Газета «Новости медицины и фармации» 1-2 (485-486) 2014

Статья опубликована на с. 8-9 (Укр.)

23 ноября в Киеве в большом конференц­зале отеля «Русь» состоялась научно­практическая конференция, приуроченная к 10­летию работы представительства фармацевтической компании «Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ» в Украине. Модератором конференции выступил член­корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитович Маньковский. С приветственным словом к присутствующим обратились руководящий директор компании «Верваг Фарма» доктор Маркус Верваг, региональный директор стран Восточной Европы Аттила Роца и директор представительства компании в Украине Виктория Тарабанова.

Современные методы диагностики и лечения автономной диабетической нейропатии были рассмотрены в докладе доктора медицины и философии, члена Королевского терапевтического колледжа Англии Дэна Циглера. Автономная диабетическая нейропатия в настоящее время представляет собой серьезную медико­социальную проблему во многих странах. Сегодня диабетическую сенсорно­моторную полинейропатию (ДСПН) рассматривают как хроническую сим­метричную дистальную сенсорно­­моторную полинейропатию, возникающую при метаболических и микрососудистых отклонениях, являющуюся результатом влияния хронической гипергликемии (сахарного диабета) и сердечно­сосудистых рисков. В данном определении подчеркивается необходимость оценивать такие риски, как артериальная гипертензия и дислипидемия, и адекватно их корригировать.

Клинические последствия диабетической дистальной симметричной полинейропатии, возникающие на фоне хронических микрососудистых нарушений, условно можно разделить на две группы: нейропатические симптомы и нейропатический дефицит (язвы стопы, стопа Шарко). Все они в комплексе ухудшают состояние пациентов, негативно сказываются на качестве их жизни, приводя к ампутации конечности. В связи с этим понятна необходимость проведения адекватных терапевтических мероприятий, которые позволят снизить темпы прогрессирования микрососудистых нарушений и отсрочить развитие осложнений.

Согласно данным проведенных исследований, болевая нейропатия встречается у 6–10 % пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. По данным исследования Аугсбург MONICA/KORA F4, частота встречаемости полинейропатии (двустороннего снижения вибрационной чувствительности и/или ощущения давления) при изолированном нарушении глюкозы натощак составила 5,5 %, изолированном нарушении толерантности к глюкозе — 14,8 %, впервые диагностированном сахарном диабете — 16,1 %, при развитом сахарном диабете — 22 % (Bongaerts и др., Diabetes Care, 2012). Более углубленное обследование пациентов в данном исследовании показало, что практически у всех участников есть нейропатические изменения, о которых им не было известно.

Диагностировать ДСПН необходимо на ранних этапах развития сахарного диабета. Для этого в клинической практике применяют специальные унифицированные тесты. В первую очередь следует отметить шкалу общей оценки симптомов (ОСС) для стоп, которая позволяет оценить жалобы, предъявляемые пациентами, на наличие режущей и жгучей боли, парестезий и онемения. Данная шкала позволяет оценить частоту и интенсивность указанных клинических проявлений ДСПН.

Еще одной часто используемой в клинической практике является шкала оценки нейропатических нарушений в нижних конечностях (NIS­LL). С ее помощью оценивают силу мышц (8 мышечных групп) нижней части тела, коленные и голеностопные рефлексы, а также ощущения касания, боли, вибрации, положение на большом пальце стопы (Dyck и др., Ann. Neurol., 1980).

Конечно же, в повседневной практике встречаются пациенты, у которых выявление ДСПН сопряжено с определенными трудностями, в таком случае их необходимо направлять к невропатологу, который определяет скорость проводимости нерва (СПН) и проводит различные электрофизиологические тесты. Однако определение СПН не всегда позволяет достоверно объективизировать наличие полинейропатии, поскольку до 80 % всех нервных волокон составляют мелкие волокна, в то время как СПН позволяет определять дисфункцию только крупных нервных волокон. Поэтому было предложено ввести критерии ДСПН для использования в клинических исследованиях. ­Безусловно, наличие ДСПН требует подтверждения, для чего проводится исследование проводимости нервов. О субклинической ДСПН свидетельствует наличие нарушений проводимости нервов и отсутствие симптомов и признаков. Подтвержденная клиническая ДСПН устанавливается при наличии нарушений проводимости нервов и клинических проявлений (Dyck и др., Diabetes Metab. Res. Rev., 2011).

