Журнал «Медицина неотложных состояний» 3 (66) 2015

Статья опубликована на с. 129-132

Стрессиндуцированная гипергликемия (СГ) — это увеличение содержания глюкозы в крови больных или пострадавших до 6,1–11,0 ммоль/л и более (без указаний на наличие сахарного диабета в анамнезе). СГ возможна и у больных с сахарным диабетом, когда в результате возникновения критического состояния у пациентов с компенсированными формами сахарного диабета резко повышается уровень сахара в крови вплоть до развития кетоацидоза, который часто является причиной развития коматозного состояния и острой церебральной недостаточности.

Патогенез гипергликемии при критических состояниях:

— гипергликемия является одним из проявлений синдрома гиперметаболизма, характерного для критических состояний различной природы, обусловленного повышением уровня контринсулярных гормонов, активацией липолиза, протеолиза и цикла Кори;

— важную роль в стабилизации гипергликемии в условиях стрессорного ответа на повреждение играет резистентность к инсулину клеток скелетной мускулатуры, гепатоцитов, жировой ткани в сочетании с относительной инсулиновой недостаточностью, связанной с ограниченной компенсаторной способностью bклеток поджелудочной железы;

— в ряде случаев гипергликемия связана с особенностями терапии. Усилению и поддержанию инициированной эндогенными медиаторами гипергликемии может способствовать ряд лекарственных средств, широко используемых в практике интенсивной терапии. В первую очередь это относится к адреналину и другим симпатомиметикам из–за стимуляции а–адренорецепторов, глюкокортикостероидам, некоторым цитостатикам (циклоспорин, такролимус);

— гипергликемия может быть и результатом некорректно проводимого парентерального или энтерального питания;

— гипергликемия (после хирургической травмы) может быть результатом неадекватной анестезиологической защиты и неоптимального выбора ее метода (например, эпидуральная анестезия в большей степени, чем ингаляционная анестезия, предотвращает риск развития стрессиндуцированной гипергликемии в послеоперационном периоде) [1, 12].

Следует отметить, что при разных критических состояниях доминируют различные механизмы, реализующие стрессиндуцированную гипергликемию. Так, при механической травме главной причиной является повышение продукции глюкозы в печени, а не нарушение ее утилизации тканями. При тяжелых ожогах на начальных этапах глюкагон — ведущий фактор, способствующий поддержанию гипергликемии. В дальнейшем, несмотря на повышение уровня инсулина в крови, сохраняющаяся длительное время гипергликемия (более 3 недель) в большей степени связана с инсулинорезистентностью. У септических больных, а также после травматичных оперативных вмешательств наиболее существенное значение в запуске стрессиндуцированной гипергликемии имеют провоспалительные цитокины.

Стрессиндуцированная гипергликемия служит не только признаком тяжести состояния, но и дополнительным фактором органно–системного повреждения. Гипергликемия в сочетании с инсулинорезистентностью может оказывать значимое дополнительное повреждающее воздействие, способствуя усугублению органной дисфункции посредством следующих трех механизмов:

— снижения кислородного транспорта и нарушения водно–электролитного гомеостаза из–за стимуляции диуреза и дополнительных потерь жидкости;

— стимуляции катаболизма структурных белков в силу недостатка поступления глюкозы в клетку;

— гликозилирования белковых молекул и снижения их функциональной активности.

Независимо от причины, вызвавшей СГ, необходим строгий контроль уровня глюкозы и поддержание нормогликемии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, поскольку стрессиндуцированная гипергликемия — не просто критерий тяжести состояния, но и фактор, непосредственно влияющий на течение патологического процесса [10–12].

Существуют доказательства бесспорной клинической значимости гипергликемии при инсульте. В ходе экспериментальных и клинических исследований получены данные, свидетельствующие о влиянии СГ на увеличение зоны ишемического повреждения не только при ишемическом инсульте, но и при черепно–мозговой травме (ЧМТ), энцефалопатиях различного происхождения. В то же время клинически трудно в ряде случаев выяснить, особенно у больных с энцефалопатиями, что послужило причиной ухудшения состояния: основной процесс или гипергликемия с развившимся кето–ацидозом? Особенно в тех случаях, когда сахарный диабет развился у пациента бессимптомно.

Статистически значимая корреляция обнаружена между содержанием глюкозы, фотореакцией зрачков и величиной внутричерепного давления в первые 24 ч после ЧМТ. А у пациентов с тяжелой ЧМТ уровень глюкозы, превышающий 11 ммоль/л, ассоциировался с неблагоприятным исходом. У оперированных больных содержание глюкозы в крови являлось независимым предиктором исхода на протяжении 6 мес. Негативные последствия СГ связывают с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, развитием ацидоза, которые могли способствовать расширению области инфаркта, отека мозга [2, 3, 7, 8].

Аналогичные выводы о влиянии СГ были сделаны и для популяции больных с инсультом и тяжелыми энцефалопатиями различного генеза, особенно это касается больных с сахарным диабетом в анамнезе. Наряду со снижением выживаемости (через 30 дней, 1 год и 6 лет) показано отрицательное влияние на функциональный исход у выживших больных, увеличение сроков госпитализации и материальных затрат.

