Журнал «Внутренняя медицина» 1(7) 2008

В последние десятилетия проблема мозгового инсульта (МИ) находится в центре внимания клиницистов разных специальностей. Это связано со значительной частотой распространенности этого заболевания и высокой смертностью непосредственно от инсульта или связанных с ним тяжелых осложнений. На сегодня мозговой инсульт является одной из главных причин смерти и инвалидизации во всех развитых странах мира. Как непосредственная причина смерти в большинстве стран МИ занимает третье место (после ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний). Достаточно печален прогноз и у больных, выживших после МИ. Примерно четверть пациентов умирает в течение первого года после МИ, еще треть становятся зависимыми инвалидами. Основной причиной возникновения инсультов является недиагностированная или диагностированная, но неадекватно леченная артериальная гипертензия (АГ). Сегодня АГ рассматривается как один из основных факторов риска инсульта, активное воздействие на который может значительно улучшить прогноз жизни. Установлено существование прямой зависимости между риском развития инсульта и уровнем артериального давления (АД). Кроме того, нелеченая АГ сама по себе ускоряет развитие атеросклероза и утяжеляет его течение. Артериальная гипертензия очень часто не просто сочетается с атеросклеротическим процессом, но и способствует его прогрессированию в сосудах жизненно важных органов, включая головной мозг. Сочетание этих двух патогенетически важных процессов в плане риска возникновения острых сосудистых катастроф, особенно при неконтролированной АГ, усиливает повышенную склонность к тромбообразованию в артериальных сосудах и соответственно увеличивает вероятность развития мозговых инсультов. Результаты одного из метаанализов, включавшего 45 000 больных, показали, что при повышении диастолического АД на 10 мм рт.ст. увеличивается риск развития мозгового инсульта в 1,95 раза (при 95% доверительном интервале от 1,76 до 2,15). У больных с АД более 160/95 мм рт.ст. риск развития МИ возрастает приблизительно в 4 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальное АД, а при АД более 200/115 мм рт.ст. — в 10 раз. Продемонстрирована прямая зависимость между уровнем АД и риском сердечно-сосудистых заболеваний: чем выше систолическое (САД) или диастолическое артериальное давление (ДАД), тем выше риск инсульта, причем в последние годы большее значение придается САД. Установлено, что у больных, выживших после инсульта, вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения составляет 30 %. Общий риск повторного инсульта в первые два года после перенесенного МИ составляет от 4 до 14 %. При этом в течение первого месяца повторный ишемический инсульт развивается у 2–3 % выживших, в первый год — у 10–16 %. Как только стало очевидным, что существует прямая связь между повышением АД и риском МИ, стали предприниматься попытки уменьшить вероятность МИ с помощью препаратов, снижающих АД. Положительный эффект антигипертензивной терапии в отношении профилактики МИ был продемонстрирован еще в начале 60-х годов ХХ века. Одним из первых контролируемых исследований, показавшим, что адекватное лечение АГ способно существенно снизить риск МИ, было исследование Администрации ветеранов (The Veterans Administration Study), результаты которого были опубликованы в 1967 г. В нем с помощью двойного слепого метода было показано, что лечение больных с АГ (диастолическое АД от 90 до 129 мм рт.ст.) комбинацией гидрохлортиазида, резерпина и гидралазина существенно снижает в первую очередь риск развития МИ. В последующем в многочисленных исследованиях было подтверждено, что адекватное лечение как неосложненной АГ, так и АГ, уже осложнившейся развитием МИ, существенно предупреждает риск развития МИ.

Длительное время ведется дискуссия о том, существуют ли различия между антигипертензивными препаратами первого ряда в их способности предупреждать осложнения АГ, в частности МИ. Арсенал средств, используемых для лечения АГ, чрезвычайно широк. Причем за последние два десятилетия перечень антигипертензивных средств принципиально изменился. Сегодня выделяют пять основных классов препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все эти группы лекарств снижают АД, воздействуя на различные механизмы. Современный подход к лечению определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, а прежде всего как предотвращение серьезных осложнений АГ: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти. Следовательно, основной целью лечения больного АГ является максимальное снижение общего сердечно-сосудистого риска.

В 2007 году Европейским обществом гипертензии (ЕОГ) и Европейским обществом кардиологов (ЕОК) были опубликованы новые рекомендации по лечению АГ [3]. В них рассмотрены принципы медикаментозного лечения конкретного больного, которые ориентируют врача на наличие дополнительных показаний (т.е. сопутствующих заболеваний и состояний) к назначению того или иного класса ангипертензивных препаратов, а также на учет противопоказаний к назначению конкретных препаратов. Особое внимание уделено профилактике поражений органов-мишеней и предупреждению развития осложнений. Отдельно рассматривается лечение АГ у специальных групп, прежде всего у пациентов пожилого возраста. Это обусловлено тем, что увеличилась продолжительность жизни. Распространенность АГ увеличивается с возрастом, и повышение АД отмечается примерно у 60 % пожилых людей. Нормализация уровня АД достоверно уменьшает риск развития осложнений, в первую очередь МИ [12]. Однако снижение АД у пациентов пожилого возраста должно быть постепенным, так как форсированное снижение АД может ухудшить органный (в том числе мозговой) кровоток на фоне атеросклеротического поражения сосудов.

