Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Роль мелатонина при коморбидной патологии заболеваний ЖКТ с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца
Авторы: Опарин А.А., Опарин А.Г., Лаврова Н.В., Двояшкина Ю.И., Хоменко Л.А. - Харьковская медицинская академия последипломного образования
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Проблема коморбидной патологии в последние годы приобретает особую актуальность, о чем, с одной стороны, свидетельствует ее неуклонный рост, а с другой — возникающие трудности в подборе комплексной терапии. В связи с этим изучение общих звеньев патогенеза различных заболеваний внутренних органов приобретает особую актуальность. В последние годы в патогенезе заболеваний как желудочнокишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь язвенной болезни (ЯБ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), так и сердечнососудистой системы (ССС) — артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) особую роль отводят мелатонину [1–5].
Мелатонин — гормон эпифиза, открытый А. Лернером в 1958 году. Установлено, что как первые его зачатки появляются у эмбриона на 6–7й неделе беременности, так и рецепторы к мелатонину в центральных и периферических тканях появляются на ранних стадиях развития [6]. С периода новорожденности и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10–40 лет достигает максимальной степени, после чего наступает спад [7]. Известно, что мелатонин (Nацетил5метокситриптамин) — это индол, индуцируемый эпифизом преимущественно из триптофана. Согласно исследованиям на животных in vitro [8], удалось установить, что этот механизм регуляции синтеза мелатонина эпифизом инициируется при связывании норадреналина адренергическими рецепторами с последующей активацией эпифизарной аденилатциклазы, увеличением количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), связыванием и новым синтезом NАТ (Nацетилтрансферазы) или ее активатора. Дополнительные стимулы для синтеза мелатонина поступают из VIRергических нейронов, которые достигают эпифиза через его стебель и опосредуют свое действие через опиоиды, которые связываются с Lрецепторами, и через активацию гипофизарного аденилатциклазаактивирующего полипептида. В эпифизе синтезированный мелатонин не накапливается, а сразу путем пассивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток и доставляется ко всем органам, включая центральную нервную систему (ЦНС). У животных мелатонин обнаруживается в значительных количествах в разных участках коры головного мозга, мозжечка, таламусе и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Не исключено, как считает R. Reiter (1993), что в ЦНС мелатонин попадает через цереброспинальную жидкость, так как в экспериментах на крысах он обнаружил, что концентрация мелатонина в ЦНС при его цереброспинальном введении была в сто раз выше, чем при введении мелатонина в кровоток.
Кроме эпифиза синтез гормона осуществляется сетчаткой и цилиарным телом глаза [9], а также органами желудочнокишечного тракта. Присутствие мелатонина определено во всех отделах ЖКТ животных и человека, от пищевода до прямой кишки, с максимумом в слизистом слое и в меньшем количестве — в подслизистом и мышечном слоях [10].
Предположительным местом синтеза мелатонина в ЖКТ являются энтерохромаффинные клетки (ЕСклетки), в которых выявлено присутствие фермента гидроксииндолOметилтрансферазы (HIOMT), осуществляющего трансформацию Nацетилсеротонина в мелатонин. Экспериментально на животных выявлено, что количество мелатонина в тканях ЖКТ примерно в 400 раз превышает его содержание в эпифизе в ночное время [3]. Однако вклад мелатонина, продуцирующегося в ЖКТ, в объем циркулирующего в крови мелатонина невелик, так как около 90 % мелатонина, поступающего из тканей ЖКТ в портальную вену, метаболизируется уже на первом пассаже через печень. Большая часть (80 %) мелатонина в крови производится эпифизом. Уровень мелатонина в крови подвержен значительным колебаниям, обусловленным действием таких факторов, как пол, возраст, сон, свет, температура окружающей среды, смена фаз менструального цикла у женщин и воздействие электромагнитных полей [11].
Ритм продукции мелатонина носит циркадианный характер. Доказано, что уровень мелатонина начинает повышаться в вечерние часы, достигает максимума ночью, за 1–2 часа до пробуждения, а его минимальная циркуляция определяется в утренние часы. Днем, при обычном ритме жизни, продукция мелатонина очень низкая. Данные о дневнойночной разнице в содержании мелатонина в ЖКТ с максимумом в ночное время имеются в работах. Ряд авторов [7] также считает, что ведущим корректором регуляции продукции мелатонина, осуществляемой супрахиазматическим ядром гипоталамуса, является фотопериод, который, в свою очередь, выполняет основополагающую роль сезонных перестроек организма, благодаря чему сохраняется здоровье человека без развития депрессивных состояний.