Следует подчеркнуть, что на всех этапах развития заболевания — от нарушений толерантности к глюкозе до сахарного диабета — у пациентов уже имеются полинейропатические нарушения. Поэтому ДСПН в настоящее время трактуется не как позднее, а как раннее осложнение сахарного диабета. Как показали Nowak и др. (ADA, 2013), при сахарном диабете, особенно 2­го типа, различные типы ДСПН развиваются в течение первых лет заболевания, а около 15–20 % таких пациентов имеют субклинические проявления ДСПН. Поэтому диабетическую нейропатию необходимо выявлять на ранних стадиях и проводить соответствующие терапевтические мероприятия.

При недиагностированной ДСПН и наличии проблем с нервной проводимостью можно проводить биопсию кожи (Ziegler, Textbook of Diabetes, 2010), во время которой определяется пониженная плотность внутриэпидермального нервного волокна.

Кроме снижения плотности внутриэпидермального нервного волокна, у пациентов с сахарным диабетом 2­го типа определяется снижение скорости проводимости чувствительного икроножного нерва и уменьшение пикового потенциала чувствительного икроножного нерва. Это свидетельствует о том, что диабетическое повреждение затрагивает одновременно как крупные, так и мелкие нервные волокна (Ziegler и др., 2013). Кроме того, в исследованиях было убедительно показано, что наряду с поражением нервных волокон у таких пациентов развиваются изменения на микроваскулярном уровне и иммунные нарушения (Strom, 2013).

Еще одним методом определения повреждения мелких нервных волокон является лазерное сканирование роговичной конфокальной микроскопии в естественных условиях.

Очевидно, что с течением времени необратимые изменения в нервных волокнах при сахарном диабете нарастают, поэтому на поздних стадиях лечение ДСПН не всегда приносит ожидаемый эффект (Pfeifer & Schumer, Diabetes, 1995).

В лечении диабетической нейропатии сегодня используют три подхода: гликемический контроль с соблюдением принципов здорового образа жизни и многофакторное предотвращение кардиоваскулярных рисков; назначение аналгетических средств как симптоматической терапии при болевой форме ДСПН; а также использование средств патогенетической терапии.

Далее докладчик остановился на временном лечении. Как показало исследование DCCT/EDIC, возможно уменьшение частоты случаев ДСПН после предварительной интенсивной и стандартной инсулинотерапии у пациентов с диабетом 1­го типа до 13–14 лет («метаболическая память»), однако полностью исключить ее развитие современная медицина не в состоянии (Albers et al., Diabetes Care, 2010). Tavakoli et al. (Diabetes Published Ahead of Print, 2012) также указывают на повышение плотности волокна роговичного нерва за счет его регенерации через 12 месяцев после пересадки поджелудочной железы у пациентов с прогрессирующей ДСПН. Влияние интенсивной терапии на развитие и темпы прогрессирования ДСПН при сахарном диабете 2­го типа изучалось в таких исследованиях, как UKPDS, Kumamoto, VADT, ADVANCE, ACCORD, HOME, BARI 2D, ADDITION, Steno Type 2. Полученные в них данные не столь обнадеживающие, как при сахарном диабете 1­го типа.

