Журнал «Внутренняя медицина» 1(7) 2008

Фактически нет ни одного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при котором не было бы тех или иных нарушений моторно-эвакуаторной функции пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки. Точная диагностика нарушений моторики, а также возможности ее терапевтической коррекции в клинической практике являются чрезвычайно актуальной проблемой. Те или иные расстройства моторики желудочно-кишечного тракта могут выступать первичным, ведущим патогенетическим фактором таких состояний, как функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), дискинезия желчевыводящих путей, и быть следствием целого ряда заболеваний (сахарный диабет, системная склеродермия и многих других). И если спектр дисмоторных нарушений чрезвычайно широк, то возможности их терапевтического лечения на сегодняшний день достаточно ограничены, несмотря на то что с углублением понимания патофизиологии нарушений моторики ЖКТ разнообразие лекарственных средств, которые применяются для их лечения, возрастает. После того как в связи с аритмогенными свойствами с фармацевтического рынка был снят цизаприд, в арсенале практического врача остались антиэметики (ондансетрон, трописетрон и др.), метоклопрамид и домперидон. Последний, при отсутствии альтернативы, часто назначается в тех ситуациях, где его действие очень ограничено, например при ГЭРБ, якобы с целью повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Как показали исследования, на эту зону домперидон практически не действует [7, 9]. Поэтому подход к лечению ГЭРБ путем монотерапии домперидоном, что наблюдается в отечественной гастроэнтерологии достаточно часто, является ошибочным и противоречащим современным международным рекомендациям. Следует подчеркнуть, что еще 5 лет назад (J. de Caestecker, 2002) прокинетики были названы лекарствами, не исполнившими своих обещаний при гастроэзофагеальном рефлюксе [7].

В связи со сказанным выше разработка и изучение эффективности различных фармакологических препаратов, оказывающих влияние на моторную функцию желудочно-кишечного тракта, являются актуальными задачами современной гастроэнтерологии.

Прокинетики, согласно определению, это фармакологические препараты, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов меняют пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта и ускоряют транзит пищевого болюса по нему.

В повседневном арсенале гастроэнтеролога используются метоклопрамид (церукал) и домперидон (мотилиум, моторикум, перилиум). Для ответа на вопрос, какой группе препаратов отдать предпочтение при тех или иных заболеваниях, необходимо знать, на какие отделы пищеварительного тракта и как действуют прокинетики, а это зависит от механизма их действия.

По механизму действия существующие прокинетики можно разделить на следующие группы [2, 3, 15]:

1. Блокаторы допаминовых рецепторов:

а) неселективные (метоклопрамид);

б) селективные 1-го поколения (домперидон);

в) селективные 2-го поколения (итоприд (Праймер)).

2. Агонисты 5-НТ4-рецепторов (тегасерод).

3. Антагонисты 5-НТ3-рецепторов (ондансетрон, трописетрон, алосетрон, силансетрон).

Прокинетическими свойствами обладают также макролидные антибиотики, гормональные пептиды (сандостатин, октреотид), антагонисты опиатных рецепторов [11, 14].

Одни из этих препаратов применяются уже несколько десятков лет, другие только появились на фармацевтическом рынке. Существует ряд препаратов, фармакологические возможности которых только изучаются. Наиболее изученные и широко применяемые в настоящее время прокинетики — это неселективные и селективные блокаторы допаминовых рецепторов, которые могут в различной степени усиливать моторику всего ЖКТ [3, 18].

Метоклопрамид — неселективный блокатор допамина центрального и периферического действия. Он применяется в гастроэнтерологии уже достаточно долго. Опыт его применения показал, что прокинетические свойства метоклопрамида (повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление двигательной активности, ускорение опорожнения желудка и транзита содержимого через тонкий и толстый кишечник), к сожалению, сочетаются с его неблагоприятным центральным побочным действием. Это связано с тем, что метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает такие серьезные побочные эффекты, как сонливость и заторможенность, а также галакторею, гиперпролактинемию и гинекомастию [4, 8, 13].

Именно в связи с этими недостатками и были разработаны препараты, относящиеся к новой генерации лекарств, блокирующих допаминовые рецепторы — селективные блокаторы допаминовых рецепторов.

Домперидон — селективный препарат 1-го поколения — был впервые синтезирован еще в 1974 году. Это периферически действующий селективный антагонист допамина, блокирующий D₂-рецепторы в центральной и периферической нервной системе [5]. Однако в отличие от метоклопрамида он почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает, таким образом, нежелательных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Фармакодинамическое действие домперидона связано с его блокирующим влиянием на периферические допаминовые рецепторы, локализованные в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. На другие отделы желудочно-кишечного тракта препарат не действует в связи с отсутствием в них специфических рецепторов [7, 18].