Наряду с мелатонином, продуцируемым эпифизом, ритм продукции которого регулируется светопериодом, регулятором синтеза и секреции мелатонина тканями ЖКТ может служить прием пищи и ее состав [10]. В частности, как считает автор [3], ограничение пищи ведет к значительному увеличению мелатонина в энтерохромаффинных клетках ЖКТ, что обусловлено его нейтрализующим влиянием на свободные радикалы, интенсивно образующиеся в ЖКТ и других органах при голодании или ограничении пищи. Все эти факторы имеют важное значение в механизме развития и течения патологических состояний ЖКТ. При пероральной нагрузке фармакологическими дозами Lтриптофана в дневные часы в эксперименте на животных и у людей определено достоверное повышение уровня мелатонина в циркуляции по отношению к контролю, сравнимое с ночным пиком продукции.
Мелатонин не накапливается в эпифизе, а сразу путем массивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток. Это объясняется малым размером молекулы и наличием у мелатонина гидрофильных и липофильных свойств [12]. Полупериод жизни мелатонина в крови зависит от его диффузии в тканях и жидкостях организма, а также от его метаболизма печенью и составляет 28,4 мин. Гидроксилированные метаболиты мелатонина выделяются с мочой преимущественно в виде сульфатов, в меньшей степени — в виде глюкуронидов, концентрация которых соответствует уровню мелатонина в сыворотке крови [13].
На сегодняшний день также известно, что мелатонин опосредует свои эффекты преимущественно гуморальным путем. Однако для него определены и другие пути, в частности нейрогуморальный, пара и аутокринный. Причем мелатонин, синтезируемый в ЖКТ, оказывает свое действие паракринным путем, а эпифизарный мелатонин — гуморальным и нейрокринным. Исследования биоритмологических функций мелатонина позволили определить, что он является не только мессенджером основного эндогенного ритма, генерируемого супрахиазматическим ядром гипоталамуса, но также и корректором этого эндогенного ритма относительно ритмов окружающей среды. Следовательно, любые изменения его продукции, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой, так и ритмов организма с ритмами окружающей среды. Как внутренний, так и внешний десинхроноз может стать причиной различных патологических состояний и сопровождать заболевания внутренних органов [2]. Наряду с этим некоторые авторы [14] считают, что мелатонин является биологическим модулятором настроения, сна, сексуальной активности. Регуляторное воздействие осуществляется через рецепторы, являющиеся Gпротеином. Впервые рецепторы к мелатонину в головном мозге и хвостовой артерии крыс были открыты M. Vismanathan в 1990 году. В настоящее время у млекопитающих выделены и клонированы два вида рецепторов — MEL1 и MEL2. Рецепторы MEL1 делятся на MEL1А, MEL1В и MEL1С. Эти рецепторы расположены в эндотелии сосудов, сердца, головном мозге, почках, сетчатке и периферических тканях. Рецепторы MEL2 изучены меньше и выявляются только в периферических тканях. Число рецепторов регулируется патофизиологическим путем и зависит от возраста и физиологического состояния организма. С возрастом количество рецепторов уменьшается [15]. По данным авторов, изменение количества рецепторов зависит от циркадианного ритма. Взаимодействие мелатонина с рецепторами происходит в присутствии цАМФ, фосфолипазы С и гуанилатциклазы.
Центральная регуляция мелатонина внутренних органов происходит через супрахиазматические ядра, которые являются внутренними часами организма. Разрушение этих ядер в эксперименте на крысах приводило к нарушению циркадианного ритма артериального давления и моторной активности ЖКТ, нормализующихся при введении экзогенного мелатонина. Нашими исследованиями [16–18], согласующимися с другими авторами [13], было установлено, что в сосудах, содержащих эндотелий, вазодилатация осуществляется путем взаимодействия мелатонина с рецепторами, а при отсутствии эндотелия — через вазоактивные вещества — простациклин и оксид азота или за счет изменения кальциевого баланса, блокирования гладкомышечных Са++каналов, а также за счет угнетения активности норадреналина, агрегации тромбоцитов, подавления выделения серотонина, нарушения перекисного окисления липидов (ПОЛ).
В последнее десятилетие появились данные об экспериментальных исследованиях на животных и добровольцах, касающиеся роли мелатонина в регуляции функций ЖКТ. В частности, некоторые авторы в экспериментах на крысах показали, что пинеалэктомия приводит к исчезновению межпищеварительных ритмических сокращений толстой и тонкой кишок животных, а введение мелатонина восстанавливает ритмику миоэлектрических комплексов. Кроме того, доказано, что функция мелатонина тесно связана с деятельностью нервной системы. В частности, по мнению автора, мелатонин ингибирует постсинаптический сигнал.
