Газета «Новости медицины и фармации» 13 (548) 2015

Взаимосвязь сахарного диабета и тиреоидной патологии (обзор литературы)

Авторы: Исмаилов С.И., Гулямова Х.Р., Ахмедова Ш.У., Максутова Н.Н. - Республиканский специализированный научно-практический центр эндокринологии, г. Ташкент, Узбекистан; Ташкентский медицинский педиатрический институт, Узбекистан

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Статья опубликована на с. 18-19 (Укр.)

Введение

Сахарный диабет (СД) и патология щитовидной железы (ЩЖ) являются наиболее распространенными заболеваниями эндокринной системы. Данные по распространенности СД варьируют в зависимости от формулировки диагноза. По данным Национальной программы состояния здоровья и питания (NHANES III), примерно у 14 % всего взрослого населения США имеется какой-либо тип СД или нарушение гликемии натощак с существенной долей субъектов, которые не знают о своей болезни [6]. Общая распространенность СД растет и по прогнозам к 2030 году во всем мире должна возрасти до 438,4 миллиона [1]. В то же время, по данным IDF Diabetes Atlas за 2012 год, в мире уже насчитывается 371 миллион людей, больных СД. В Узбеки–стане за последние 35 лет количество зарегистрированных больных СД увеличилось и превысило 100 тысяч человек [1]. По данным эндокринологических диспансеров, по состоянию на 01.01.2013 г. на учете состоит 135 751 больной СД, что составляет 455,9 чел. на 100 000 населения. Однако, по эпидемиологическим данным, истинное количество больных превышает эти цифры в несколько раз [1].

Патология ЩЖ обнаруживается примерно у 7 % взрослого населения [3]. Такое состояние диагностируется у 11–30 % больных СД 1-го или 2-го типа, преимущественно у женщин [12, 21, 27]. В метаанализе 10 920 больных СД средняя частота заболеваемости патологией ЩЖ составила 11 % [12].

Гипотиреоз — клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом тиреоидных гормонов. Общая заболеваемость манифестной формой гипо–тиреоза в популяции составляет 0,2–2 %, субклинической — около 7–10 % среди женщин и 2–3 % среди мужчин [2]. Примерно у 15 % больных СД наблюдается манифестная форма, у 10 % — субклиническая форма гипотиреоза [8]. Тиреоидная патология чаще сочетается с СД 1-го типа, что составляет около 30 % случаев [29]. Самыми распространенными среди них являются аутоиммунные заболевания (тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса) [30].

Генетические аспекты

Эпидемиологические данные свидетельствуют об общем генетическом фоне заболеваний ЩЖ и СД. Тем не менее выявление общих генов в настоящее время ограничивается исключительно аутоиммунными причинами. Среди ауто–иммунных заболеваний человека наиболее прочная ассоциация наблюдается между СД 1-го типа и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (АИЗЩЖ) [11]. Они часто встречаются среди членов одной семьи. Показатели распространенности аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и/или антител к ЩЖ у родственников больных СД 1-го типа могут достигать 48 % по сравнению с 3–10 % в общей популяции. Кроме того, у одного и того же человека встречается сочетание СД 1-го типа и АИЗЩЖ — состояние, известное как полигландулярный синдром 3-го типа, один из вариантов аутоиммунных полиэндокринных синдромов [31, 32]. Распространенность антител к ЩЖ у пациентов с СД 1-го типа также может достигать 50 % с дальнейшим риском прогрессирования в манифестный гипотиреоз в 50 % случаев. Также хорошо известно, что распространенность послеродового АИТ у больных СД 1-го типа в три раза превышает показатели, наблюдаемые в общей популяции [25]. Аутоиммунное состояние, скорее всего, является результатом воздействия определенных факторов окружающей среды на людей с генетической предрасположенностью, что приводит к утрате толерантности к собственным клеткам и тем самым провоцирует заболевание [27, 28]. Существует достаточно доказательств того, что АИЗЩЖ и СД 1-го типа, как органоспецифичные Т-клеточно-опосредованные заболевания, характеризуются общей сильной генетической предрасположенностью, поскольку они часто встречаются у одних и тех же людей и в пределах одной семьи. Таким образом, генетическое и эпигенетическое взаимодействие, вероятно, будет играть ключевую роль в общей генетической предрасположенности к таким эндокринопатиям, как СД 1-го типа или АИЗЩЖ.

