Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 2 (том 18) 2013

Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), серцево-судинні захворювання (ССЗ) посідають перше місце за поширеністю і є провідною причиною смертності населення розвинутих країн світу. На 2012 рік смертність від хвороб системи кровообігу в Європі серед жінок становила 52 %, тоді як серед чоловіків виявилась меншою — 42 % [21].

В усіх сучасних рекомендаціях основна увага приділяється жінкам у постменопаузі, адже ризик розвитку кардіоваскулярної патології у жінок репродуктивного віку вважається невисоким, хоча певні ендокринні порушення, зокрема синдром полікістозу яєчників (СПКЯ), можуть бути причиною розвитку ССЗ у жінок молодого віку [1].

У 1992 році E. Dahlgren та співавтори розрахували за допомогою моделі аналізу ризиків, що у пацієнток із СПКЯ, враховуючи наявність багатьох факторів виникнення ССЗ, відносний ризик розвитку інфаркту міокарда (ІМ) у 7,4 раза більший, ніж у жінок без такої ендокринопатії [28], що вперше змусило лікарів-кардіологів звернути особливу увагу на цей контингент хворих.

У проспективному дослідженні Nurses’ Health Study, у яке увійшли 82 439 жінок, спостереження за якими тривало 14 років, порушення менструального циклу, характерне для СПКЯ, асоціювалось зі зростанням ризику фатального та нефатального інфаркту міокарда на 50 % незалежно від віку, індексу маси тіла (ІМТ), паління, спадковості, часу настання менопаузи та рівня фізичної активності [7].

У дослідженні Women’s Ischemia Syndrome Evaluation, в яке увійшло 855 жінок, у 104 було діагностовано СПКЯ. У цьому дослідженні кардіоваскулярна смерть або гострий коронарний синдром протягом 1 року спостерігались в 3,3 раза частіше в групі жінок із СПКЯ порівняно з жінками без даної патології [18].

P. de Groot та співавтори провели метааналіз п’яти контрольованих обсерваційних досліджень та виявили двократне підвищення ризику розвитку ішемічної хвороби серця та інсульту у хворих із СПКЯ порівняно з жінками порівнянного віку без полікістозу яєчників [8].

Окрім того, СПКЯ часто поєднується з метаболічним синдромом (МС), наявність якого нерозривно пов’язана з підвищенням ССЗ та смерті [12].

Враховуючи вищенаведені дані, метою нашої роботи стало вивчення факторів серцево-судинного ризику та дослідження особливостей формування кардіоваскулярного ризику у молодих жінок із СПКЯ та при його поєднанні з метаболічним синдромом.

Матеріал та методи

На першому етапі дослідження було проведено ретроспективний аналіз 987 історій хвороби жінок, які перебували на лікуванні у відділенні планування сім’ї та оперативної реабілітації репродуктивної функції жінок ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України», серед яких було відібрано 109 історій хвороби жінок репродуктивного віку з СПКЯ. Усі пацієнтки були розподілені на три групи залежно від ІМТ: групу Iа становили 54 (49,9 %) жінки з нормальною вагою (ІМТ 18,5–24,9 кг/м²), до групи Ib увійшли 25 (22,9 %) жінок із надлишковою вагою (ІМТ 25–29,9 кг/м²), до групи Iс — 30 (27,6 %) жінок із ожирінням (ІМТ > 30 кг/м²).

На другому етапі дослідження у відділенні дисліпідемій ДУ «Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України проведено проспективне обстеження 90 жінок із СПКЯ віком 18–40 років, які були розподілені на дві групи залежно від наявності МС: ІА групу становили 24 (26,6 %) жінки з СПКЯ та МС, ІВ — 66 (73,4 %) жінок із СПКЯ без МС. Також пацієнтки з СПКЯ були розподілені на три групи залежно від ІМТ: групу Іа становили 30 (33,3 %) жінок із нормальною вагою, групу Іb — 20 (22,2 %) жінок із надлишковою вагою, Іс — 40 (44,5 %) жінок із ожирінням.

У проспективне дослідження також включено дві групи порівняння: група жінок із МС без СПКЯ зі збереженим менструальним циклом (ІІ група — 15 осіб) і група практично здорових жінок із регулярним менструальним циклом (ІІІ група — 30 осіб).

