Журнал «Внутренняя медицина» 1(7) 2008

Метаболический синдром (МС) включает ряд факторов риска, которые способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний, вызывают осложненное течение и летальность. К таким факторам относятся: нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, повышенное артериальное давление (АД) и дислипидемия — повышенный уровень триглицеридов (ТГ), низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), преобладание в кровотоке маленьких плотных частиц липопротеидов низкой плотности и некоторые другие метаболические нарушения.

Связь между гипертензией, гипергликемией и гиперурикемией была впервые установлена в 1923 году шведским врачом Eskil Kylin. В 1988 г. Reaven описал ряд метаболических нарушений, таких как артериальная гипертензия (АГ), гипертриглицеридемия (ГТГ), низкий уровень ХС ЛПВП, гиперинсулинемия, связанных с повышенным кардиоваскулярным риском, который был назван синдромом Х. Под термином «синдром инсулинорезистентности» R.A. DeFronzo, E. Ferranini подразумевали сходную концепцию, которая также включала ожирение [15]. Данные более поздних исследований подтвердили, что инсулинорезистентность (ИР) и ожирение являются ключевыми компонентами МС. К ним также можно отнести снижение уровня плазменных адипоцитокинов, нарушение метаболизма жирных кислот, эндотелиальную дисфункцию, прокоагулянтное состояние и системное воспаление, что подчеркивает широту и сложность патофизиологии этого комплекса метаболических нарушений, который до настоящего времени еще окончательно не исследован [5].

Ожирение и МС связаны с высоким уровнем сывороточных маркеров воспаления, включая интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), С-реактивный белок (СРБ) [21], и с нарушением процесса фибринолиза — высоким уровнем ингибитора активатора плазминогена [3], а также с окислительным стрессом [12]. Есть данные о том, что МС связан с микроальбуминурией, нарушением автономной кардиорегуляции и активацией одного или более компонентов ренин-ангиотензиновой системы. Автономная нервная система играет ключевую роль в различных аспектах МС, включая патофизиологические проявления и осложнения [11, 30].

Диагностические критерии метаболического синдрома

Распространенность МС изменяется как внутри популяций, так и между популяциями в зависимости от используемой системы критериев. Помимо этого, распространенность МС увеличивается с возрастом и является гендерзависимой.

Некоторые дискуссионные моменты касаются концепции синдрома инсулинорезистентности (как патофизиологического состояния, которое объясняет кластеризацию метаболических факторов риска) и прагматического определения МС как клинической основы для идентификации лиц с повышенным кардиоваскулярным риском [23]. Поскольку диагностические критерии МС строго определены, могут остаться неучтенными важные индивидуальные факторы риска.

Как показывает ряд исследований, выявляемость МС зависит от используемых критериев. В табл. 1 представлены критерии диагностики МС с использованием трех различных систем: World Health Organization (WHO); European Group for the study Insulin Resistance (EGIR) и the International Diabetes Federation (IFD).

Хотя ИР является ключевым признаком МС, только WHO и EGIR включают ИР в диагностические критерии, и только IFD включает в оценку критериев МС окружность талии (ОТ) как обязательный компонент (табл. 1).

В настоящее время отмечают отсутствие согласованности в различных определениях МС. Критерии МС имеют много общего, но они также содержат различия, которые вносят разногласия в интерпретацию эпидемиологических исследований. Эти различия могут на первый взгляд казаться поверхностными. Например, абдоминальное ожирение у мужчин по критериям WHO определяется по показателю индекса массы тела (ИМТ) > 30 кг/м² или отношению окружности талии к окружности бедер > 0,9, тогда как по критериям NCEP ОТ для установления такого диагноза должна быть > 102 см, а по диагностическим критериям EGIR и IDF — > 94 см.

В работе L. Guize и соавт. МС определялся по трем критериям: the National Cholesterol Education Program (NCEP 2001), пересмотренные критерии NCEP (NCEP-R; American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute 2005) и IDF 2005. Распространенность МС (табл. 2) увеличилась с 10,3 % (NCEP) до 17,7 % (NCEP-R) и 23,4 % (IDF) [19].

Среди 4715 мужчин без диабета абдоминальное ожирение (при диагностировании МС) было выявлено у 61,1 % по критериям WHO, у 19,5 % по критериям NCEP и у 50,4 % согласно определению IDF; относительный риск сердечно-сосудистой смерти с 95% доверительными интервалами (ДИ) составил 2,03 (1,48–2,80) по WHO, 1,79 (1,32–2,42) по NCEP и 1,79 (1,34–2,38) по IDF. Интерпретация данных может быть в дальнейшем еще более осложнена в связи тем, что критерии изменяются и обновляются [38].

По критериям NCEP 2001 г. и пересмотренным критериям 2004 г. распространенность МС в контингенте исследования DECODE составила 25,9 и 32,2 %  для мужчин и 23,4 и 28,5 % для женщин соответственно [38]. J.B. Meigs и соавт. показали, как распространенность МС может измениться при использовании модифицированных критериев [33].