Это играет важную роль в патогенезе болезней сердечнососудистой системы, поскольку нарушениям со стороны нервной системы как в патогенезе, так и при обострении данной группы заболеваний отводится видное место.
Мелатонин оказывает также прямое действие на иммунную систему ЖКТ, блокирует клеточную пролиферацию и, ингибируя рост бактерий и других микроорганизмов, предупреждает их чрезмерное развитие.
Нашими исследованиями [16–18] было показано, что мелатонин оказывает прямое регулирующее действие на перистальтику желудка и кишечника, стимулируя (высокие дозы) или ингибируя (низкие дозы) гладкую мускулатуру ЖКТ. Аналогичное действие он оказывает на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, изменяя их проницаемость. Мелатонин регулирует процессы всасывания в кишечнике, транспорт воды, электролитов, действует на Са++, К+, Nа+каналы, участвует в регуляции активности различных гормонов и биогенных аминов, вырабатываемых в ЖКТ. По данным эксперимента на морских свинках было установлено, что мелатонин наряду с прямым действием на мембраны мышечных клеток способен оказывать ингибирующее действие на холинергические никотиновые каналы клеток подслизистых нервных сплетений ЖКТ, подтверждая тем самым наличие нейрокринного пути воздействия мелатонина на моторику ЖКТ.
В литературе также известно, что мелатонин ингибирует моторику отделов ЖКТ, стимулированную различными агентами — серотонином, карбахолом, хлористым калием, и что действие мелатонина на мышечное сокращение опосредуется различными механизмами, включающими связывание с собственными рецепторами, серотонинингибирующими рецепторами [10] и регуляцию активности Са++каналов и Са++активируемых К+каналов клеточных мембран. Более того, в наших работах [16–18] было показано, что между мелатонином и серотонином на уровне как взаимной регуляции синтеза и секреции этих гормонов, так и взаиморегулирования их эффектов имеется тесная взаимосвязь [10].
Состояние моторики ЖКТ и ее нарушение играет важную роль и в течении сердечнососудистой патологии, становясь нередко пусковым звеном в обострении ИБС или АГ, и в то же время сами эти заболевания могут приводить к нарушению моторноэвакуаторной функции ЖКТ.
Эта сбалансированная система «мелатонин — серотонин» определялась как в ЦНС, так и в ЖКТ, и подобно системе «ацетилхолин — норадреналин» оказывала существенное влияние на моторику ЖКТ на паракринном уровне. Поэтому некоторые ученые считают, что отсутствие ритмической продукции мелатонина, так же как и присутствующий дисбаланс между серотонином и мелатонином, является одной из причин возникновения вечерней кишечной колики у новорожденных, совпадающей по времени с пиком секреции серотонина. Не меньший интерес вызывают исследования взаимодействия мелатонина и гастрина. В условиях эксперимента было замечено, что вызываемое гастрином ускорение пролиферации клеток слизистой оболочки и активация моторики ЖКТ полностью блокируются, поскольку, как считают авторы, мелатонин ингибирует эффект гастрина, связываясь с рецепторами к гастрину, и блокирует их. Одновременно выявленный факт разнонаправленного влияния мелатонина и гастрина на внутриклеточное содержание цАМФ клеток слизистой оболочки ЖКТ является, по мнению авторов, объективным подтверждением возможного существования системы «гастрин — мелатонин». Дополнительную информацию в решение этой проблемы вносят исследования, проведенные на эпифизах цыплят и уток, в которых обнаружено стимулирующее влияние гистамина на образование цАМФ, что послужило основанием для предположения о важной роли гистамина в регуляции активности эпифиза, в том числе секреции мелатонина, строго зависящей от уровня цАМФ.
В экспериментальных исследованиях на животных было доказано, что мелатонин способен предотвращать развитие экспериментальных язв в желудке. На моделях ишемических язв желудка у крыс некоторые исследователи продемонстрировали, что интрагастральное введение мелатонина животным способствовало снижению язвообразования, уменьшению размеров язв и одновременно приводило к достоверному снижению концентрации свободных радикалов в плазме крови и увеличению кровотока в стенке желудка. При моделировании у крыс язвы желудка 40% раствором этанола было продемонстрировано, что введение мелатонина также существенно снижало частоту возникновения язв, ускоряло кровоток в стенке желудка крыс.
