Газета «Новости медицины и фармации» 7-8 (499-500) 2014

Статья опубликована на с. 14-17 (Мир)

Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (фарингит, тонзиллит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей [1].

Болезненные изменения в глотке могут быть как проявлениями самостоятельного патологического процесса, так и симптомом какого-либо заболевания [2]. Глотка является одним из начальных отделов респираторного тракта и выполняет жизненно важные функции. Она обеспечивает проведение воздуха в легкие и обратно; воздушная струя, проходя через глотку и контактируя с ее слизистой оболочкой, продолжает увлажняться, согреваться и очищаться от взвешенных частиц. Отсутствие патологических изменений в глотке гарантирует разделение движения воздуха и пищевого комка и обеспечивает защитную функцию благодаря рефлекторному сокращению мышц, возникновению кашля и рвоты при раздражении рецепторов слизистой оболочки инородными телами, химическими или термическими факторами. Полость глотки служит резонатором для голоса. В области мягкого неба и корня языка имеются рецепторы, участвующие в формировании вкусовой чувствительности [3].

Не вызывает сомнений огромная роль лимфаденоидного кольца глотки, входящего в состав единой иммунной системы организма и являющегося ее форпостом. Лимфоидная фарингеальная ткань играет важную роль в формировании как регионарных, так и общих защитных реакций организма. В настоящее время накоплен большой исследовательский материал о рецепторной функции миндалин и их нервно-рефлекторных связях с внутренними органами, в частности с сердцем (тонзиллокардиальный рефлекс) и с центральной нервной системой — ретикулярной формацией среднего мозга и гипоталамусом, управляющим вегетативными функциями [4].

Слизистая оболочка глотки, особенно ее задней и боковых стенок, обладает богатой чувствительной иннервацией. Благодаря этому патологические процессы в фарингеальных структурах сопровождаются довольно мучительными для больного симптомами — болью, ощущениями сухости, инородного тела, дискомфортом, першением [5].

С учетом вышеизложенных аспектов, необходимость проведения адекватного лечения патологии глотки с целью улучшения качества жизни, сокращения числа дней нетрудоспособности и предотвращения возможных осложнений не вызывает сомнений. Воспалительные процессы в глотке могут быть вызваны различными микроорганизмами. Предрасполагающим моментом к развитию заболевания практически всегда является снижение иммунитета, в том числе и местного, вызванное действием неблагоприятных физических и химических факторов на слизистую оболочку глотки [6]. Однако использование системных препаратов, в первую очередь антибиотиков, в целом ряде воспалительных заболеваний глотки нецелесообразно, а порой и просто вредно. Это объясняется тем, что кроме бактериальных агентов большую роль в фарингеальной патологии играют такие этиологические факторы, как вирусы, грибы и другие группы микроорганизмов. Общеизвестным является тот факт, что неоправданно широкое применение системных антибиотиков приводит к росту резистентных к основной массе используемых антибактериальных препаратов штаммов возбудителей [7].

Несмотря на широкий этиологический спектр, основные клинические проявления (гиперемия задней стенки глотки, боль в горле, отек и налеты на миндалинах, осиплость голоса, кашель, лихорадка) при острых респираторных заболеваниях обусловлены развитием воспаления как универсальной реакции на воздействие инфекционных агентов [8].

Воспаление — это реакция слизистой оболочки и всего организма в целом, которая возникает в результате воздействия какого-либо раздражителя на слизистую оболочку и направлена на ограничение патологического процесса и элиминацию возбудителя. Наряду с местными проявлениями воспаление часто сопровождается системными изменениями, выраженность и исход которых во многом определяются интенсивностью и распространенностью патологического процесса [9].

Воспалительный процесс регулируется двумя типами медиаторов: одни инициируют и поддерживают воспаление, другие снижают выраженность процесса [10].

На первых этапах воспаление не зависит от характера повреждения и имеет общие механизмы, в основе которых лежит комплекс цитокинов. Независимо от этиологии, воспаление происходит в форме сочетанной реакции иммунокомпетентных клеток.

Острая воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, в частности интерлейкина (IL-1) и тумор-некротического фактора aльфа (TNF-α), которые являются причиной многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при развитии острого воспалительного ответа. Именно IL-1 запускает комплекс местных защитных реакций, вовлекающий практически все типы клеток — эффекторов воспаления в элиминацию патогена и восстановление целостности поврежденной ткани.