Современные рекомендации по лечению больных старше 60 лет базируются на результатах крупных исследований. В соответствии с их данными дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта и основных сердечно-сосудистых осложнений [1, 2]. Антагонисты кальция являются одним из пяти классов антигипертензивных препаратов, эффективность которых была доказана как в плацебо-контролируемых, так и в сравнительных исследованиях с изучением полученных конечных точек [2]. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) установлено, что у 1632 пожилых людей (возраст 60–79 лет), длительное время (в среднем 30 мес.) получавших терапию пролонгированным нифедипином, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний (в основном мозговых инсультов) оказалось на 60 % меньше, чем у лиц, принимавших плацебо [9]. Сходные данные были получены в исследованиях SYST-Eur (Systolic hypertension — Europe) и SYST-China (Systolic hypertension in China) при сопоставлении нитрендипина и плацебо [10, 21]. Особого внимания заслуживают результаты исследовании ACTION (применение нифедипина ГИТС у пациентов со стабильной стенокардией, 52 % из которых страдали артериальной гипертензией), в ходе которого доказаны не только безопасность и хорошая переносимость данного БКК, но и снижение риска мозговых инсультов (на 22 %) среди больных, имевших исходно уровень АД 140/90 мм рт.ст. и выше [15].

Поэтому в Европейских рекомендациях 2007 г. антагонисты кальция из группы дигидропиридиновых производных показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, а также при беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий. По данным последних метаанализов показано, что предупреждение инсультов значительно более эффективно при назначении БКК, чем на фоне терапии ингибиторами АПФ [3]. Это положение также подчеркнуто в Европейских рекомендациях.

В основе антигипертензивного действия препаратов этого класса лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Такой механизм действия способствует увеличению кровотока в органах и тканях.

Еще в середине 90-х годов XX века было показано, что антагонисты кальция не только хорошо снижают АД у пожилых больных, включая лиц с изолированной систолической АГ, но и улучшают прогноз. Одним из крупнейших исследований по изучению этого вопроса стало Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur), в котором было продемонстрировно снижение частоты развития всех инсультов на 42 % (р = 0,003), нефатальных инсультов — на 44 % (р = 0,007), при этом частота развития фатальных и нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая внезапную смерть, снизилась на 26 % (р = 0,03). В исследовании STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients With Hypertension) сравнивалась традиционная гипотензивная терапия (диуретики или бета-адреноблокаторы) и терапия ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция [11]. Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД, при этом статистически достоверной разницы ни по одной из конечных точек получено не было.

В исследовании VALUE при сравнении БКК амлодипина с валзартаном у больных АГ высокого риска было показано снижение частоты инсультов при использовании БКК, что, однако, частично объясняется лучшим контролем АД [6].

Еще одно крупномасштабное клиническое исследование ASCOT было посвящено изучению эффективности и безопасности длительной антигипертензивной терапии у больных АГ, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Проводилось сравнение терапии, основанной на применении амлодипина, и терапии, в основе которой был атенолол. Показано выраженное преимущество лечения амлодипином в отношении предупреждения всех главных осложнений АГ — инсульта и инфаркта миокарда [19].

Противоинсультная эффективность применения антагонистов кальция также может быть обусловлена их антисклеротическим действием. К настоящему времени накоплено достаточно экспериментальных и клинических данных, убедительно показавших антиатеросклеротический эффект этого класса антигипертензивных препаратов за счет способности восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки. В свою очередь, антиатерогенный эффект, свойственный БКК, связан со способностью этого класса корригировать дисфункцию эндотелия (ДЭ). В настоящее время ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза. В связи с этим коррекцию ДЭ на фоне антигипертензивной терапии можно рассматривать как дополнительный антиатерогенный эффект препарата. Так, в исследовании ELSA [21] применение одного из современных представителей этого класса лацидипина приводило к статистически значимому уменьшению (по сравнению с бета-блокатором атенололом) прогрессирования атеросклероза сонных артерий, причем антиатеросклеротическое действие антагониста кальция не было связано с антигипертензивным эффектом. Помимо влияния на уровни АД антагонисты кальция обладают также противоишемическим эффектом, что делает целесообразным их использование у больных с ишемической болезнью сердца.

В исследовании PREVENT доказано влияние БКК на прогрессирование атеросклероза сонных артерий (по данным ультразвукового исследования). Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p < 0,001) даже у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70 %. Возможно, антиатерогенное действие БКК связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке. В группе применения БКК риск основных сердечно-сосудистых осложнений был снижен на 31 % по сравнению с плацебо. Метаанализ (J.G. Wang, J.A. Staessen et al., 2005), посвященный применению дигидропиридиновых антагонистов кальция, показал, что данные препараты в большей степени, чем другие гипотензивные средства, уменьшают толщину комплекса интима-медиа сонных артерий.