Одним из принципов современной защиты мозга у пациентов с острой церебральной недостаточностью является полный отказ от введения глюкозы в первые 2–3 суток от начала острого повреждения головного мозга, а также отказ от терапии глюкокортикостероидами, которые способствуют развитию гипергликемии. Поврежденный головной мозг не в состоянии полноценно метаболизировать глюкозу до конечных продуктов обмена, вследствие чего в нейронах накапливаются промежуточные недоокисленные продукты обмена, которые вызывают повышение осмолярности внутриклеточной жидкости и, как следствие, набухание нейронов и формирование отека–набухания головного мозга. В то же время отказ от применения глюкозы у пациентов с сахарным диабетом приводит к увеличению тяжести кетоацидоза и прогрессированию энцефалопатии по токсико–метаболическому механизму [6–8].

Предположительно, у пациентов с сахарным диабетом, у которых синдром острой церебральной недостаточности развился на фоне острого ишемического инсульта или на фоне дисциркуляторной энцефалопатии, положительное действие может оказать обеспечение организма другими источниками энергии, которые, с одной стороны, не будут способствовать развитию отека головного мозга, а с другой стороны — оказывать антикетогенное действие.

Несмотря на то, что глюкоза выступает основным источником энергии и углеводов, а также имеет отношение к наиболее важным компонентам коррекции белкового обмена, в интенсивной терапии используют и другие энергетические субстраты. К ним можно отнести этанол, инвертный сахар, ксилитол и сорбитол.

Несмотря на определенное положительное фармакологическое действие, указанные препараты имеют целый ряд побочных эффектов, которые существенно ограничивают их применение.

В последние годы появились препараты для коррекции энергетического обмена, содержащие фруктозу. Фруктоза — инсулинонезависимый в отношении интрацеллюлярности транспорта моносахарид из ряда гексоз. Отличается от других энергетических субстратов быстрой элиминацией из сосудистого русла, более быстрым, чем глюкоза, превращением в гликоген. Она обладает более выраженным антикетогенным эффектом, белоксохраняющим и гепатопротекторным действием. Целесообразность применения фруктозы как лекарственного средства диктуется условиями развития энергетического метаболизма при различных критических состояниях, при которых имеют место крайне минимизированная регуляторная роль инсулина, супрессия транспорта глюкозы в ткани и прогрессирующий рост гипергликемии за счет возрастающей потребности в энергетическом субстрате и отсутствия возможности его адекватной метаболизации. Последнее усиливает катаболизм белков, создавая отрицательный азотистый баланс. Поэтому в условиях метаболизации фруктозы возможно достижение ингибирующего эффекта усиленного катаболизма белка за счет биохимического ингибирования глюконеогенеза.

Основная цель, достигаемая использованием фруктозы в условиях описанной ситуации, — это поддержание течения гликолиза до конечного его продукта пирувата и активация гликогенеза, что расценивается как возможность разрешения гипергликемического синдрома с продолжением метаболизации глюкозы [1, 4, 9].

Применение альтернативного энергетического субстрата — фруктозы создает условия для экономичности метаболизма за счет избегания энергетических затрат на ряд процессов, связанных с запуском гликолитического пути (гликолиза). При этом:

— отсутствует инсулинозависимое сопровождение интрацеллюлярного транспорта для молекулы фруктозы в тканях, где имеет место инсулиновая зависимость транспортных процессов глюкозы;

— отсутствует транспорт глюкозы, а вместе с тем и необходимость внутриклеточного активирования молекулы глюкозы фосфорилированием до глюкозо–6–фосфата;

— отсутствует необходимость участия фермента фосфогексозоизомеразы для изомеризации глюкозо–6–фосфата во фруктозо–6–фосфат;

— начало гликолитического пути осуществляется сразу же с появления фруктозо–6–фосфата под влиянием лимитирующего гликолиз фермента гексокиназы (глюкокиназы), который обладает относительной неспецифичностью к субстрату (глюкоза, фруктоза).

Гликолиз начинается с реакции преобразования фруктозо–6–фосфата в фруктозо–1,6–бифосфат и далее соответственно эволюционно обусловленному течению метаболизации глюкозы, поскольку включение фруктозы не искажает поток реакций гликолитического пути. К тому же в связи с этим не изменяются последовательность и течение митохондриальных энергозависимых процессов. С включением фруктозы как альтернативного энергетического субстрата некоторое сокращение гликолитического потока создает условия, ускоряющие подключение смежных метаболических путей в местах пересечения с гликолизом [4, 8].

Велика роль метаболизации фруктозы и в активации гликогенеза как варианта компенсации гликогенобразующей функции инсулина и дополнительной возможности разрешения гипергликемии, не связанной с диабетом. Для описания участия фруктозы в механизме образования гликогена (гликогенез) имеет смысл вспомнить классическое представление об этом процессе.