По данным ряда авторов [2], эффективность мелатонина в предотвращении язвенных дефектов как на предыдущих моделях язв, так и на модели с использованием нестероидных средств, связана с его антиоксидантным действием, стимуляцией синтеза PGE2 слизистой желудка и улучшением микроциркуляции. Кроме того, показано, что противоязвенный эффект мелатонина на модели язв при искусственно созданном десинхронизме с помощью инвертированного светопериода является одновременно наглядным подтверждением того, что роль мелатонина в патогенетических механизмах ЯБ и ее сезонных обострениях вполне обоснована. Полным подтверждением этому служат исследования, при которых доказано, что дополнительное введение мелатонина больным ЯБ способствует увеличению степени и количества дифференцированных покровных и главных клеток, умеренному дифференцированию париетальных клеток в слизистой оболочке антрального отдела желудка у больных ЯБДК.
На сегодняшний день также установлено, что мелатонин, являясь универсальным синхронизатором эндогенных биологических ритмов и их адаптогеном, одновременно является одним из мощных эндогенных антиоксидантов. В частности, в исследовании in vitro было выявлено, что мелатонин обладает выраженной активностью не только в плане инактивации ОН, но и достаточно сильной антиоксидантной активностью в отношении пероксильного радикала RОО [11].
Это представляет большой интерес при изучении патогенеза ИБС и АГ, в котором, как известно, видное место отводится оксидативному стрессу. Причем сами эти заболевания, участвуя в его механизмах, способствуют формированию или обострению заболеваний ЖКТ.
В эксперименте на новорожденных крысах авторы доказали, что мелатонин, по их мнению, обладает протективными свойствами также и в отношении как свободнорадикального повреждения протеинов, так и свободного прерывания процессов ПОЛ. Причем мелатонин в два раза активнее в плане инактивации радикала ROO, чем витамин Е. Более того, ученые в экспериментах in vitro установили, что наряду с высокой антиоксидантной активностью самого мелатонина его метаболит 6гидроксимелатонин, образующийся при метаболизме в печени, проявляет наиболее выраженный антиоксидантный эффект в отношении ПОЛ, чем сам мелатонин. Мелатонин, обладая антиоксидантными свойствами, способен стимулировать глутатионпероксидазу, которая ускоряет превращение редуцированного глутатиона в его оксидированную форму, а это значит, что мелатонин может изменить течение процессов ПОЛ в любой клетке человеческого организма, что играет большую роль в течении заболеваний как ЖКТ, так и сердечнососудистой системы.
Учитывая все вышеизложенное и тот факт, что мелатонин оказывает огромное влияние на многие факторы, которые имеют прямое отношение к патогенезу ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ, и приняв во внимание еще и тот момент, что мелатонин обладает уникальными возможностями антистрессорного эффекта, логично предположить, что нарушения как количественной продукции мелатонина, так и ее ритма могут стать пусковым механизмом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхронизма, за которым следует возникновение органической патологии. То есть сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний ЖКТ, и прежде всего ЯБ, а также ИБС и АГ.
Показано, что мелатонин является одним из регуляторов клеточной пролиферации слизистой желудочнокишечного тракта. Причем эффект этого корригирующего действия тесно связан с физиологической дозой мелатонина. Как сообщается, концентрация мелатонина в перфузате, аналогично его дневному уровню в кровотоке, вызывает угнетение пролиферативной активности клеток, а его концентрация, характерная для ночного уровня в кровотоке, стимулирует клеточную пролиферацию. Одним из механизмов реализации этого эффекта мелатонина на клеточную пролиферацию, как доказано в эксперименте на модели язв у крыс, может служить его стимулирующее действие на продукцию простагландинов Е2 (Pg2E), участвующих в местных процессах защиты слизистой гастродуоденальной зоны от повреждающего действия кислотнопептической агрессии желудочного сока.
Отмечая положительные свойства мелатонина при коррекции психосоматических нарушений у путешественников, развившихся при перелете через несколько часовых поясов, исследователи установили, что назначение мелатонина должно быть обязательно продумано, особенно продуманно следует подходить к вопросу о времени его назначения в суточном, недельном и годовом цикле, потому что даже небольшие различия во времени могут приводить к существенному несоответствию полученных результатов [7].
Изучение особенностей сезонной продукции мелатонина имеет большое значение для изучения заболеваний сердца и сосудов, подверженных, как известно, метеорологическим воздействиям.
Одновременно с этим остаются до конца не исследованными особенности содержания мелатонина у больных ЯБ в разные сезоны и связь его уровня с весеннеосенним обострением ЯБ, хотя рядом работ, в том числе и собственных [16–18], были показаны сезонные особенности содержания мелатонина. Остаются неизученными и особенности содержания мелатонина при впервые выявленной язве желудка и ДПК, а также при коморбидной патологии ЖКТ и ССС.