Патогенез развития ДСПН, так же как и сахарного диабета, очень сложен. В частности, большое внимание уделяется окислительному стрессу, вызванному гиперпродукцией супероксид­аниона (O^2–), что является важным начальным механизмом в патогенезе диабетической нейропатии (Ziegler & Bierhaus, DMW, 2007). В исследованиях показано, что увеличение выработки супероксид­аниона плазмы крови коррелирует с тяжестью ДСПН (Ziegler и др., Diabetes Care, 2004). Для снижения выраженности окислительного стресса широко используется липоевая кислота (Тиогамма^тм, «Верваг Фарма», Германия). В плацебо­контролируемых исследованиях ALADIN, ALADIN 2, ALADIN 3, ORPIL, DEKAN, SYDNEY, SYDNEY 2, NATHAN 1, NATHAN 2 изучалось влияние пероральных и внутривенных лекарственных форм липоевой кислоты при диабетической нейропатии. Метаанализ отдельных нейропатических симптомов (боль, жжение, парестезии и онемение), оцениваемых по шкале общей оценки симптомов, показал пре­иму­щества липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут внутривенно по сравнению с плацебо спустя 3 недели терапии (Ziegler и др., Diabetic Med., 2004). Эффект от применения липоевой кислоты развивался достаточно быстро и наблюдался через 5–7 дней с момента начала терапии.

Тем не менее положительный эффект от применения липоевой кислоты получен не только в отношении клинических проявлений ДСПН. Мета­анализ трех исследований (NATHAN II, SYDNEY, ALADIN III) показал преимущества влияния препарата на силу мышц нижней части тела, коленные и голеностопные рефлексы, оцениваемые по шкале нейропатических нарушений нижних конечностей (Ziegler и др., Diabetic Med., 2004). Эти результаты подтвердились в недавно проведенном метаанализе контролируемого исследования применения внутривенно липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии (Mijnhout G.S., Int. J. Endocrinol., 2012). В исследовании SYDNEY 2 существенной разницы в частоте ответа на терапию разными дозами липоевой кислоты (1200, 600 и 1800 мг перорально) не выявлено, а снижение симптомов по шкале ОСС и шкале нейропатических нарушений отмечено спустя 5 недель терапии (Ziegler и др., Diabetes Care, 2006). Одним из объяснений такого эффекта липоевой кислоты является ее влияние на микроциркуляторные нарушения, в частности улучшение сосудистой эндотелиальной функции у пациентов с сахарным диабетом 2­го типа. В рандомизированном клиническом исследовании (n = 30) с использованием липоевой кислоты в дозе 600 мг внутривенно в течение 3 недель показано улучшение кровотока предплечья.

Одним из наиболее показательных в клинической диабетологии является двойное слепое плацебо­контролируемое многоцентровое исследование (36 центров) NATHAN 1, проводившееся в течение 4 лет. В него были включены пациенты с нейропатией 1­й и 2a (от слабой до умеренной) стадии, которым назначали липоевую кислоту в дозе 600 мг ежедневно перорально. Если через 2 года существенных различий между группами липоевой кислоты и плацебо обнаружено не было, то спустя 4 года после начала терапии у большинства пациентов, принимавших липоевую кислоту, отмечалась достоверная положительная динамика, оцениваемая по шкале нейропатических нарушений (NIS) и NIS­LL, что свидетельствует в пользу более длительного назначения липоевой кислоты (Ziegler и др., Diabetes Care, 2011).

Еще одним препаратом, широко применяемым в диабетологии, является бенфотиамин — Мильгамма® таблетки, Бенфогамма® («Верваг Фарма», Германия). Бенфотиамин (S­бензолтиамин O­монофосфат) — это синтетический S­ацил, производное тиамина (витамина B₁). Максимальные плазменные уровни после перорального приема бенфотиамина примерно в 5–6 раз выше по сравнению с тиамина гидрохлоридом. T_max для бенфотиамина достигается через 35–40 минут, а для тиамина — через 70 минут (Schreeb и др., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1997). Основные пути гипергликемического повреждения (полиоловый, гексозаминовый, путь активации протеинкиназы С, путь AGE) блокируются бенфотиамином посредством активации транскетолазы (Hammes, Nature Medicine, 2003; Babaei­Jadidi, Diabetes, 2003). Как известно, низкая концентрация тиамина в плазме характерна для пациентов с сахарным диабетом, что связано с усиленным выведением тиамина (Thornalley и др., Diabetologia, 2007).