Верифікація діагнозу СПКЯ проводилась у ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» при наявності двох із трьох критеріїв: оліго- та/або ановуляції, клінічних (гірсутизм, акне) та/або біохімічних ознак гіперандрогенії, полікістозних яєчників за даними ультразвукового дослідження органів малого таза, при виключенні іншої можливої етіології.

Згідно з консенсусом 2009 року, МС діагностували при наявності 3 із 5 факторів: окружності талії (ОТ) > 80 см, підвищеного рівня тригліцеридів (ТГ): > 1,7 ммоль/л, зниженого рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ): < 1,29 ммоль/л, артеріальної гіпертензії (АГ) (рівень систолічного артеріального тиску (САТ) ≥ 130 мм рт.ст. або діастолічного артеріального тиску (ДАТ) ≥ 85 мм рт.ст. або гіпотензивної терапії з приводу раніше діагностованої АГ, підвищеного рівня глюкози в плазмі крові натще > 5,6 ммоль/л, або раніше діагностованого цукрового діабету (ЦД) 2-го типу [4].

Усім пацієнтам проводилось загальноклінічне обстеження. Для оцінки антропометричних даних визначали масу тіла (кг) та зросту (м) із подальшим розрахунком ІМТ. Усім жінкам проводили вимірювання офісного САТ і ДАТ (мм рт.ст.) та 24-годинне амбулаторне моніторування АТ (ДМАТ).

Ультразвукове обстеження загальних сонних артерій та екстракраніальних відділів зовнішньої і внутрішньої сонних артерій проводили всім пацієнтам. Вимірювання товщини комплексу інтима-медіа (КІМ) загальної сонної артерії (ЗСА) проводилося згідно з Консенсусом Американського товариства ехокардіографії (2008) [26]. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії (2007), наявність бляшки діагностувалася при товщині КІМ понад 1,3 мм або якщо товщина КІМ більше ніж на 0,5 мм чи 50 % перевищувала товщину прилеглих ділянок. Нормальним вважався показник КІМ до 1,0 мм [19]. Також КІМ оцінювався відповідно до Консенсусу Американського товариства ехокардіографії, згідно з яким показник має бути меншим за 75-й віковий та статевий процентиль. У даній роботі показник КІМ порівнювався з результатами Європейського дослідження CAPS [26].

При дослідженні вуглеводного обміну визначали рівень глюкози в сироватці венозної крові натще. Нормальним вважався рівень глюкози натще < 5,6 ммоль/л, якщо показник був ≥ 5,6 ммоль/л, але < 7 ммоль/л, діагностувалась порушена толерантність до глюкози (ПТГ), при показникові ≥ 7 ммоль/л встановлювався ЦД. При рівні глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, але < 7,0 ммоль/л і відсутності раніше діагностованого цукрового діабету проводився пероральний глюкозотолерантний тест. За нормальне значення рівня глюкози при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту через 2 години після прийому 75 мг глюкози вважали показник менше 7,8 ммоль/л, ПТГ встановлювали при значенні показника ≥ 7,8 ммоль/л, але < 11,1 ммоль/л, ЦД визначався при рівні глюкози ≥ 11,1 ммоль/л. Усім пацієнтам визначали вміст інсуліну в сироватці венозної крові натще імуноферментним методом. Визначення інсулінорезистентності (ІР) проводилось за допомогою індексу НОМА, що розраховувався за формулою:

НОМА = інсулін ґ глюкоза/22,5 (ум.од.).

Якщо індекс НОМА становив ≥ 2,77 умовних одиниці, діагностувалась ІР. Вивчення ліпідного обміну включало визначення вмісту загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), ХС ЛПВЩ та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ).

Математична обробка отриманих результатів проведена на персональному комп’ютері з використанням таблиць Ехсеl 2003 та програми статистичної обробки SPSS v.20.0. При порівнянні даних використовували t-критерій Стьюдента. Різницю вважали статистично значимою при р < 0,05.

Результати та обговорення

На першому етапі роботи при аналізі архівних даних ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» у 72,4 % жінок із СПКЯ було виявлено такі фактори серцево-судинного ризику, як надлишкова вага або ожиріння. У 17 (15,6 %) жінок спостерігалась АГ, у 18 (16,5 %) — ПТГ, у всіх групах незалежно від ІМТ (табл. 1).

