Международный неврологический журнал 4 (66) 2014

Статья опубликована на с. 137-142

Диабетическая нейропатия (ДН) — комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате сахарного диабета (СД). Выделяют различные формы ДН: периферическую (сенсорную, моторную) и автономную (вегетативную). ДН является распространенным осложнением СД 1-го и 2-го типов. Частота нейропатии у больных СД колеблется, по данным разных исследователей, от 5 до 90 % в зависимости от возраста, длительности заболевания, тяжести СД и методов диагностики. Так, при использовании для диагностики периферической сенсомоторной ДН электромиографии частота выявления ДН возрастает и достигает 70–90 % [1].

Причинами развития ДН служат как декомпенсация углеводного обмена, так и длительность заболевания, пожилой возраст, комы в анамнезе, ожирение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, протеинурия [1, 2]. К прогрессированию поражения нервной системы при СД могут приводить хроническая почечная недостаточность и уремия, а также другие сопутствующие заболевания (гепатит, гипотиреоз, анемия, опухоли, дефицит витаминов группы B, заболевания соединительной ткани и некоторые наследственные болезни), а также интоксикации (алкоголизм).

Среди этиологических факторов ДН главное значение имеет хроническая гипергликемия. Ведущая роль гипергликемии подтверждается тем, что частота нейропатии у больных СД 1-го и 2-го типов практически одинакова. Хотя патогенез этих форм диабета различен, их общей чертой является гипергликемия и сниженный эффект инсулина. Длительная компенсация СД улучшает течение ДН и способствует резкому уменьшению частоты этого осложнения. Об этом убедительно свидетельствуют результаты проспективного многоцентрового исследования DССТ (The Diabetes Control and Complications Trial — Исследование по контролю сахарного диабета и его осложнений), в котором у пациентов с длительной компенсацией СД 1-го типа удалось достичь значительного снижения частоты ДН (на 70 %) по сравнению с больными, имеющими декомпенсированный СД.

В патогенезе ДН принимают участие хроническая ишемизация нервного волокна вследствие микроангиопатии, окислительный стресс, дефицит миоинозитола, нарушение образования фактора роста нервов, активация полиолового пути утилизации глюкозы с образованием сорбитола — высокотоксичного спирта, повреждающего нервные волокна, хроническое воспаление и генетические факторы [1–3].

Важная роль в патогенезе ДН принадлежит активации окислительных процессов с участием активированных кислородных метаболитов (АКМ) — окислительному стрессу. АКМ являются важными регуляторами клеточных процессов и ключевым элементом изменения программ дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток. Генерацию АКМ при СД связывают с гипергликемией, которая вызывает аутоокисление глюкозы, неферментативное гликирование белков и образование конечных продуктов повышенного гликирования (AGE’s — advanced glycation end products), усиление NADPH-оксидазной активности, интенсификацию сорбитолового пути, недостаточность ряда антиоксидантных ферментов [4]. Дисбаланс между прооксидантами и антиокислителями, вызывающий избыток свободных радикалов и накопление АКМ, приводит к поражению мембран и клеточных структур, что является основной причиной эндотелиальной дисфункции, окислительной модификации липопротеидов, внутрисосудистого тромбообразования, развития воспаления [3–5]. Повышенная генерация АКМ оказывает на нейроны и шванновские клетки прямой повреждающий эффект, а также может нарушать кровоток и вызывать эндоневральную гипоксию.

В последние годы интенсивно изучается использование антиоксидантов в эксперименте и у больных СД, что позволило получить сведения о механизме их действия и эффективности.

Большинство клинических работ в данной области посвящено применению альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК), которая является природным эффективным антиоксидантом и коантиоксидантом. АЛК — это универсальный «чистильщик» свободных радикалов, который работает как на мембране, так и в клеточной цитоплазме. При участии АЛК происходят регенерация и восстановление других антиоксидантов в организме через воздействие на тканевой глутатион и убихинон. Уникальность химической структуры АЛК позволяет ей стимулировать регенерацию клеточных структур самостоятельно, без участия других соединений.