В течение нескольких часов после воздействия патогенов оседлые макрофаги в очаге воспаления запускают синтез цитокинов, которые активируют функцию всех иммунных клеток, экспрессируют их рецепторы, усиливают синтез эндотелиальными клетками и лейкоцитами молекул адгезии и синтез факторов роста [10, 11]. При этом из-за первичной альтерации в тканях уже в первые минуты воспалительной реакции происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме.

Гистамин выполняет различные функции, включая местное расширение мелких сосудов и капилляров, артериол, местное повышение сосудистой проницаемости за счет сокращения эндотелиальных клеток, а также отвечает за хемотаксис эозинофилов и торможение функций Т-лимфоцитов [12].

Главным источником цитокинов (монокинов) при воспалении являются стимулированные моноциты и макрофаги. Кроме того, эти пептиды продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Наиболее изученными из цитокинов являются интерлейкин-1β (IL-1β) и тумор-некротический фактор aльфа) [13]. Цитокины повышают сосудистую проницаемость, адгезию и миграцию лейкоцитов. Они стимулируют нейтрофилы и моноциты к поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также усиливают фагоцитоз. Основная роль цитокинов — контроль направления, интенсивности и продолжительности иммунного ответа, а также изменений, происходящих в тканях. Так, центральная роль в воспалении принадлежит IL-1β и TNF-α. IL-4 и IL-11 способны снижать уровень провоспалительных цитокинов и отвечают за обратное развитие воспалительной реакции [13, 14].

Начальный местный эффект провоспалительных цитокинов — это инициация воспаления за счет расширения сосудов, усиления местного кровотока (жар, краснота) и повышения их проницаемости, которые ведут к накоплению экссудата (отек, боль). Последующий местный эффект провоспалительных цитокинов — это индукция экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, связывающих циркулирующие в крови лейкоциты и способствующих их миграции из капилляров в ткани.

Наряду с местными эффектами провоспалительные цитокины вызывают ряд системных реакций. В качестве эндогенных пирогенов, ответственных за развитие лихорадки, выступают IL-1 и IL-6. Те же цитокины индуцируют синтез белков острой фазы: С-реактивного белка (CRP), сывороточного амилоида Р, маннозасвязывающего белка. Одним из системных эффектов провоспалительных цитокинов является индукция лейкоцитоза, т.е. увеличение количества циркулирующих лейкоцитов за счет ускорения их выхода из костного мозга и депо, где они могут длительно сохраняться в состоянии пристеночной адгезии [15].

Параллельно провоспалительные цитокины индуцируют на эндотелиальных клетках экспрессию молекул, запускающих процессы свертывания крови, что способствует формированию тромба, препятствующего распространению инфекции через кровеносное русло [15, 16].

Провоспалительные цитокины рекрутируют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, но и лимфоциты, в частности Т-лимфоциты, которые под влиянием тех же цитокинов активируются и начинают сами продуцировать и секретировать цитокины: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13 и другие.

Цитокины определяют функциональную кооперацию клеток при реализации реакции воспаления; при этом кооперация клеток может бать как позитивной, так и негативной. Негативное действие на функции нейтрофилов оказывают такие противовоспалительные цитокины, как IL-10, супрессирующий продукцию практически всех провоспалительных цитокинов, трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), препятствующий адгезии лейкоцитов к эндотелию и ингибирующий секрецию супероксидных радикалов и монокинов (IL-1, IL-6, TNF-α). Противовоспалительные цитокины могут ингибировать продукцию и секрецию провоспалительных цитокинов на более поздних этапах воспаления, когда включаются механизмы негативной регуляции с обратной связью [17].

В связи с этим именно воздействие на воспалительный процесс в самом начале его развития приводит к предупреждению распространения воспалительного процесса, профилактике развития осложнений и скорейшему выздоровлению пациентов.

По этой причине определенный интерес представляет препарат Тантум Верде^® (бензидамина гидрохлорид 1,5 мг/мл), обладающий противовоспалительным, обезболивающим и антимикробным действием.

Тантум Верде^® (бензидамина гидрохлорид) — производное индозола, но, в отличие от остальных НПВС, без карбоксильной группы, что обусловливает ряд особенностей (является слабым основанием, тогда как большинство НПВС — слабые кислоты, благодаря чему обладает высокой липофильностью и по градиенту рН хорошо проникает в очаг воспаления, где рН ниже, и накапливается в воспаленных тканях в терапевтических концентрациях).