В исследовании BEDIP, длившемся 4 недели, с участием 40 пациентов с диабетической нейропатией, бенфотиамин назначали в дозе 100 мг/день. Оценку проводили по шкале силы мышц, боли, сенсорной функции, координации и рефлексов, по которой продемонстрирована достоверная положительная динамика в группе бенфотиамина по сравнению с плацебо (Haupt, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2005).

В течение последних лет обсуждается вопрос эффективности сочетания бенфотиамина и липоевой кислоты. В пилотном исследовании X. Du (Diabetologia, 2008) показано, что комбинированное назначение бенфотиамина перорально в дозе 300 мг с липоевой кислотой в дозе 600 мг оказывает влияние на микроваскулярные нарушения при сахарном диабете 1­го типа.

Симптоматическое лечение ДСПН направлено на снижение болевых ощущений. Определение эффективности лечения при нейропатической боли проводится по числовой аналоговой шкале (шкала Лейкерта). Выраженный болевой синдром при ДСПН требует назначения опиоидных аналгетиков.

В метаанализе Moore (Cochrane Database Syst. Rev., 2011) показано устранение боли в группе габапентина на 50 % по сравнению с исходным состоянием при болевой ДСПН. Проведено исследование, в котором показано достижение гораздо лучших результатов при назначении высоких доз габапентина (габа­пентин СР по 3000 мг ежедневно, n = 46, и габапентин СР 1200/1800 мг, n = 50) при болевой ДСПН (Sandercock, Diab. Res. Clin. Pract., 2012).

Таким образом, ДСПН довольно часто встречается у пациентов с преддиабетом. При этом предпочтительным является лечение с учетом патогенетических механизмов формирования ДСПН, которое продемонстрировало свою эффективность в условиях гипергликемии. В клинических исследованиях некоторые патогенетические средства показали клинически значимые преимущества в улучшении нейропатии. Длительная терапия ­липоевой кислотой в течение 4 лет показала клинически значимое улучшение нейропатических поражений (дефицитов) и признано безопасным.

Современные взгляды на лечение ­диабетической болезни почек были отражены в докладе доктора медицинских наук, заведующего кафедрой нефрологии и заместительной почечной терапии НМАПО им. П.Л. Шупика, профессора Дмитрия Дмитриевича Иванова.

Понятие хронической болезни почек (ХБП) было введено 10 лет назад, в 2012 году оно подтверждено как нозологическая единица. В настоящее время предложено использовать два основных критерия, которые свидетельствуют о развитии патологических нарушений в почках и используются как прогностические факторы течения заболевания, — это скорость клубочковой фильтрации и наличие альбуминурии. Во втором руководстве 2012 года термин «диабетическая нефропатия» был заменен на «диабетическую болезнь почек», поскольку основным фактором, влияющим на прогноз заболевания, являются кардиоваскулярные осложнения, в первую очередь артериальная гипертензия. При сахарном диабете и наличии хронической болезни почек верхней границей уровня АД принято считать 130/80 мм рт.ст. В Европейских рекомендациях 2013 года указано, что при ХБП с сахарным диабетом и без него существуют две цели лечения: профилактика сердечно­сосудистых событий и предупреждение прогрессирования заболевания почек с переходом в хроническую почечную недостаточность. При этом акцент ставится именно на контроль уровня АД. В указанных рекомендациях представлена лечебная тактика в зависимости от уровня АД.

Лечение диабетической болезни почек согласно рекомендациям Американской ассоциации диабетологов предполагает оптимизацию контроля гликемии и уровня АД, что позволит снизить темпы прогрессирования диабетической нефропатии и увеличить продолжительность жизни пациента. При диабетической болезни почек и наличии микроальбуминурии независимо от исходного уровня АД назначается антигипертензивный препарат (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартан). Сегодня это положение включено в украинские рекомендации.