АЛК также может выступать в качестве кофермента мультиферментных комплексов окислительного декарбоксилирования пировиноградной и альфа-кетокислот (альфа-кетоглутарата и разветвленных альфа-кетокислот). АЛК активирует пируватдегидрогеназу и подавляет пируваткарбоксилазу [4]. АЛК играет важную роль в процессе образования энергии (аденозинтрифосфата), уменьшая, таким образом, дефицит энергии в тканях. Показана способность АЛК стимулировать синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) посредством активации рецепторов, связанных с G-белком и аденилатциклазой [6].

АЛК способна предотвращать образование конечных продуктов гликирования, тем самым снижая образование АКМ и уменьшая тяжесть окислительного стресса [4]. Нейропротективный эффект АЛК обусловлен не только ее антиоксидантными свойствами, но и способностью повышать уровень миоинозитола и креатинфосфата в нервах [3].

Уменьшение симптомов ДН при лечении препаратами АЛК может быть обусловлено улучшением эндоневрального кровотока на фоне лечения. Известно, что в развитии дисфункции эндотелия при СД важную роль играет активация ядерного транскрипционного фактора каппа–B (NF-kB) и других факторов транскрипции, чувствительных к окислительному стрессу. В эндотелиальных клетках NF-kB контролирует экспрессию ряда цитокинов, факторов роста, эндотелина-1. Показано, что в условиях окислительного стресса АЛК блокирует в клетках эндотелия активацию и поступление в ядро NF-kB и экспрессию генов, находящихся под его контролем. Даже трехдневное введение 600 мг АЛК перорально может приводить к снижению повышенного уровня NF-kB в моноцитах крови у больных СД [4].

В настоящее время доказаны противовоспалительные эффекты АЛК. Так, АЛК подавляет активность и цитотоксичность NK-клеток; лечение АЛК снижает уровень интерлейкинов-6 и -17 (ИЛ-6, ИЛ-17), пролиферацию Т-клеток (на 90 %). В исследовании S. Salinthone и соавт. (2010) были представлены новые доказательства, поддерживающие гипотезу о том, что противовоспалительные свойства АЛК реализуются через каскад цАМФ/протеинкиназа А. Так, содержание цАМФ повышалось на 43 % в течение 4 часов после инфузии АЛК, что сопровождалось снижением уровня провоспалительных цитокинов, а введение пептидного ингибитора протеинкиназы А блокировало подавляющее действие АЛК на ИЛ-1 и гамма-интерферон. Авторы считают, что действие АЛК реализуется посредством протеинкиназы А [6].

Необычным свойством АЛК оказалась способность улучшать утилизацию глюкозы тканями. Данный эффект связан с фосфорилированием тирозиновых остатков инсулиновых рецепторов, активацией транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 и рядом других эффектов в инсулинозависимых тканях. В плацебо-контролируемом исследовании S. Jacob и соавт. (1999) показали, что улучшение чувствительности к инсулину у больных СД 2-го типа наблюдается через 4 недели перорального приема АЛК (600 мг) 1, 2 или 3 раза в день [3]. H. Ansar и соавт. (2011) показали значительное снижение тощаковой и постпрандиальной гликемии, улучшение показателей инсулинорезистентности в группе больных СД 2-го типа, получавших АЛК в течение 2 месяцев в дозе 300 мг в сутки [7].

Улучшение гликемического профиля и снижение показателей окислительного стресса были отмечены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных СД 2-го типа при лечении различными дозами АЛК (300, 600, 900 и 1200 мг/сут). Через 6 месяцев в группе лечения отмечалась тенденция к снижению уровня гликемии и HbA1c, степень снижения зависела от дозы АЛК. Экскреция с мочой PGF2 IsoP (простагландин F2-альфа-изопростан) была ниже в группе лечения, чем плацебо. Авторы делают вывод о том, что применение АЛК ассоциируется с улучшением показателей гликемии и меньшей выраженностью окислительного стресса [8].