Последние фармакодинамические исследования показали, что бензидамин подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, в особенности фактора некроза опухоли альфа и в меньшей степени — интерлейкина-1β [19]. Основная особенность заключается в том, что бензидамин является слабым ингибитором синтеза простагландинов, будучи в то же время мощным ингибитором провоспалительных цитокинов.

По этой причине он может быть классифицирован как цитокинподавляющий противовоспалительный препарат (CSAID) [20].

Уменьшение синтеза простагландинов происходит за счет снижения продукции IL-1β и TNF-α, преимущественно в фибробластах десен [21].

При местном применении бензидамин проявляет свойства местного анестетика [22].

В ходе клинических испытаний, выполненных на 87 здоровых добровольцах, при местном применении на слизистой оболочке в течение 60 секунд было установлено, что бензидамин оказывает выраженный обезболивающий эффект, который превосходит результаты в группе контроля (цетилпиридиния гидрохлорид 0,025%) и группе плацебо и являетя довольно длительным (более 90 минут). На основании этого был сделан вывод, что бензидамин чрезвычайно полезен в лечении болевых симптомов полости рта и горла из-за быстрого облегчения боли [23].

Местноанестезирующая активность связана со структурными особенностями молекулы бензидамина, подобной местным анестетикам [24].

Бактерицидную активность бензидамина (концентрация препарата колебалась в пределах от 10 до 1280 мкг / мл) определяли против 110 штаммов бактерий. Для всех изученных бактерий МИК составляет от 320 до 1280 мкг/мл, что ниже, чем концентрация бензидамина в Тантум Верде^® (1500 мкг / мл) [25].

Доказана фунгистатическая и фунгицидная активность бензидамина в отношении Candida аlbicans и non-albicans штаммов (20 штаммов Candida: 18 клинических изолированных и два американских штамма типовых культур).

При более низких концентрациях бензидамин ингибирует рост штаммов Candida (фунгистатическое действие) в диапазоне МИК 6,25–50 мкг/мл, а при более высоких концентрациях (0,2 мг/мл) он оказывает фунгицидный эффект из-за  прямого повреждения цитоплазматической мембраны. Концентрация бензидамина в Тантум Верде^® (0,15% раствор для полости рта и спрей) 1500 мкг/мл, что в 30 раз выше, чем MИК для наименее чувствительных штаммов Candida [26].

Доказано местное антибактериальное и фунгицидное действие препарата Тантум Верде^® (табл. 1).

Таким образом, Тантум Верде^® (бензидамин) является цитокинподавляющим противовоспалительным препаратом с местным обезболивающим и антибактериальным действием.

Клинические исследования по применению Тантум Верде^®

Тантум Верде^® широко используется в мире для симптоматического лечения боли, раздражения и воспаления полости рта и глотки, лечения состояний после тонзиллэктомии, пострадиационного мукозита, фарингита после интубации трахеи.

Количество доступных клинических данных по эффективности и безопасности бензидамина очень обширно.

Эффективность 0,15% раствора бензидамина для полости рта в облегчении боли в горле и дисфагии была продемонстрирована в различных исследованиях. По сравнению с плацебо бензидамин показывает значительное уменьшение боли с более быстрым снижением ее интенсивности на 2-й день терапии [27].

В другом исследовании пациенты с острым фарингитом и тонзиллитом при использовании раствора для ротовой полости Тантум Верде^® (15 мл каждые 1,5–3 часа в течение 7 дней) ощутили большее снижение боли и жжения начиная с 2-го дня терапии по сравнению с плацебо. Дисфагия и ощущение гипоакузии также значительно уменьшились в группе, получавшей бензидамин. Кроме того, уменьшение гиперемии и отека глотки, а также гипертрофии лимфатических узлов при применении бензидамина наблюдали с 1-го дня лечения [28].

Schachtel и соавт. подтвердили эти данные еще в двух последних плацебо-контролируемых клинических испытаниях с участием в общей сложности 283 взрослых пациентов с острой болью в горле. Пациенты получали 0,15% раствор бензидамина для полости рта (15 мл каждые 2–4 часа до 6 раз в день в течение 7 дней) или плацебо. Тантум Верде^® быстро снизил боль в горле, боль при глотании [29].