Другое крупное исследование CAMELOT [13] с оригинальным дизайном и интересными результатами имело целью сопоставить эффекты амлодипина или эналаприла в сравнении с плацебо на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с нормальным АД. В качестве конечных точек анализировались: смерть из-за сердечно-сосудистого события, инфаркт миокарда без смертельного исхода, фатальный и нефатальный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. В исследовании в течение 2 лет приняли участие 2000 пациентов. Терапия антагонистом кальция снизила частоту инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения на 50,4 %.

Итальянские ученые выполнили метаанализ, в который вошли 13 крупных исследований и 103 793 больных с гипертензией, рандомизированно получавших антагонисты кальция либо другие антигипертензивные препараты [5]. Общая частота инсультов была сходной в обеих группах: 4,2 и 3,7 % соответственно. Однако после пересчета с учетом основных факторов риска оказалось, что частота развития инсульта в группе БКК, а именно производных дигидропиридина, была достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления. Авторы сделали вывод, что антагонисты кальция должны рассматриваться в качестве препаратов первого ряда для профилактики инсульта у больных АГ.

Полученные в различных исследованиях результаты свидетельствуют, что БКК уменьшают риск инсультов у пациентов с артериальной гипертензией более эффективно, чем другие схемы лечения, и что такой эффект нельзя было бы полностью объяснить лучшим гипотензивным действием. Следовательно, БКК следует выбирать для лечения пациентов с артериальной гипертензией при повышенном риске развития инсульта.

Среди БКК заслуживают наибольшего внимания препараты, которые по химической структуре представляют собой производные дигидропиридина и относятся к ІІІ поколению. Последние характеризуются улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. В отличие от препаратов предыдущих поколений они обладают более продолжительным периодом полувыведения и соответственно большей продолжительностью действия. Весьма важным с практической точки зрения следует считать факт постепенного и более плавного нарастания концентрации препарата в плазме крови, а также более отсроченное начало действия и время наступления максимального эффекта. Одним из современных БКК дигидропиридинового ряда III поколения является лерканидипин. Его преимущества — высокая липофильность, уникальная мембраноконтролируемая фармакокинетика и один из наилучших профилей переносимости в классе. Лерканидипин отличается благоприятным метаболическим профилем. При длительном применении он не оказывает негативного влияния на обмен липидов, углеводов, электролитов. Это особенно важно, так как антигипертензивная терапия, по сути, является пожизненной и должна быть не только эффективной, но и безопасной. Кроме того, лерканидипин характеризуется значительным уменьшением выраженности побочных явлений, в частности склонности к отекам нижних конечностей.

В плане профилактики инсультов особый интерес представляют данные ряда экспериментальных исследований по самостоятельным (не зависящим от снижения давления) нейропротекторным свойствам лерканидипина [17]. В одном из исследований было проведено изучение воздействия различных АКК и гидралазина на процессы ремоделирования сосудов головного мозга [18]. Как известно, при спонтанной АГ в связи с гипертрофией медии происходит увеличение соотношения «толщина стенки/просвет сосуда» (в данном исследовании показатель увеличивался в 2,5 раза). На фоне терапии гидралазином, лерканидипином, нимодипином и манидипином (дигидропиридиновый АКК III поколения) было установлено, что только лерканидипин полностью нормализует соотношение «толщина стенки/просвет сосуда». На фоне трех других препаратов отмечалась лишь тенденция к уменьшению рассматриваемого показателя. При этом все изучаемые препараты (за исключением нимодипина) оказывали равное антигипертензивное действие.

В этом же исследовании подтвердилась способность лерканидипина оказывать защитное действие и непосредственно на нейроны головного мозга. Нейропротекторные свойства препаратов оценивали по их способности предупреждать связанные с АГ изменения в астроцитах и гибель нейронов головного мозга. Исследование характеризуется высокой точностью методики — измерения проводили в 6 слоях различных отделов головного мозга (фронтальная, окципитальная доли и гиппокамп). В каждом из измерений нейропротекторный эффект лерканидипина был выше, чем у нимодипина и манидипина. У гидралазина нейропротекторные свойства практически отсутствовали.

Выводы

1. Имеющиеся на сегодняшний день данные крупных клинических и экспериментальных исследований позволяют рассматривать БКК как класс препаратов, дающих возможность наиболее эффективно снизить риск возникновения инсультов. Это положение отражено в новых совместных рекомендациях ЕАГ/ЕОК  2007 года по лечению артериальной гипертензии.

2. Антагонисты кальция — неоднородная группа препаратов, и поэтому следует учитывать особенности назначения представителей того или иного ряда. Применение БКК должно быть строго дифференцированным и учитывать основной диагноз и наличие сопутствующей патологии у конкретного больного.

3. Нейропротекторные свойства максимально выражены у дигидропиридиновых производных. Новый представитель III поколения дигидропиридиновых АКК — лерканидипин обладает дополнительными нейропротекторными свойствами, которые не связаны со снижением АД per se.