Терапевтическая эффективность АЛК в лечении ДН доказана в исследованиях ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy — Альфа-липоевая кислота при диабетической нейропатии) и DECAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie — Германское исследование кардиальной автономной нейропатии). Исследование ALADIN показало, что внутривенное введение больным СД 2-го типа АЛК (600 и 1200 мг в течение 3 недель) уменьшает клинические симптомы ДН: боль, жжение, онемение, парестезии [9]. В исследовании DECAN доказана способность АЛК (800 мг/сут перорально в течение 4 месяцев) уменьшать проявления кардиальной автономной ДН, в частности увеличивать вариабельность сердечного ритма [10].

Позже опубликованы результаты других клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, подтвердивших эффективность АЛК. Важные данные получены в ходе исследования ALADIN II. В рамках данного проекта было показано, что длительная пероральная терапия АЛК (600 или 1200 мг в течение 2 лет) позволяет не только контролировать симптомы периферической ДН, но и улучшать электрофизиологические показатели функции нервов [11]. В исследовании отмечен высокий профиль безопасности АЛК: частота побочных эффектов у принимавших препарат и в группе плацебо была одинаковой.

Представляют интерес результаты исследования ALADIN III. Эффективность препарата была исследована у 509 больных СД 2-го типа с периферической ДН. После курса внутривенных инъекций (600 мг/сут в течение 3 недель) лечение было продолжено до 6 месяцев — прием АЛК перорально 1800 мг/сут, что способствовало закреплению достигнутого положительного эффекта и дальнейшему улучшению неврологических показателей [11].

По данным исследования ORРIL (ORal PILot Study), пероральный прием высоких доз АЛК (1800 мг/сут в течение 3 недель) эффективно контролирует симптомы периферической ДН и без предшествующего внутривенного введения препарата.

Для оценки влияния длительной, в течение 4 лет, пероральной терапии АЛК на прогрессирование ДН проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование NATHAN I (Neurological Assessment of THioctic Acid in diabetic Neuropathy — Неврологическая оценка эффекта тиоктовой кислоты при диабетической нейропатии). В исследование включались больные СД 1-го и 2-го типа с ДН. В динамике (первичный исход) оценивали изменение сочетанного показателя, включающего динамику по шкале NIS (Neuropathy Impairment Score LL (Lower Limbs — нижние конечности), а также 7 дополнительных тестов нервной проводимости, предложенных P.J. Dyck и соавт. в 1997 г. Вторичные конечные точки включали оценки по шкалам NIS, NIS-LL, NSC (Neuropathy Symptom and Change), TSS (Total Symptom Score), оценку температурной чувствительности и электрофизиологические показатели. Исходы оценивали через 2 и 4 года терапии. Первичный исход по показателю «NIS-LL + 7 электрофизиологических тестов» снизился на 0,45 в группе лечения и увеличился на 0,34 в группе плацебо, однако эти различия не достигли уровня статистической значимости. Достоверные различия между группами отмечались через 4 года по показателю NIS и NSC: в группе лечения отмечено улучшение, в группе плацебо — ухудшение. В группе АЛК также значительно уменьшилась мышечная слабость (р = 0,045). Отмечено увеличение процента больных, ответивших улучшением на лечение, в группе активной терапии по сравнению с плацебо. Электрофизиологические показатели, автономные тесты через 4 года не продемонстрировали статистически достоверной разницы между группами. Проведенное исследование показало, что длительное лечение АЛК улучшает течение ДН, особенно состояние мелких волокон нервов и мышечную функцию. Отсутствие улучшения по первичной композитной точке связано в первую очередь с отсутствием значительного ухудшения в группе плацебо, что было опосредовано снижением уровня HbA1c [12].

