мкг, кормящим — 225–350 мкг йода, при этом медиана йодурии у них должна находиться в пределах 150–230 мкг/л [16, 18, 19].

Целью настоящего исследования явилось изучение распространенности и выраженности йодного дефицита у беременных, определение его роли в развитии гестационных осложнений и возможности их профилактики и лечения с помощью перорального йодсодержащего препарата Йодофол (World Medicine). Активными его составляющими являются калия йодид 200 мкг и фолиевая кислота 400 мкг. Йодофол не только не противопоказан, но и рекомендуется для использования у беременных.

Материалы и методы

Рандомизированное клиническое исследование проводилось на базе Донецкого регионального центра охраны материнства и детства. В течение 2012 года было обследовано 100 беременных в I триместре, срок гестации с 6-й по 12-ю неделю.

Для оценки эффективности терапии йодного дефицита Йодофолом 70 беременных были рандомизированы в две группы. Группа А (экспериментальная) включала 35 беременных, которые в течение 6 недель получали Йодофол в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки. Группа В (сравнения) состояла из 35 беременных женщин, получавших в течение 6 недель плацебо в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки. Контрольную группу составили 30 женщин с адекватным йодным обеспечением и физиологическим течением беременности.

Рандомизация групп проводилась путем случайного распределения упаковок препарата. Разделение пациенток на группы было «замаскировано» как для исследователей, так и для участников проекта до окончания исследования.

При наличии гестационных осложнений проводили терапию согласно протоколам МЗ Украины. Лечение угрозы прерывания беременности предполагало назначение гестагенов и спазмолитической терапии.

Наряду с оценкой данных анамнеза, жалоб, клинических показателей течения беременности женщинам проводилось определение уровня экскреции йода с мочой церий-арсенитовым методом, разработанным O. Wawschinek, в модификации, в ЦНИЛ Донецкого государственного медицинского университета. Контроль показателей йодурии проводился спустя 6 недель от начала лечения.

Определение гормонов (прогестерон, дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С), кортизол, тиреотропный гормон (ТТГ), свободные фракции тироксина (FТ4) и трийодтиронина (FТ3)) проводили иммуноферментным методом. Размеры, объем и структуру щитовидной железы определяли методом ультразвукового исследования. Для исследования были отобраны пациентки с эутиреоидным статусом и нормальной ультразвуковой картиной щитовидной железы.

Все полученные результаты клинических наблюдений и лабораторных исследований были внесены в специально разработанную электронную базу данных. Статистическая обработка данных, математический анализ, построение графиков и диаграмм были выполнены на персональном компьютере Pentium IV, с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.2 фирмы StatSoft Inc. (США).

Нулевые гипотезы отвергались при достигнутом уровне значимости соответствующего статистического критерия р < 0,05. Стандартная обработка вариационных рядов включала подсчет медиан (Ме), квартильного размаха (25 ‰; 75 ‰), стандартного отклонения (SD).

Сравнение эффективности лечения в двух независимых подгруппах осуществляли с помощью непараметрического U-критерия Манна — Уитни (Mann — Whitney, U-test). Сравнительный анализ двух зависимых выборок (до и после лечения) проводили с использованием критерия Вилкоксона (Wilcoxon watched pairs test). Ранговый корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмена R (Correlations Spearman).

Сравнение качественных переменных осуществляли путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера и, где было уместно, критерия Пирсона хи-квадрат с поправкой Йетса (2x2 Tables Xi/Vi/Phi, Fisher exact).

Результаты исследований и их обсуждение

При проведении статистического анализа было установлено, что две исследуемые группы полностью репрезентативны. Не было найдено никаких существенных отличий, которые касались бы возраста, условий проживания, социального статуса, акушерско-гинекологического и соматического анамнеза. Учитывая отсутствие статистически значимых различий между всеми показателями исследуемых групп, можно утверждать, что рандомизация была проведена методологически правильно.

Возраст женщин колебался от 19 до 46 лет и в среднем в группе А составил 30,0 (27; 34) года, что статистически значимо не отличалось от соответствующего показателя в группе В — 31,0 (28; 34) года (р = 0,7345).