Несмотря на аналогичную частоту встречаемости заболеваний ЩЖ и СД 2-го типа, их генетическая связь охарактеризована в меньшей степени. Есть несколько исследований, которые свидетельствуют о прямой генетической основе. Последние данные о полиморфизме гена дейодиназы 2-го типа (DIO2) — Thr92Ala предполагают, что гомозиготность по отношению к полиморфизму связана с повышенным риском развития СД 2-го типа [14]. Эти данные были подтверждены в метаанализе около 11 000 лиц и указывают на возможное влияние внутриклеточного трийодтиронина (T3) на чувствительность к инсулину [12].

Влияние тиреоидных гормонов на углеводный и липидный обмен

Последние данные свидетельствуют о важной роли регуляции углеводного и липидного гомеостаза гипоталамусом [7, 16]. У людей с гипоталамо-гипофизарными нарушениями наблюдаются дефекты контррегуляции глюкагона и симпатической нервной системы, что свидетельствует о важной роли гипоталамуса в регуляции чувствительности к глюкозе. Эволюционно сохранившийся чувствительный элемент клеточной энергии — аденозинмонофосфатактивируемая протеинкиназа (AMPK) регулирует клеточный метаболизм, а также интегрирует питательные и гормональные сигналы в гипоталамусе [23]. Селективный нокаут (выключение гена) AMPK в нейронах, экспрессирующих проопиомеланокортин (ПОМК)-связанный или агутисвязанный протеин (AGRP), вызывает различные изменения в энергетическом гомеостазе. У мышей с селективным нокаутом АМРК2α, регулируемым ПОМК, наблюдается ожирение из-за уменьшения расхода энергии и нерегулируемого приема пищи. Они реагируют на лептин и инсулин, но не в состоянии чувствовать внеклеточные уровни глюкозы. В отличие от этого при нокауте АМPК2α в AGRP-нейронах мыши остаются худыми и проявляют повышенную чувствительность к меланокортину [7]. Имеются данные о доминантном регулировании гипоталамусом периферического метаболизма посредством АМPК. Ингибирование гипоталамической АМPК уменьшает периферическую выработку глюкозы [23, 24]. Далее АМPК связывает углеводный обмен с обменом жирных кислот (ЖК) посредством карбоксилирования ацетил-КоА до вещества малонил-КоА, которое катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой (AКК). Фосфорилирование/ингибирование c помощью аденозинмонофосфатактивируемой протеинкиназы контролирует AКК. На этой стадии лимитируется скорость реакции образования малонила-КоА, который может подвергнуться восстановительному удли–нению цепи с образованием C16/C18 длинноцепочечных ЖК под действием синтазы жирных кислот (СЖК) [35]. Наряду с этим малонил-CoA подавляет окисление ЖК, влияя на транспорт ЖК в митохондриях, что катализируется карни–тин-пальмитилтрансферазой-1 (CРT-1) [33]. При ожирении, вызванном диетой с помощью ингибирования окисления липидов в гипоталамусе, можно нормализовать потребление пищи и гомео–стаз глюкозы [33]. Тиреоидные гормоны (ТГ) непосредственно влияют на эти этапы регулирования. У животных с селективной симпатической и парасимпатической денервацией печени Т3 в гипоталамусе непосредственно управляет эндогенной продукцией глюкозы, в то время как периферическая концентрация Т3, инсулина, глюкагона или кортикостерона не оказывает такого эффекта [13]. Периферическая активность АМРК зависит от дозы и длительности применения Т3 [20]. Т3 или