Метаанализ клинических исследований ALADIN, SYDNEY (Symptomatic Diabetic NEuropathY trial — Исследование симптомной диабетической нейропатии), ORPIL, SYDNEY2 и ALADIN III (2011) выявил улучшение неврологической симптоматики при внутривенном введении АЛК по сравнению с плацебо. Значительное улучшение отмечено при сочетании парентеральной (600 мг в день 3 недели) и пероральной терапии (600 мг 1–3 раза в день в течение 6 месяцев). Дозы 600 и 1200 мг в день показали одинаковую эффективность, однако доза 1200 мг ассоциировалась с большей частотой побочных эффектов. Во всех исследованиях продемонстрировано достоверное уменьшение симптомов ДН, однако электрофизиологические показатели (особенно нервное проведение) менялись незначительно. Отчасти это может быть объяснено тем, что АЛК в большей степени улучшает состояние мелких нервных волокон, которое трудно оценить электрофизиологическими методами. Можно также предположить, что улучшение и сохранение нервного проведения станут очевидными через несколько лет после лечения (как в исследовании ALADIN II). Отмечено, что в исследовании NATHAN I было показано некоторое прогрессирование ДН в группе плацебо и улучшение ее течения в группе длительного лечения АЛК [13].

Интересно, что у больных с ДН после внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг в течение 3 недель улучшение неврологических показателей сохраняется длительно, до 2 месяцев [14].

В опубликованном в European Journal of Endocrinology обзоре (2012) представлен метаанализ клинических исследований по оценке влияния АЛК на течение периферической ДН [15]. При этом в анализ включались исследования, в рамках которых проводили оценку эффективности по изменению клинических симптомов, сухожильных рефлексов и скорости проведения возбуждения по нерву. Поиск осуществлялся в базах данных Medline с 1966 до 2011 г., Embase с 1980 до 2011 г., Cochrane central register контролируемых исследований и Chinese Biological Medicine с 1978 до 2011 г. без языковых ограничений. В анализ были включены только рандомизированные контролируемые исследования, нерандомизированные исследования и клинические наблюдения исключались. Оценивались группы лечения, в которых АЛК назначалась по 300–600 мг в день в/в, группы контроля получали схожую терапию, исключая АЛК. Параметры оценки включали динамику (улучшение) симптомов, сухожильных рефлексов и скорости проведения возбуждения по нерву. Из анализа исключались исследования, использовавшие для оценки эффективности тесты TSS или NIS, и исследования, в которых эффективность оценивалась после в/в введения АЛК с последующим длительным пероральным ее приемом. Таким образом, в окончательный анализ вошли 15 протоколов исследований, включивших 1118 пациентов с ДН, средний возраст больных составил от 43,9 до 66,0 года (табл. 1) [15]. Длительность лечения АЛК составляла от 14 до 28 дней. В девяти исследованиях оценивалась клиническая эффективность лечения (улучшение симптомов и сухожильных рефлексов): в группе больных, получавших АЛК, отмечено достоверное улучшение (р < 0,00001, отношение рисков 4,03, 95% ДИ 2,73; 5,94). В десяти исследованиях оценивалась скорость проведения по чувствительным и двигательным волокнам n.medianus.

Преимущество АЛК доказано во всех случаях (отличия статистически достоверны, р < 0,00001). В восьми протоколах исследовалась скорость проведения возбуждения по моторным волокнам n.peroneus, в шести — по чувствительным. Преимущество АЛК также имело статистическую значимость (р < 0,00001). При этом в проведенных исследованиях не было сообщений о серьезных нежелательных явлениях. Таким образом, проведенный метаанализ показал, что назначение АЛК в/в на период 2–4 недели приводит к значительному (достоверному) повышению скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервным волокнам у больных с периферической ДН. Лечение АЛК не связано с риском серьезных нежелательных побочных явлений [15].

Недавно были представлены результаты исследования, показывающие высокую эффективность применения АЛК в сочетании с другим антиоксидантом — супер-оксиддисмутазой у 50 больных СД 2-го типа, имеющих моторную и сенсорную формы ДН. После 4 месяцев лечения значительно улучшились показатели чувствительности и электронейромиографические параметры [16].

В настоящее время показана эффективность АЛК в лечении ДН не только у взрослых больных с СД, но и у детей и подростков [17]. Так, назначение АЛК в дозе 1800 мг в сутки перорально уже через 3 недели вызывало значительное улучшение чувствительности (по шкалам TSS, NDS) и положительно влияло на электронейромиографические показатели, а поддерживающая терапия в дозе 600 мг в течение 2 месяцев приводила к стабилизации ДН. Авторы делают вывод, что АЛК может назначаться подросткам с СД 1-го типа для лечения ДН.