Большой интерес представляет исследование мелатонина как одного из механизмов реализации психосоматических нарушений в патогенезе заболеваний ЖКТ и ССС, что было продемонстрировано в ряде работ, в том числе сотрудниками нашей кафедры [19].
Таким образом, мелатонин и его роль в регуляции ЖКТ, сердца и сосудов, патогенезе гастроэнтерологических и сердечнососудистых заболеваний остаются еще полностью не раскрытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения, особенно при коморбидной патологии.
1. Мелатонин в норме и патологии / Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимова В.Н. — М., 2004. — 308 с.
2. Малиновская Н.К. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Малиновская Н.К. Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. // Клиническая медицина. — 2006. — № 1. — С. 511.
3. Райхлин Н.Т. Мелатонин: вчера, сегодня, завтра / Райхлин Н.Т. // Клиническая медицина. — 2002. — № 5. — С. 72.
4. Haus E. Principles in clinical chronobiology // Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine / Eds. Y. Touitou, E. Haus. — 2007. — P. 634.
5. Rietveld W.J. The suprachiasmatic nucleus and other pacemakers // Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine / Eds. Y. Touitou, E. Haus. — 2007. — P. 5564.
6. Bergstrom W.H. Melatonin: the dark force / Bergstrom W.H., Hakanson D.O. // Adv. Pediatr. — 2006. — № 45. — P. 91106.
7. Дедов И.И. Биоритмы гормонов / Дедов И.И., Дедов В.И. — М.: Медицина, 2008. — 228 с.
8. Krause D.N. Regulatory sites in the melatonin system of mammals / Krause D.N., Dubocavich M.L. // Trends Nurosci. — 2006. — Vol. 13. — P. 464470.
9. Martin X. D. The ciliary body — the third organ found to synthesize indoleamines in humans / Martin X.D., Malina H.Z., Brenan M.C. et al. // Eur. J. Ophthal. — 2005. — № 2. — P. 6772.
10. Budenik G.A. The role of serotonin and melatonin in gastrointestinal physiology: ontogeny, regulation of food intake, and mutual serotoninmelatonin feedback / Budenik G.A., Pang S.F. // J. Pineal. Res. — 2007. — Vol. 16. — P. 9199.
11. Tan D.X. Melatonin: A potent endogenous hydroxyl radical scavenger / Tan D.X., Chen L.D., Poeggeler B. et al. // Endocrine J. — 2007. — Vol. 1. — P. 5760.
12. Reiter R.J. Functional aspects of the pineal hormone melatonin in combating cell and tissuedamage induced by freeradicals / Reiter R.J. // Eur. J. Edocr. — 2005. — Vol. 134. — P. 412420.
13. Hoffmann A. A melatonin preparation with a pulsatile liberation pattern: A new form of melatonin in replacement therapy / Hoffmann A., Farker K., Dittgen M., Hoffmann H. // Biol. Signals Recept. — 2006. — № 8(1–2). — P. 96104.
14. Менделевич В.Д. Неврозология и психосоматическая медицина / Менделевич В.Д., Соловьева С.Л. — М.: Медпрессинформ, 2008. — 102 с.
15. Laitinen I.T. Differential regulation of the rat melatonin receptors: selective ageassociated decline and lack of melatonin induced changes / Laitinen I.T., Viswanathan M., Vakkuri O., Saavedra I.M. // Endocrinology. — 2005. — № 130. — P. 21392144.
16. Опарин А.А. Терапевтическая роль препаратов мелатонина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим бронхитом / А.А. Опарин, А.Е. Новохатняя // Вісник проблем біології і медицини. — 2009. — № 3. — С. 1114.
17. Опарин А.А. Роль нарушения мелатонинового метаболизма в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с хронической бронхолегочной патологией / А.А. Опарин, А.Е. Новохатняя // Вісник проблем біології і медицини. — 2009. — № 1. — С. 1519.
18. Опарин А.Г. Роль мелатонина и гастрина в формировании секреторнодвигательных расстройств при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учетом психосоматического статуса у студентов / А.Г. Опарин, А.А. Опарин, О.Е. Шаповалова // Світ медицини та біології. — 2010. — № 1. — С. 110113.
19. Опарин А.А. Динамика мелатонинсеротонинового содержания в процессе лечения язвенной болезни / А.А. Опарин // Лекарства — человеку. — 2003. — Т. XVIII, № 1. — С. 124127.