При проведении статистического анализа акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что из гинекологических заболеваний среди женщин с невынашиванием беременности основной процент составляли нарушения менструального цикла различного генеза, воспалительные изменения придатков матки, в том числе преобладала ассоциированная вирусно-генитальная инфекция. У 6 (17,14 %) женщин группы А и у 8 (22,86 %) — группы В проводилось лечение вторичного бесплодия (р = 0,7660). У пациенток обеих групп в анамнезе имели место ранние и поздние самопроизвольные аборты, преждевременные роды, антенатальная гибель плода. Привычное невынашивание беременности диагностировано у 6 (17,14 %) женщин группы А и у 4 (11,43 %) — группы В (р = 0,7344).

Клинические и ультразвуковые показатели течения беременности у обследованных женщин представлены в табл. 1. Обращает на себя внимание тот факт, что в двух группах отмечалась одинаково высокая частота угрозы прерывания беременности, что клинически проявлялось у пациенток тянущими болями внизу живота и кровянистыми выделениями из половых путей. Так, в группе А данный показатель составил 74,29 %, а в группе В — 68,57 %, р = 0,7918. Однако уже в процессе лечения, к 16–18-й неделе гестационного периода отмечались статистически значимые отличия в изучаемых группах: клинические признаки угрозы позднего аборта в группе А, где проводилась коррекция йододефицита Йодофолом, составили 11,43 % и были ниже, чем в группе В, — 51,43 %, р = 0,0006, OR = 0,12 (95% ДИ: 0,04–0,44).

Истмико-цервикальная недостаточность была диагностирована у пациенток только группы В в 8,57 % случаев, р < 0,2391. Всем женщинам при выявлении данного осложнения был наложен циркулярный шов на шейку матки.

Достаточно низкий процент железодефицитной анемии в процессе лечения регистрировался у беременных группы А — 25,71 % в сравнении с пациентками группы В — 57,14 %, р = 0,0146.

Всем беременным женщинам было выполнено ультразвуковое исследование в 11–13 недель гестации. В I триместре наиболее частыми изменениями, выявляемыми при проведении ультразвукового исследования, были гипертонус миометрия и частичная отслойка хориона, которые клинически проявлялись у пациенток болями внизу живота и появлением кровянистых выделений из половых путей. Так, в группе А, где проводилась коррекция йодного дефицита Йодофолом, гипертонус миометрия определялся у 17,14 % беременных, что было статистически значимо реже, чем в группе В, — 60,00 %, р = 0,0005 (табл. 1). Ультразвуковые признаки отслойки хориона в группе А не регистрировались, а в группе В у 17,14 % пациенток были выявлены эхонегативные участки между стенкой матки и хорионом, р = 0,0247.

В I и II триместрах всем женщинам групп А и В были проведены лабораторный мониторинг тиреоидного статуса и консультация эндокринолога. Показатели йодурии и функции щитовидной железы в динамике беременности у женщин с йододефицитом представлены в табл. 2. При анализе исходных данных мы не выявили статистически значимых различий между лабораторными показателями в группах А и В, что подтверждает точность проведенной рандомизации. Исходная медиана йодурии у беременных группы А составила 80,2 (70,9; 88,3) мкг/л, а в подгруппе В — 79,4 (74,4; 87,6) мкг/л, р = 0,8833, что статистически значимо отличалось от группы контроля, р < 0,0001. У обследованных женщин в I триместре умеренный йододефицит наблюдался в 92,90 % случаев, выраженный — в 7,10 %. Однако уже во II триместре в группе А на фоне приема Йодофола у всех пациенток определялись нормальные показатели концентрации йода в моче, что практически не отличало их от здоровых женщин: 186,5 (159,1; 229,7) мкг/л. В группе В во II триместре медианное значение йодурии составило 56,7 (45,8; 67,9) мкг/л, что было статистически значимо ниже, чем в группе А и контрольной, р < 0,0001. Причем у 28,57 % этих беременных был выявлен выраженный, а у 71,43 % — умеренный йододефицит.

Исходные медианные значения тиреотропного гормона в изучаемых группах также статистически значимо не различались между собой, р = 0,2570, но были достоверно выше аналогичного показателя в контрольной группе, р < 0,0001. B дальнейшем у женщин группы А функциональная активность гипофиза практически не изменялась, в то время как в группе В к концу II триместра отмечался рост ТТГ в 1,6 раза от исходного уровня.

Cледует отметить, что, несмотря на проводимое лечение, у 1 (2,86 %) беременной группы А к 18-й неделе гестации были выявлены лабораторные признаки субклинического гипотиреоза (ТТГ > 4,0 мМЕ/л), однако в группе В этот диагноз был установлен 7 (20,00 %) пациенткам, р < 0,05 (точный критерий Фишера), OR = 0,12 (95% ДИ: 0,03–0,95).