В последние годы намечены подходы к профилактике и лечению других осложнений СД с помощью АЛК. Описано улучшение течения микроангиопатий при применении АЛК. Защитный эффект этого антиоксиданта при диабетической нефропатии связан со способностью препарата улучшать функцию вольтажзависимых анионных каналов мембраны митохондрий в почках [18]. У 32 больных с СД 2-го типа с диабетической ретинопатией выявлена достоверная эффективность длительного применения АЛК (2 года) в дозе 600 мг в сутки для лечения ретинопатии (по картине глазного дна) [19]. В исследовании B.B. Heinisch и соавт. (2010) лечение АЛК в дозе 600 мг внутривенно в течение 3 недель улучшало эндотелийзависимую вазодилатацию при СД 2-го типа [20]. Препарат не влиял на динамику макулярного отека. Так, при оценке эффективности применения АЛК в лечении макулярного отека у больных СД 2-го типа (600 мг в сутки в течение 6 месяцев, группа на лечении — 235 больных, плацебо — 232 больных) не было получено достоверного терапевтического эффекта от АЛК [21].

Препараты АЛК различаются по дозировке, количеству активного вещества в таблетированной или инфузионной форме. ЭСПА-ЛИПОН компании Esparma GmbH выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (300 или 600 мг) и таблеток (600 мг). Препарат широко известен врачам, а опыт его применения насчитывает более 15 лет. В небольших [22] и крупных клинических исследованиях [23] ЭСПА-ЛИПОН показал свою клиническую эффективность. В 1995 г. компания-производитель препарата (Esparma GmbH) провела клиническое исследование ESPALIPON II [23], в котором приняли участие 3509 больных с ДН, получавших ЭСПА-ЛИПОН в дозе 600 мг/сут. Исследование было направлено на оценку эффективности и переносимости пациентами различных форм выпуска лекарственного препарата: ЭСПА-ЛИПОН в форме раствора для инфузий, а также таблеток в оболочке для приема внутрь. В 83 % случаев лечащие врачи и в 80 % — пациенты оценили эффективность препарата как «очень хорошую» и «хорошую». В ходе лечения наблюдалось улучшение клинической симптоматики ДН: парестезий, болей, нарушений моторики и трофики. Помимо этого, у больных отмечались улучшение обмена веществ и снижение АД. В 95 % случаев лечащие врачи и в 95 % — больные оценили переносимость препарата как «хорошую» или «очень хорошую».

Кроме того, накопленные к настоящему времени данные как клинических исследований, так и практического опыта врачей различных специальностей позволяют рассматривать антиоксидант ЭСПА-ЛИПОН (АЛК) как весьма перспективный препарат, способный оказывать протективное действие на механизмы развития нейропатии и других осложнений диабета. Так как ЭСПА-ЛИПОН выпускается в разных дозировках, у специалистов есть возможность подобрать необходимую схему лечения конкретному пациенту в зависимости от тяжести состояния и длительности течения диабетической полинейропатии. Также немаловажно, что при невозможности начать лечение больного с парентерального введения, например при амбулаторном лечении, ЭСПА-ЛИПОН можно рекомендовать в виде курса перорального применения. В этом случае необходимо начинать с дозировки 1200–1800 мг/сут в течение 14–21 дня, а затем продолжить курс в дозировке 600 мг/сут в течение 2–3 месяцев. Такой вариант лечения может быть актуален в практике не только поликлинического невролога, но и терапевта, семейного врача, обеспечивая большую «маневренность» в подборе терапии пациентам с ДН.

Подводя итог, необходимо отметить, что основным методом профилактики ДН при СД является поддержание стабильной нормогликемии, которая препятствует активации процессов окислительного стресса. Достижение стабильной компенсации заболевания и использование патогенетических средств (ЭСПА-ЛИПОН) с доказанным терапевтическим эффектом являются важными и необходимыми способами коррекции окислительного стресса у больных СД и с поражением нервной системы.

Впервые опубликовано в журнале

«Эффективная фармакотерапия»,

2013 г., № 22

Печатается с сокращениями