Т3-миметики, как PGC1 (коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом), влияют на CPT-1 и стимулируют CPT-1 с митохондрогенезом [34]. M. López и соавт. экспериментально подтвердили предположение о том, что CPT-1 и АМРК являются прямыми мишенями TГ [16]. В этом исследовании на животных с гипотиреозом отмечается избирательное повышение концентрации и активности АМРК1α в гипоталамусе, но не в мышцах или белом жире. Активность АМРК снижается при длительном интрацеребровентрикулярном введении Т3 в дозах, не пре–вышающих уровень периферического Т3. В дальнейшем появились новые –сведения о специфическом ингибировании АМРКα у эутиреоидных крыс с помощью стереотаксической доставки доминантно-негативной формы гена в вентромедиальный гипоталамус. У животных в фенотипе отмечается потеря веса, которая не зависит от приема пищи. Экспрессия нейропептидов, регулирующих энергообмен в гипоталамусе, остается стабильной, но β-адренергическая передача в периферической бурой жировой ткани значительно увеличивается. Изменения АМРК связаны с CPT-1, и это, возможно, объединяет TГ-зависимую регуляцию с таким периферическим –регулятором обмена веществ, как грелин, который также влияет на АМФК/CPT-1 гипоталамуса. Влияние грелина на АМФК/CPT-1 имеет большое значение в контррегуляции гипогликемии, а также может иметь долгосрочные последствия в энергетическом гомеостазе.

Периферические эффекты тиреоидных гормонов на секрецию инсулина и чувствительность

Функциональная активность ЩЖ влияет на секрецию, активность инсулина, а также на захват глюкозы. Секреция инсулина находится под непосредственным контролем TГ. При гипотиреозе снижается глюкозо-индуцированная секреция инсулина β-клетками. Ответ β-клеток на стимуляцию глюкозой или катехоламинами при гипертиреозе повышен, хотя сведения об этой нозологии гетерогенны. При этом отмечалось увеличение массы β-клеток. Наряду с этим при тиреотоксикозе увеличился клиренс инсулина. Экспериментальный гипотиреоз и гипертиреоз у здоровых людей и эндогенный тиреотоксикоз или гипотиреоз влияют на усвоение глюкозы [17, 26]. Проводились исследования генетической информации скелетных мышц людей с гипотиреозом и эутиреозом. У людей с гипотиреозом было отмечено заметное влияние на экспрессию транспортера глюкозы с подавлением GLUT5. В этих исследованиях экспрессия GLUT4 существенно не менялась, но на животных моделях наблюдались нарушение транслокации GLUT4 в плазматической мембране и отрицательная регуляция ферментативного расщепления внутриклеточной глюкозы при гипертиреозе и гипотиреозе [19]. При гипотиреозе снижена скорость окисления глюкозы и синтеза гликогена. Интересным является тот факт, что чувствительность к инсулину улучшается с повышением концентрации ТГ до нормы. По-видимому, это решающим образом зависит от внутриклеточного синтеза Т3, так как полиморфизмы DIO2 со снижением синтеза Т3 сочетаются с некоторой степенью инсулинорезистентности [9].

Тиреоидные гормоны, как правило, повышают глюконеогенез и гликогенолиз в печени, а также повышают синтез лактата в мышечной и жировой ткани (цикл Кори). Глюконеогенез в печени способствует стимуляции протеолиза в мышцах, что приводит к повышенному поступлению аминокислот в печень. Гормоны ЩЖ влияют на количество трансмембранного транспортера глюкозы GLUT2 в гепатоцитах, что также увеличивает поступление глюкозы в печень. Кроме того, повышенный липолиз при голодании приводит к увеличению уровня свободных ЖК, стимулируя глюконеогенез в печени [18].