Показатели гормональной функции щитовидной железы в изучаемых группах в течение беременности также изменялись неодинаково. В группе А к концу II триместра отмечалось снижение свободной фракции трийодтиронина в 1,6 раза от исходного показателя и повышение уровня свободного тироксина в 1,3 раза (на 18,00 %). Таким образом, у пациенток, получавших Йодофол, содержание в плазме вышеназванных гормонов к 18 неделям гестации практически приближалось к таковому в контрольной группе.

В группе В наблюдалось обратное: концентрация FТ3 к 18 неделям беременности увеличилась в 1,3 раза, а уровень свободного тироксина стал ниже исходного на 10,00 %, что указывало на истощение компенсаторных возможностей щитовидной железы у этих женщин. При проведении статистического анализа исходных данных ни у одной беременной изучаемых групп не выявлено лабораторных признаков манифестного гипотиреоза (FТ4 < 12,5 пмоль/л). К окончанию II триместра у 1 (2,86 %) пациентки группы А был подтвержден этот диагноз, что статистически значимо меньше, чем в группе В — 8 (22,86 %), р = 0,0013 (точный критерий Фишера, двусторонний), OR = 0,10 (95% ДИ: 0,02–0,85). Всем женщинам при выявлении субклинической или манифестной стадии гипотиреоза после консультации эндокринолога была назначена заместительная терапия препаратом левотироксина.

В настоящее время нет достаточно убедительных научных данных о характере эндокринных изменений при беременности у женщин в условиях длительного йодного дефицита. Мы изучили характер динамических изменений гормона беременности прогестерона, а также кортикостероидов (ДГЭА-С и кортизола), так как считаем, что нарушение их синтеза патогенетически связано с состоянием тиреоидного статуса женщины. Показатели гормонального фона в динамике беременности у женщин изучаемых групп представлены в табл. 3.

При выполнении статистического анализа исходных данных в I триместре мы не выявили статистически значимых различий между лабораторными показателями гормонального фона у беременных в группах А и В, что подтверждает точность проведенной рандомизации.

Во II триместре беременности, на фоне коррекции йодного дефицита Йодофолом, медианные значения прогестерона в группе А статистически значимо не отличались от аналогичных показателей у здоровых женщин и были в 1,3 раза выше, чем в группе В, р < 0,05.

Показатели гормональной функции надпочечников, наоборот, имели тенденцию к снижению в группе А и статистически значимо повышались в течение беременности в группе В. Так, медианные значения уровня кортизола во II триместре у женщин, получавших коррекцию йодного дефицита, снизились в 1,2 раза от исходного уровня, р < 0,0001, и были статистически значимо ниже, чем эти показатели в группе В, р < 0,05.

Второй стероидный гормон надпочечников — ДГЭА-С у женщин группы А ко II триместру на фоне коррекции йодного статуса Йодофолом снизился в 2,1 раза, р < 0,0001. Медианные значения ДГЭА-С у этих пациенток практически не отличались от здоровых женщин. У беременных в группе В, ввиду применения гормональной терапии дексаметазоном, аналогичный показатель незначительно снизился к III триместру, р > 0,05, но оставался статистически значимо выше, чем в группе А и контрольной. Значения ДГЭА-С у женщин в условиях йододефицита и гипотироксинемии практически весь гестационный период были в 1,5–2 раза выше нормы.

Нами была изучена взаимосвязь между показателями свободной фракции тироксина и прогестерона в I триместре беременности. Прослеживалось четкое влияние функции щитовидной железы на активность желтого тела. Так, в группах А и В у женщин в условиях йододефицита была выявлена прямая корреляционная связь, показатель которой определялся как R = 0,71, р < 0,0001. Таким образом, при отсутствии у пациентки какой-либо акушерско-гинекологической или соматической патологии концентрация прогестерона в I триместре беременности линейно зависит от уровня FT4.

В нашем исследовании была выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между исходными показателями свободной фракции тироксина и концентрацией ДГЭА-С. При снижении уровня FT4 отмечалось повышение содержания в крови беременных женщин ДГЭА-С. В группе А сила этой связи R = –0,77, р < 0,0001, в группе В — R = –0,69, р < 0,0001.