Кроме того, препарат может применяться для лечения пациентов с вторичным гастропарезом, возникшим на фоне сахарного диабета, системной склеродермии, а также после операций на желудке [12]. Домперидон назначается в дозе по 10 мг 3–4 раза в день за 20 минут до еды. Побочные проявления при его применении (обычно головная боль, общая слабость) встречаются редко, а экстрапирамидные нарушения и эндокринные эффекты — лишь в единичных случаях, что позволяет применять его достаточно длительно (28–48 дней) [3, 5].

Следует отметить, что в Украине только в 2008 году появился препарат на основе итоприда гидрохлорида (Праймер), механизм действия которого отличается от домперидона тем, что препарат, помимо блокады D₂-допаминовых рецепторов, обладает антихолинэстеразной активностью и, соответственно, холиномиметическим действием (рис. 1).

В связи с двойным механизмом действия итоприд оказывает позитивное влияние на тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторно-эвакуаторную функцию желудка, способствует устранению дуоденогастрального рефлюкса, повышает тонус желчного пузыря [10]. Кроме того, препарат повышает двигательную активность и тонус мышц тонкой и толстой кишки, что делает его использование потенциально возможным при синдроме раздраженной кишки (СРК) с преобладанием запоров, особенно при сочетании СРК с функциональной диспепсией. Эффективность итоприда при диспепсии и СРК была показана в клинических испытаниях [16, 17]. Двойным механизмом действия объясняется позитивное действие итоприда (Праймера) на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Таким образом, наряду с антисекреторными препаратами итоприд, в отличие от домперидона, может назначаться при ГЭРБ в качестве средства, влияющего непосредственно на моторику пищевода. По сравнению с домперидоном (табл. 1) итоприд более выраженно действует на моторно-эвакуаторную функцию желудка в отношении как твердой, так и жидкой пищи, улучшает сократительную функцию антрального отдела желудка и, таким образом, более активно способствует устранению дуоденогастрального рефлюкса. В случае СРК с преобладанием запоров итоприд может применяться наряду со слабительными препаратами, так как повышает тонус кишки, ускоряет тонко- и толстокишечный транзит [17]. Взрослым и детям от 12 лет итоприд (Праймер) назначается по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в день за 15–30 минут до еды. Средняя суточная доза составляет 150 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг. Рекомендованный курс лечения — 2–3 недели.

Тегасерод — это частичный 5-НТ4-агонист, который еще в экспериментальных исследованиях показал свою способность усиливать гастроинтестинальную моторику и снижать висцеральную чувствительность. В контролируемых исследованиях у больных с СРК с преобладанием запора тегасерод показал свое достоверное клиническое преимущество по сравнению с плацебо. У пациентов с СРК с преобладанием запора тегасерод усиливает тонкокишечную и проксимальную толстокишечную моторику, уменьшает абдоминальный дискомфорт, нормализует частоту и консистенцию стула. Применяется по 2–6 мг 2 раза в день. Какой-либо кардиотоксичности, влияния на артериальное давление, пульс, интервал QT тегасерод не оказывает даже при повышении дозы до 100 мг. В настоящее время тегасерод рассматривается как один из наиболее эффективных препаратов для лечения СРК с запорами [1, 6].

Различия между основными прокинетиками суммированы в табл. 1 [2–5, 10, 15, 17].

Из табл. 1 вполне понятно, почему домперидон при ГЭРБ в Украине применяется недостаточно обоснованно. Действительно, эффект при ГЭРБ у отдельных пациентов может наблюдаться, что связано со снижением внутрижелудочного давления вследствие улучшения моторики антрального отдела желудка и эвакуации пищи. Таким образом, преимущественное показание для применения домперидона — функциональная диспепсия (постпрандиальный дистресс-синдром). Более перспективным представляется применение итоприда, который обладает всеми свойствами селективного блокатора допаминовых рецепторов, но более мощным по сравнению с домперидоном действием при функциональной диспепсии, диабетическом гастропарезе и особенно при ГЭРБ, поскольку влияет непосредственно на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Кроме того, итоприд за счет влияния на пропульсивную активность тонкой и толстой кишки может применяться при СРК. Таким образом, возможности фармакологической коррекции моторики желудочно-кишечного тракта постепенно расширяются. Естественно, выбор препарата в том или ином клиническом случае остается за гастроэнтерологом, назначающим лечение. Однако различия в силе и спектре действия различных прокинетиков говорят в пользу применения селективных блокаторов допаминовых рецепторов 2-го поколения (итоприда), если речь идет о диспепсии, ГЭРБ, гастропарезе различного генеза и СРК. Тегасерод же является препаратом выбора при СРК с преобладанием запора.