Все существующие на сегодняшний день рекомендации при ХБП предполагают подавление активности ренин­ангиотензиновой системы с помощью ингибиторов АПФ, сартанов или прямого ингибитора ренина. Не вызывает сомнений тот факт, что монотерапия при ХБП в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной для снижения и жесткого контроля уровня АД. Целесообразнее применение комбинированной терапии. Из каждого класса антигипертензивных средств выбираются те препараты, спектр побочных действий которых не усугубляет течение заболевания и не ухудшает качество жизни пациента. Из адреноблокаторов это препараты карведилол и небиволол, из антагонистов кальция — лерканидипин, из тиазидоподобных диуретиков — ксипамид (Ксипо­гамма®, «Верваг Фарма», Германия), из симпатолитиков — моксонидин (Моксогамма®, «Верваг Фарма», Германия).

При сахарном диабете 1­го типа лучшая доказательная база накоплена в отношении ингибиторов АПФ, поэтому их назначение считается более предпочтительным. При сахарном диабете 2­го типа и выраженной микроальбуминурии или развитии макроальбуминурии рекомендуется назначение сартанов. На начальных этапах развития ХБП лучше назначать ингибиторы АПФ, поскольку в исследованиях показана способность препаратов этой группы, в частности рамиприла (Рамигамма®, «Верваг Фарма», Германия), замедлять темпы прогрессирования нефропатии.

В европейских рекомендациях 2013 года сказано, что комбинация двух антигипертензивных препаратов может назначаться пациентам высокого (уровень систолического АД 140 мм рт.ст. и выше у пациентов с ХБП, наличием микроальбуминурии и СКФ меньше 60 мл/мин) и очень высокого (СКФ меньше 45 мл/мин или при наличии сахарного диабета и уровня АД 130/86 мм рт.ст.) риска. При ХБП в качестве второго антигипертензивного препарата к терапии рамиприлом нефрологи часто назначают моксонидин из­за его симпатолитических свойств, что позволяет влиять не только на снижение уровня АД, но и на открытие второй капиллярной сети. Назначение препарата в дозе 0,2 мг в качестве монотерапии рекомендуется при наличии у пациента метаболического синдрома или сахарного диабета, но отсутствии АГ и диабетического повреждения почек. Моксонидин в такой дозе снижает инсулинорезистентность, уменьшает микроальбуминурию, снижает риск и темпы прогрессирования сахарного диабета, уменьшает гиперреактивность симпатической нервной системы. Моксонидин в дозах 0,3–0,4 мг используется в лечении АГ: 0,3 мг в качестве стандартной антигипертензивной терапии, 0,4 мг назначают пациентам с выраженной АГ.

Из мочегонных средств данной категории пациентов назначают два препарата — торасемид, который назначается в трех диапазонах доз: 5–10 мг для ежедневного приема в качестве дополнения к антигипертензивному лечению, оказывает сосудорасширяющий эффект, от 20 до 40 мг — выраженный мочегонный эффект, 100–200 мг по схеме: прием 2 дня с последующим 2­дневным перерывом — назначается пациентам, которые не могут получать инфузионную терапию, для уменьшения выраженности отеч­ного синдрома; и ксипамид (препарат Ксипо­гамма®), который также имеет три терапевтических интервала: в дозе 10 мг препарат оказывает вазодилататорное, 20–40 мг — диуретическое действие; доза 80 мг назначается пациентам с выраженными нарушениями функции почек.

Проведение сопроводительной терапии не влияет на длительность жизни пациентов, длительность додиализного периода, но влияет на качество их жизни. Поэтому при анемии назначают эритропоэтины, гиперурикемии — аллопуринол и Магнерот® («Верваг Фарма», Германия).

Таким образом, при заболеваниях почек, независимо от наличия метаболического синдрома, сахарного диабета, микроальбуминурии как проявления повышенного уровня АД, практически всегда назначается комбинированная антигипертензивная терапия ингибиторами АПФ (рамиприлом) при сохраненной функции почек. Вторым антигипертензивным препаратом в лечении АГ у пациентов с сахарным диабетом может быть адреноблокатор, диуретик и симпатолитик (моксонидин).