Отримані результати спонукали нас до проведення проспективного обстеження групи жінок із СПКЯ на базі ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України з метою поглибленого вивчення кардіоваскулярного ризику у даного контингенту хворих та оцінки впливу поєднання СПКЯ та МС на серцево-судинний ризик.

Пацієнтки всіх груп СПКЯ та ІІІ групи були порівнянні за віком (табл. 2). Жінки в групі МС без СПКЯ виявились старшими майже на 10 років, мали вищі показники ІМТ та ОТ, що підтверджує літературні дані про виникнення МС при СПКЯ частіше та в більш молодому віці, ніж у загальній популяції. За даними літератури, частота поєднання МС та СПКЯ коливається від 20 до 45 % і залежить від критеріїв встановлення МС, віку та відсотку ожиріння в групах обстежених [25]. У нашому дослідженні МС було виявлено у 24 (26,6 %) жінок із СПКЯ. У ІІІ групі порівнянних за віком та ІМТ жінок МС встановлено не було.

У 74 (82,2 %) жінок із СПКЯ виявлена дисліпідемія переважно унаслідок підвищення рівнів ЗХ та ХС ЛПНЩ незалежно від ІМТ. При поєднанні СПКЯ та МС рівні ЗХ та ХС ЛПНЩ вірогідно не змінювались порівняно з групою СПКЯ без МС, проте зростав відсоток гіпертригліцеридемії (66,6 %) та зниження ХС ЛПВЩ (50,0 %) (табл. 3, 4).

Більшість літературних джерел свідчать, що дисліпідемія є характерною ознакою СПКЯ і розвивається незалежно від ІМТ [28]. Відповідно до рекомендацій National Cholesterol Education Program майже 70,0 % жінок із СПКЯ мають порушення ліпідного обміну [29], особливості дисліпідемії залежать від багатьох факторів, зокрема етнічної приналежності жінок із СПКЯ. Одні дослідження демонструють підвищення рівня ТГ та зниження вмісту ХС ЛПВЩ при СПКЯ незалежно від ІМТ [32], інші роботи підтверджують отримані нами дані про зростання рівнів ЗХ та ХС ЛПНЩ [24, 27]. С. Glueck та співавтори виявили підвищення вмісту ТГ та зниження ХС ЛПВЩ саме при поєднанні СПКЯ та МС, що спостерігалось і в нашому дослідженні [15].

Причини дисліпідемії при СПКЯ є багатофакторними, основну роль відіграють ІР, гіперандрогенія та абдомінальне ожиріння. ІР стимулює ліполіз і порушення експресії ліпопротеїнліпази і печінкової ліпази. Гіперандрогенія призводить до порушення обміну ХС ЛПВЩ шляхом впливу на печінкову ліпазу та ХС ЛПНЩ шляхом зменшення активності естрогензалежних рецепторів гепатоцитів, відповідальних за катаболізм цих ліпідів. До механізмів, що лежать в основі розвитку дисліпідемії при абдомінальному ожирінні, відносять гіперпродукцію ХС ЛПДНЩ та порушення ліполізу [10].

АГ виявлена у 28 (31,1 %) жінок із СПКЯ в усіх групах незалежно від ІМТ. Найбільший відсоток жінок із АГ (70,8 %) був у групі СПКЯ та МС. Показники САТ і ДАТ, за даними офісного вимірювання АТ та ДМАТ, були вищими в усіх групах СПКЯ порівняно з групою порівнянних із віком та ІМТ здорових жінок. Показники САТ у групі СПКЯ та МС, за даними офісного вимірювання та ДМАТ, вірогідно переважали показники у групі МС без СПКЯ. В усіх групах СПКЯ визначався несприятливий профіль АТ non-dipper та night-peaker.

При СПКЯ розвиток АГ відбувається на тлі ІР та гіперінсулінемії. Інсулін сприяє зменшенню виділення натрію нирками шляхом прямого впливу на систему канальців із активацією реабсорбції натрію [14]. Цей ефект інсуліну не залежить від величини клубочкової фільтрації, ниркового кровотоку і вегетативної регуляції. Важливими чинниками, що сприяють підвищенню артеріального тиску при ІР, є активація симпатичної частини вегетативної нервової системи [23], підвищення активності ренін-ангіотензинової системи [17]. Важливу роль відіграє також порушення чутливості до інсуліну самої стінки судин, унаслідок чого зменшується вазодилататорний вплив інсуліну [30].