Биохимическая основа гликогена — это молекула глюкозы. Соединение цепи молекул глюкозы образует полимерную структуру молекулы гликогена, которая описывается формулой: (глюкоза) n + 1. Решающую роль в осуществлении гликогенеза играют два ключевых фермента — гексокиназа и гликогенсинтаза, которые настолько необходимы, что без первого не может быть начат процесс гликогенеза, а без второго — не может быть завершен. Обращает на себя внимание тот факт, что в случае преобладающей метаболизации фруктозы возможно некоторое изменение в системе участия ферментов в отношении стехиометрических превращений в процессе гликогенеза. Тогда на этапе превращения фруктозо–6–фосфата в глюкозо–6–фосфат дополнительно включается фермент глюкозофосфат–изомераза [5, 6].

Кроме того, соединение фруктозо–1–фосфат, которое вне гликолиза образуется при активации фруктозой фермента фруктокиназы, специфического только для ткани печени, проявляет ингибирующее влияние на активность фермента фосфорилазы, который активирует расщепление гликогена. Дальнейшее превращение фруктозо–1–фосфата обеспечивает продукцию соединений, которые участвуют в реакциях гликолиза (глицеральдегид–3–фосфат и диоксиацетонфосфат). Таким образом, проявляется дополнительный, непрямой путь поддержания не только гликолиза, но и гликогенеза, инициированный фруктозой [1].

В отдельных экспериментальных и клинических исследованиях показан позитивный эффект применения фруктозы при острых состояниях организма. Доказана существенная значимость фруктозы в активации гексокиназы, аккумуляции глюкозо–6–фосфата и особенности соотношения с уровнем внутриклеточного аденозинтрифосфата.

Позитивный эффект влияния фруктозы, опо–средованный прямо или косвенно активацией гексокиназы (глюкокиназы), показан на фоне септического процесса. Описано усиление захвата глюкозы печенью и связь с синтезом гликогена при развившейся резистентности к инсулину тканей по 2–му типу диабета или гипергликемии в связи с влиянием инфекционного или септического фактора. В анализе полученных данных авторы прямо указывают на активацию фруктозой печеночной гексокиназы, предполагая при этом для сохранения эффекта возможность продолжительного введения фруктозы по типу парентерального питания. Заслуживают внимания данные экспериментальной работы, в которой показано нивелирование повышенной концентрации глюкозы крови инфицированных животных при длительной (до 5 дней) инфузии раствора фруктозы. Данные описанных выше исследований имеют существенное значение для понимания роли фруктозы в коррекции углеводного обмена, нарушенного в связи с активированием глюконеогенеза под влиянием септического фактора, к тому же усиленного доминированием контринсулярного комплекса [1, 2, 6].

Аналогичные результаты получены в клинике. Так, исследование с инфузией раствора фруктозы в режиме различного дозирования у пациентов с диабетом 2–го типа показало с высоким уровнем достоверности дозозависимый эффект снижения гипергликемии. Результаты этого наблюдения выявили положительный эффект фруктозы относительно восстановления метаболизации глюкозы и активирования гексокиназы (глюкокиназы).

Важно подчеркнуть, что эффект влияния фруктозы не нарушает биохимизм основного обмена, но в результате происходит положительная коррекция процесса метаболизации глюкозы [2, 4].

Таким образом, описанные биохимические преобразования в связи с метаболизацией вводимой фруктозы как лекарственного средства при критическом состоянии организма обеспечивают, в сущности, метаболизацию глюкозы. При этом интрацеллюлярный транспорт включения фруктозы является инсулинонезависимым, а последующая ее метаболизация, с одной стороны, инициирует течение гликолиза, а с другой — активирует анаболический процесс углеводного обмена, которым является синтез гликогена, тем самым как бы компенсируя роль инсулина. Введение экзогенной фруктозы создает возможность стабилизации, а далее — разрешения нарастания гипергликемии с ингибированием глюконеогенеза на основе конкурирующих отношений с активированием фруктозой гликолитического потока и индукции гликогенеза [9, 11].

В настоящее время в качестве лечебного препарата широко применяется полиионный фруктозосодержащий раствор Гликостерил Ф5 и Ф10. Этот препарат целесообразно рассматривать как экзогенный энергетический субстрат, метаболизм которого способен нивелировать целый ряд патологических биохимических изменений, связанных с формированием стрессиндуцированной гипергликемии у пациентов как с диабетом, так и без него [10, 12]. Необходимо отметить еще одно важное свойство гликостерила — его полиионность. В большинстве клинических ситуаций мы используем моноионные растворы (в основном натрия хлорида), а потом поражаемся, что у больного возникают определенные осложнения от проводимой терапии. Наличие у Гликостерила сбалансированного электролитного состава позволяет со значительно большим клиническим эффектом стабилизировать состояние пациента, что связано не только с оптимизацией энергетического потенциала, но и с нормализацией электролитного баланса.

Таким образом, нивелирование стрессиндуцированной гипергликемии при критических состояниях может быть достигнуто включением в комплекс интенсивной терапии метаболических субстратов с инсулинонезависимым интрацеллюлярным транспортом, среди которых определенное значение имеют инфузионные среды, содержащие фруктозу.