Мы предположили, что функциональная активность плаценты в отношении прогестерона также зависит от состояния тиреоидного статуса женщины. При проведении первичной статистической обработки вариационных рядов нами было установлено, что у женщин группы А медианные показатели прогестерона и ДГЭА-С во II триместре беременности практически не отличались от таковых в контрольной группе. У пациенток группы B уровень прогестерона был статистически значимо ниже, а ДГЭА-С — выше, чем в группе А и контрольной. При изучении корреляционных взаимодействий между FT4 и показателем прогестерона во II триместре мы выявили уменьшение силы данной связи в сравнении с исходными результатами во всех группах. Это, вероятно, связано с адекватной коррекцией йодного статуса у беременных группы А и нормализацией эндокринной функции их плаценты. У пациенток группы B уменьшение корреляционной связи FТ4 и прогестерона мы объяснили длительной заместительной терапией гестагенами в связи с выраженной угрозой прерывания беременности. Концентрация прогестерона в крови таких женщин не отражала истинного уровня гормона, синтезируемого плацентой.

Сохранялась во II триместре беременности и зависимость уровня циркулирующего в крови ДГЭА-С от материнского тироксина, однако сила корреляционной связи этих показателей была также ниже, чем в I триместре.

При отсутствии адекватной коррекции йодного и тиреоидного статуса беременной нарастающая гипотироксинемия влечет за собой снижение эндокринной функции желтого тела беременности, трофобласта, а затем и плаценты. Прогрессирующее снижение FТ4 приводит к нефизиологическому повышению уровня андрогенов, также блокирующих работу желтого тела и обладающих вазоконстрикторным действием на сосуды хориона и плаценты, что еще больше усугубляет гипопрогестеронемию и замыкает порочный круг. Даже при нормализации уровня свободного тироксина у беременных сохраняются корреляционные взаимосвязи между вышеназванными показателями, что свидетельствует о высокой степени влияния щитовидной железы на гормональный фон матери.

Подводя итоги данной статьи, следует отметить, что у женщин с длительно существующим до беременности йодным дефицитом при сохраненном эутиреозе функция щитовидной железы находится в состоянии субкомпенсации. Результаты нашего исследования показали, что беременность у таких пациенток наступает на фоне тиреоидного статуса, показатели которого уже отличаются от аналогичных в когорте женщин с нормальным йодным обеспечением.

Массивная стимуляция щитовидной железы в первой половине беременности различными генетически запрограммированными факторами приводит к быстрому истощению интратиреоидных запасов йода и выраженному снижению адаптационно-компенсаторных возможностей щитовидной железы. Функционирующий во II триместре плацентарный комплекс и развивающийся плод требуют поступления большого количества тироксина от матери. В результате этого без дополнительной дотации основного субстрата тиреоидных гормонов — йода, а зачастую — и заместительной гормональной терапии происходит нарушение функционирования гипофизарно-тиреоидной оси в сторону гипофункции щитовидной железы и увеличения активности гипофиза. У части женщин диагностируются субклиническая и манифестная стадии гипотиреоза.

Выводы

Выявлено, что наиболее частым осложнением у беременных с йододефицитом в I и II триместрах беременности является угроза прерывания беременности (51,43 %).

У женщин с йододефицитом установлена высокая частота возникновения субклинического гипотиреоза (20,00 %), манифестного гипотиреоза (22,86 %).

Выявлена прямая линейная зависимость показателей прогестерона от уровня свободного тироксина у женщин с йододефицитом (R = 0,71, р < 0,001), а также обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем свободной фракции тироксина и концентрацией ДГЭА-С (R = –0,77, р < 0,001).

Доказано, что своевременная коррекция йододефицита с помощью Йодофола снижает риск развития:

— угрозы прерывания беременности в 8 раз (OR = 0,12, 95% ДИ: 0,04–0,44);

— субклинической стадии гипотиреоза — в 8 раз (OR = 0,12, 95% ДИ: 0,03–0,95);

— манифестной стадии гипотиреоза — в 10 раз (OR = 0,10, 95% ДИ: 0,02–0,85).

В связи с этим беременные женщины в условиях некорригированного йододефицита составляют группу высокого риска развития акушерской и перинатальной патологии, что является основанием для более детального и углубленного исследования состояния внутриутробного плода, а также различных звеньев гомеостаза и их взаимосвязи с осложнениями гестационного периода.