Літературні джерела свідчать, що при СПКЯ АГ розвивається раніше, ніж у загальній популяції. Так, у дослідженні J. Vribikova та співавторів виявлено АГ у 22,0 % молодих жінок із СПКЯ проти 2,1 % у групі контролю, що супроводжувалась вірогідно вищими цифрами систолічного та діастолічного артеріального тиску за результатами офісного вимірювання незалежно від ІМТ [31]. За даними J. Holte та співавторів, при проведенні ДМАТ жінки з СПКЯ мали вищі показники денного систолічного артеріального тиску, навіть після поправки на індекс маси тіла, чутливість до інсуліну та розподіл жирової тканини порівняно з групою контролю [16].

Провідну роль у патогенезі СПКЯ відіграє ІР, що призводить до компенсаторної гіперінсулінемії та виявляється у 40–80 % таких жінок [28]. Механізми розвитку ІР при СПКЯ є багатофакторними. На клітинному рецепторному і пострецепторному рівнях при СПКЯ має місце порушення трансдукції сигналу інсуліну в клітину [9, 11]. СПКЯ часто зустрічається у членів однієї і тієї ж сім’ї, що дозволяє припустити генетичну детермінованість ІР у цих хворих. Особливо перспективним у цьому плані вбачається поліморфізм генів FSHR (ген рецептора до фолікулостимулюючого гормону), AR (ген рецептора до андрогенів), ESR1 і ESR2 (гени a- і b-рецепторів до естрогенів) і CYP19 (ген ароматази) [2].

У нашому дослідженні ІР була виявлена у 75,5 % жінок із СПКЯ не лише в групі з надлишковим ІМТ (75,0 %) та ожирінням (82,5 %), але й у більше ніж половини пацієнток із нормальною вагою (66,6 %). У групі СПКЯ та МС інсулінорезистентність виявлена у 100 %, адже приєднання МС до полікістозу яєчників поглиблює існуючу ІР унаслідок гормональної активності адипоцитів жирової тканини.

У 25 (27,7 %) жінок із СПКЯ в нашому дослідженні виявлено ПТГ. У групі СПКЯ та МС ПТГ спостерігалась майже в 2,5 раза частіше, ніж у групі МС без СПКЯ. У 12,5 % жінок групи СПКЯ та МС виявлено ЦД 2-го типу.

Міжнародна асоціація діабету визначає СПКЯ важливим фактором ризику розвитку ЦД 2-го типу, що не модифікується [5]. У рекомендаціях Американської асоціації діабету (2013) наголошується важливість виявлення порушень вуглеводного обміну у жінок із СПКЯ, адже ПТГ у цих пацієнток набагато швидше переходить у ЦД [6,22]. Так, згідно з даними D. Ehrmann, у 30–40 % жінок із полікістозом яєчників віком до 40 років розвивається ПТГ, а у 10 % — ЦД [13]. Розвиток ПТГ та ЦД 2-го типу при СПКЯ пов’язаний із інсулінорезистентністю, гіперсекрецією інсуліну, підвищенням функції b-клітин підшлункової залози з їх поступовим виснаженням. Гіперандрогенія та зниження рівня сексстероїдзв’язуючого глобуліну, характерні для синдрому, також є факторами ризику розвитку ПТГ та ЦД. Важливе значення в потенціації порушення вуглеводного обміну, безумовно, має і вісцеральне ожиріння [20].

При ультразвуковому обстеженні сонних артерій встановлено, що товщина комплексу інтима-медіа (КІМ) ЗСА виявилась вірогідно вищою у пацієнток із СПКЯ і МС та без МС порівняно з групою здорових жінок як справа, так і зліва (табл. 9). Найвищими виявились показники КІМ у групі МС без СПКЯ, що можна пояснити старшим віком жінок цієї групи. Згідно з даними досліджень, щорічний приріст КІМ у здорових осіб становить приблизно 0,0170 мм [26]. У нашому дослідженні товщина КІМ перевищувала вікову норму у 66,6 % жінок із СПКЯ та МС і 27,2 % з СПКЯ без МС, а також у 26,6 % пацієнток у групі МС. Тобто 37,7 % жінок із СПКЯ мали КІМ ≥ 75-го процентиля, що відносить їх до групи підвищеного серцево-судинного ризику [26]. У 3 (12,5 %) пацієнток із СПКЯ та МС виявлено атеросклеротичні бляшки сонних артерій, що відносить їх до групи дуже високого серцево-судинного ризику [3].