Эффективность Тантум Верде^® спрея для ротовой полости при лечении острых или хронических тонзиллитов без одновременной антибактериальной терапии сравнивалась с комбинацией, содержащей антисептик гексамидин плюс анестетик тетракаин. Лечение показало сопоставимую эффективность, хорошую переносимость и вкусовые качества, но более быстрый и выраженный результат был достигнут в группе, получавшей лечение с использованием бензидамина [30].

Использование Тантум Верде^® при фарингитах после интубации трахеи

Боль в горле и/или дисфагия часто наблюдаются у пациентов с назогастральным зондом, после интубации трахеи во время общей анестезии.

От 24 до 90 % пациентов, которые получают общую анестезию и интубацию трахеи, страдают от послеоперационной боли в горле. Тантум Верде^® (раствор для полости рта и спрей) эффективен для снижения частоты и тяжести послеоперационной боли при применении как до, так и после оперативного вмешательства [31, 32].

Эти результаты были недавно подтверждены в сравнительном клиническом исследовании. В этом исследовании полоскание горла бензидамином (0,15% раствор для полости рта, 15 мл раствора в 30 мл дистиллированной воды) уменьшает послеоперационную боль в горле на  период до 24 часов, в то время как полоскания раствором аспирина (350 мг таблеток, растворенных в 30 мл дистиллированной воды) — только до 2 часов [33].

Эффективность применения Тантум Верде^® после тонзиллэктомии

Удаление миндалин часто приводит к развитию дисфагии, боли в горле и боли в ухе в раннем послеоперационном периоде [34].

Многие исследования, проведенные на взрослых пациентах после тонзиллэктомии, показали терапевтическую эффективность бензидамина, особенно при применении 0,15% раствора для полоскания рта (5 раз в день в течение 7 дней) или 0,15% спрея (2 дозы от 3 до 8 раз в день в течение 3 дней) [35].

Обезболивающее действие бензидамина было представлено устранением боли в горле и затрудненного глотания, в то время как противовоспалительное действие проявлялось в эффективном уменьшении клинических симптомов (гиперемия, отечность слизистой глотки).

Препарат для профилактики и лечения пострадиационных мукозитов

У пациентов, которые проходят лучевую терапию в области головы и шеи, часто развивается воспаление слизистой оболочки ротоглотки, которое приводит к боли и может ограничить прием пищи [36].

Более чем у половины пациентов с мукозитами состояние настолько серьезное, что требует парентерального обезболивания, прерывания лучевой терапии и/или госпитализации и осуществление парентерального питания [37].

Биология язвенного воспаления слизистой оболочки включает в себя последовательное взаимодействие клеток, цитокинов и микрофлоры полости рта. Первоначальная реакция тканей на радиацию проявляется высвобождением ряда провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α [38].

Бензидамин угнетает выработку таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α и IL-1β [38], таким образом, он высокоэффективен в лечении данной патологии.

В 1998 году бензидамин был добавлен к Списку лекарств FDA для профилактического лечения мукозита в результате лучевой терапии рака головы и шеи.

Два исследования показали, что бензидамин был эффективным в снижении интенсивности боли, связанной с мукозитом [36, 39]. Также результатами этих исследований доказано, что бензидамин снижает частоту и тяжесть язвенных поражений ротовой полости и уменьшает боль при радиационно-индуцированных мукозитах.

Результаты крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования, опубликованного в 2001 году, показали, что при лечении 0,15% раствором бензидамина (раствор для полоскания рта Тантум Верде^®) улучшается заживление язв, уменьшается их количество. Такие результаты наблюдались у 172 пациентов (84 — бензидамин, 88 — плацебо), слизистую оболочку рта обрабатывали в течение 2 минут 4–8 раз в день до лучевой терапии, во время ее проведения и в течение 2 недель после ее завершения. Исследование также показало снижение потребности в анальгетиках у пациентов, которые лечились бензидамином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [36].

Как сообщалось в недавнем обзоре публикаций по этиопатогенезу и профилактике мукозитов, которые обычно возникают при лучевой терапии, химиотерапии и радиохимиотерапии, среди уже имеющихся препаратов бензидамин имеет сильные научные доказательства в поддержку профилактики мукозитов [40].