При гипертиреозе усиливается эндогенный глюконеогенез и значительно снижается подавляющее влияние инсулина на глюконеогенез. С другой стороны, увеличение кровоснабжения тканей, в том числе скелетных мышц, усиливает поглощение глюкозы. Гипергликемия при гипертиреозе также связана с повышением всасывания глюкозы в кишечнике вследствие усиленной активности SGLT1 Na+/совместного транспортера глюкозы в энтероцитах.

Гипертиреоз влечет за собой снижение полураспада инсулина в результате повышенного распада инсулина и увеличения выработки биологически неактивных предшественников инсулина [22]. Кроме того, было отмечено снижение соотношения С-пептида и проинсулина, что свидетельствует о нарушении обмена проинсулина. Ухудшение метаболического контроля диабета при гипертиреозе может также быть связано с увеличением концентрации и активности контринсулярных гормонов — глюкагона и катехоламинов [4].

При гипотиреозе наблюдается снижение гликогенолиза в мышцах и печени, глюконеогенеза в печени, а также уменьшение базальной секреции инсулина и всасывания глюкозы в кишечнике [21].

Следовательно, повышается риск рецидивирующих гипогликемий. Как манифестный, так и субклинический гипотиреоз приводят к повышению резистентности к инсулину, что связано с нарушением усвоения глюкозы в пери–ферических тканях [15].

Лечение левотироксином нормализует тощаковую инсулинемию и увеличивает чувствительность к инсулину, не влияя на гликемию. Оно также положительно влияет на факторы риска сердечно-сосуди–стых заболеваний, такие как липидный профиль, диастолическое артериальное давление и отношение окружности талии и бедер.

Влияние сахарного диабета на гормоны щитовидной железы

У больных СД было отмечено снижение ночной пиковой секреции тиреотропного гормона (ТТГ) и нарушение ответа ТТГ на стимуляцию тиреолиберином. У больных с недостаточным гликемическим контролем (HbAlc > 10 %) наблюдается ингибирование активности дейодиназы 1-го типа и как результат — снижение конверсии Т4 в Т3, снижение уровня Т3 сыворотки и повышение концентрации rТ3 (реверсивного), что может быть объяснено защитным механизмом организма в ответ на усиление катаболизма тканей и на снижение потребления кислорода тканями [3].

Влияние отдельных препаратов на гормоны щитовидной железы

С точки зрения гормональной диагностики заболеваний ЩЖ следует иметь в виду, что другие клинические состояния и применяемые лекарства оказывают влияние на концентрацию ТТГ и гормоны ЩЖ [10]. Сахаро–снижающие препараты также могут влиять на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось. Исследования показывают, что метформин претерпевает минимальную биотрансформацию и транспортируется в качестве органического катиона в несвязанной с белками форме. На животных моделях показано, что в таком виде он может проходить гематоэнцефалический барьер и его концентрация в гипоталамусе и в гипофизе соответствует сывороточной концентрации [14]. У больных с СД 2-го типа и гипотиреозом с лечением левотироксином и без него наблюдается значительное уменьшение ТТГ без изменения свободного T4 после приема метформина в течение года. Подобная реакция не отмечается у больных СД с эутиреозом, которые принимают метформин [5].

Некоторые исследования также указывают на то, что препараты сульфонилмочевины могут ингибировать синтез и секрецию ТГ, а также замещать их при связывании с глобулином (тиреоглобулином) и/или тироксин–связывающим преальбумином (транстиретином) [33]. Однако исследования, проведенные с различными препаратами сульфонилмочевины, до конца не подтвердили клинически значимое влияние на тиреоидную функцию [14].

Выводы

- Таким образом, тиреоидные гормоны взаимосвязаны с базальными механизмами регуляции аппетита, расхода энергии, чувствительности и секреции инсулина и глюкозы. Дисфункция щитовидной железы чаще встречается у больных сахарным диабетом, чем в общей популяции, и может негативно влиять на метаболический контроль диабета. Пациенты, страдающие как сахарным диабетом, так и заболеваниями щитовидной железы, должны быть объектом –отдельных диагностических

и терапевтических стандартов.

Список литературы

Список литературы находится в редакции