Ми провели оцінку пацієнток за найбільш уживаними шкалами ризику (табл. 11). Як бачимо, більшість шкал автоматично відносять групи СПКЯ до низького ризику, враховуючи молодий вік та жіночу стать. Лише шкали DRS та Score (для пацієнток молодших за 40 років) відображують підвищений ризик жінок із СПКЯ та зростання ризику при поєднанні МС та СПКЯ. Недоліком шкали Score (для пацієнток молодших за 40 років) є те, що вона не враховує можливість виявлення одиночного фактора ризику, такого як ЗХ > 8 ммоль/л, ХС ЛПНЩ > 6 ммоль/л, бляшки сонних артерій, ЦД, а отже, значно недооцінює серцево-судинний ризик таких жінок. Адже в нашому дослідженні 3 (3,3 %) молодих жінок із полікістозом яєчників належать до групи високого ризику через наявність ЗХ > 8 ммоль/л та ХС ЛПНЩ > 6 ммоль/л, а 4 (4,4 %) — до групи дуже високого ризику через наявність ЦД і/або атеросклеротичних бляшок сонних артерій [3]. Незважаючи на меншу кількість факторів серцево-судинного ризику у жінок із МС без СПКЯ в нашій роботі, більшість шкал оцінюють їх як пацієнток більш високого ризику, враховуючи старший вік.

Таким чином, наше дослідження підтвердило наявність широкого спектра факторів серцево-судинного ризику у молодих жінок із СПКЯ, зокрема дисліпідемії (82,2 %), переважно за рахунок підвищення рівнів ЗХ та ХС ЛПНЩ (70,0 %), абдомінального ожиріння (78,8 %), інсулінорезистентності (75,5 %), АГ (31,1 %), порушеної толерантності до глюкози (27,7 %), ЦД (3,3 %). Нами встановлено, що пацієнтки з СПКЯ, навіть у молодому віці, мають підвищений серцево-судинний ризик, що найкраще демонструє лише шкала Score (для пацієнток молодших за 40 років).

Отримані результати вказують на необхідність вчасного виявлення та модифікації факторів кардіоваскулярного ризику у жінок із СПКЯ, що дозволить попередити подальший розвиток серцево-судинних подій у даного контингенту хворих.

Висновки

1. Визначено, що обстеження молодих жінок із СПКЯ кардіологами дозволило додатково виявити такі фактори серцево-судинного ризику, що модифікуються, як дисліпідемія, інсулінорезистентність, цукровий діабет, та покращити виявлення артеріальної гіпертензії у 2 рази, а порушеної толерантності до глюкози в 1,5 раза.

2. Встановлено широкий спектр факторів серцево-судинного ризику при СПКЯ, зокрема дисліпідемію (82,2 %), переважно за рахунок підвищення рівнів ЗХ та ХС ЛПНЩ (70 %), абдомінальне ожиріння (78,8 %), інсулінорезистентність (75,5 %), АГ (31,1 %), порушену толерантність до глюкози (27,7 %) та ЦД (3,3 %).

3. Виявлено, що більш значущим для формування серцево-судинного ризику при СПКЯ є не зростання маси тіла, а поява абдомінального типу ожиріння зі спектром супутніх метаболічних розладів, зокрема гіпертригліцеридемією (66,6 %), зниженим рівнем ХС ЛПВЩ (50,0 %), ЦД (12,5 %) та збільшенням АГ (70,8 %) і порушеної толерантності до глюкози (45,8 %).

4. Визначено потовщення КІМ більше вікової норми у 66,6 % жінок із СПКЯ та МС і 27,2 % з СПКЯ без МС. У 3 (12,5 %) пацієнток із СПКЯ та МС виявлено атеросклеротичні бляшки сонних артерій.

5. Встановлено, що для визначення ризику у жінок репродуктивного віку з СПКЯ доцільно використовувати шкли DRS та Score (для пацієнток молодших за 40 років), що найкраще відображують підвищений ризик жінок із СПКЯ та зростання ризику при поєднанні СПКЯ та МС.