В 2004 году бензидамин был рекомендован Американским онкологическим обществом для профилактики радиационно-индуцированного мукозита у пациентов с раком головы и шеи при получении радиотерапии [41].

Эти рекомендации по использованию бензидамина в профилактике радиационных мукозитов были подтверждены в обновленном протоколе по клинической практике, опубликованном 1 марта 2007 года [42].

Быстрое устранение боли и воспаления при афтозных язвах

Рецидивирующие афтозные язвы встречаются у 1/5 от общего количества мирового населения. Афтозные язвы и афтозный стоматит являются одними из наиболее распространенных поражений ротовой полости, которые встречаются в стоматологической практике [43].

Эта патология очень болезненна для пациента и делает невозможным прием пищи. Ее этиология, однако, остается неопределенной, и лечение в основном симптоматическое [44].

Исследования, проведенные для оценки бензидамина 0,15% раствора для полости рта при лечении афтозных язв, предполагают, что Тантум Верде^® может быть полезен в устранении боли, связанной с этими повреждениями.

В плацебо-сравнительном исследовании, проведенном среди пациентов с афтозными язвами, 61 % больных, получающих бензидамин, испытали уменьшение боли как минимум на 50 % по сравнению с 22 % у пациентов, принимавших плацебо [45, 46].

Бензидамин (раствор для полости рта, спрей для ротовой полости) является лекарственным средством для местного использования с очень незначительной системной абсорбцией, следовательно, системных серьезных побочных эффектов не ожидается. Бензидамин показывает очень хороший профиль безопасности, что подтверждается результатами клинических испытаний и информацией по постмаркетинговому фармаконадзору.

Мировые данные по безопасности бензидамина гидрохлорида

С целью контроля частоты побочных эффектов после применения бензидамина было выполнено открытое исследование с участием 7618 пациентов с заболеваниями орофарингеальной зоны [47]. Бензидамин хорошо переносится при местном применении и имеет приятный мятный вкус. Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось, в то время как о несерьезных побочных эффектах сообщили 340 из 7618 пациентов (4,5 %).

Таким образом, Тантум Верде^®, являясь нестероидным противовоспалительным средством из группы индозолов, при местном применении в лор-практике и в стоматологии, с одной стороны, уменьшает воспалительные процессы, отечность пораженных тканей, с другой — способствует купированию болевого синдрома. Высокий противовоспалительный, анальгезирующий и антибактериальный эффект получен при лечении воспалительных заболеваний ротовой полости и горла: фарингита, гингивита, глоссита, стоматита, ларингита, тонзиллита, афтозных язв как у детей, так и у взрослых пациентов [48, 49].

Тантум Верде^® представлен двумя лекарственными формами: раствором для ротовой полости и спреем для полости рта.

Тантум Верде^® в виде спрея: 1 доза (одно распыление) — 0,17 мл, соответственно, 0,255 мкг бензидамина гидрохлорида. Дозирование: детям от 4 до 6 лет — 1 распыление на каждые 4 кг массы тела, до максимальной дозы, эквивалентной 4 распылениям 2–6 раз в сутки; детям от 6 до 12 лет — 4 распыления 2–6 раз в день; взрослым — 4–8 распылений 2–6 раз в день.

Тантум Верде^® раствор: взрослым и детям старше 12 лет, используя мерный стаканчик, отмерить из флакона 15 мл раствора Тантум Верде® и неразведенным или разведенным (15 мл раствора, которые были отмерены, могут быть разведены 15 мл воды) препаратом прополоскать ротовую полость. Полоскание следует проводить 2–3 раза в день.

Тантум Верде^® раствор и спрей являются эффективными и безопасными средствами для лечения больных с тонзиллитами, фарингитами, ларингитами, после оперативных вмешательств и травм, у пациентов с гингивитами, глосситами, стоматитами, афтозными язвами, пародонтозом, пародонтитом.

В заключение следует отметить, что воспаление возникает как защитная реакция организма, направленная на элиминацию патогенного агента. Однако в случае неконтролируемой продукции цитокинов механизмы воспаления из защитных способны легко превращаться в повреждающие. Раннее назначение противовоспалительного препарата бензидамина гидрохлорида обеспечивает рациональный контроль над симптомами воспаления, способствует быстрому уменьшению клинических проявлений респираторной инфекции, снижает вероятность развития осложнений.