Независимо от критериев оценки МС его распространенность увеличивается с возрастом [14], но есть этнические и национальные различия. В исследовании NHANES (n = 8814 человек) распространенность МС среди лиц в возрасте 20–29 лет была почти 7 %, в возрасте 60–69 лет она превышала 40 % [14]. Интересно, что у афро-американских женщин распространенность МС на 57 % выше, чем у мужчин, у американок латиноамериканского происхождения — на 26 % [14]. Хотя распространенность увеличивается с возрастом среди европейского населения (n = 9 140), самая высокая степень распространенности (32 %) по критериям WHO была зарегистрирована у мужчин в возрасте 60–69 лет [9]. Различия в распространенности между США и Европой не могут быть следствием генетических причин и разной степени распространенности отдельных компонентов МС, связанных с экологическим влиянием.

Ожирение, диабет и сердечно-сосудистая патология

Ожирение и висцеральное абдоминальное ожирение связаны с увеличенным риском сосудистых осложнений [18]. Периферическое распределение жировых отложений, отличное от висцерального абдоминального, характеризуется метаболической активностью и не связано с ИР [46] и гиперинсулинемией как промоторами сосудистого риска при МС [23, 39]. Некоторые авторы считают, что окружность талии — полезный маркер, отражающий висцеральное абдоминальное ожирение [8]. Но при этом необходимо учитывать этнический фактор. По окружности талии согласно критериям IDF приблизительно 20 % взрослых корейцев можно было бы считать страдающими ожирением, но с учетом ИМТ эта распространенность падает до 2,3 % [35]. По данным исследования Insuline Resistance Atherosclerosis Study (IRAS), большая окружность талии как маркер ожирения является лучшим показателем риска развития МС [34]. В то же время не только эти лица относятся к группе повышенного сосудистого риска, но и люди с нормальной ОТ также могут входить в группу риска, особенно если они находятся на грани того, чтобы быть грузными [42]. В исследовании NHANES (1988–1994) наличия МС отмечено у 4,6 % лиц с нормальной массой тела, у 22,4 % с избыточной массой и у 59,6 % страдающих ожирением мужчин, причем подобное распределение было отмечено и для женщин [36].

Эпидемия ожирения предопределяет рост сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и других состояний, таких как нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы натощак. Действительно, нарушение толерантности к глюкозе — независимый показатель риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности. Такой показатель, как возникающая после приема пищи гипергликемия, удваивает летальность от сердечно-сосудистой патологии [8]. По данным исследования NHANES, в США распространенность ожирения среди взрослого населения (20–74 года) за период с 1976 по 2003 г. выросла почти в 2 раза — с 15 до 32,9 % (данные 80 исследований) [8]. Избыточная масса тела среди детей увеличилась с 5 до 13,9 % у 2–5-летних, с 6,5 до 18,8 % среди 6–11-летних и с 5 до 17,4 % среди 12–19-летних. Распространенность диабета среди взрослого населения повысилась с 8 % в 2000 г. до 9,4 % в 2007 г., и к 2025 г. она должна возрасти до 10,3 % [8]. В США 8–45 % случаев недавно диагностированного диабета среди молодежи приходится на долю диабета 2-го типа [1].

Прогностические критерии и коррекция метаболического синдрома

В проспективных исследованиях было оценено, что МС связан с двукратным увеличением риска развития кардиоваскулярной патологии. Присутствие МС у лиц без диабета повышает вероятность развития диабета 2-го типа в 7 раз и в дальнейшем повышает кардиоваскулярный риск [8].

В ряде исследований изучалось влияние комбинации различных компонентов МС на риск летальности. I. Lemieux и соавт. считают, что одновременное измерение ОТ и уровня ТГ натощак повышает выявляемость пациентов высокого риска [29]. P.T. Katzmarzyk и соавт. наблюдали достоверное увеличение летальности от сердечно-сосудистой патологии, когда увеличенная ОТ сочеталась с двумя или тремя факторами риска [24].

В работе L. Guize и соавт. изучалось влияние компонентов МС на риск смерти от всех причин в большой когорте французов [19]. Обследованная популяция состояла из 39 998 мужчин (в возрасте 52,6 ± 8,3 года) и 20 756 женщин (в возрасте 54,7 ± 9,2 года). Средний период наблюдения составил 3,57 ± 1,12 года. МС определялся по трем критериям: NCEP 2001, NCEP-R 2005 и IDF 2005. После поправки на возраст, пол, классические факторы риска и социально-профессиональный статус и по сравнению с субъектами без МС риск летальности от всех причин составил 1,79 (95% ДИ 1,35–2,38), 1,46 (1,14–1,88) и 1,32 (1,04–1,67) по критериям NCEP, NCEP-R и IDF соответственно. Среди комбинаций, достоверно связанных со смертностью от всех причин в течение 3,5 года, были определены следующие комбинации из 3 и 4 компонентов: ↑ОТ + ↑глюкозы + ↑АД или + ↑ТГ, независимо от системы критериев; ↑ТГ + ↑АД + ↑глюкозы по критериям NCEP; ↑ТГ + ↓ЛПВП + ↑глюкозы по критериям NCEP-R; и ↑ОТ + ↑ТГ + ↑АД по критериям IDF.

Guize и соавт. считают, что МС не является гомогенным заболеванием с патофизиологической точки зрения и что три комбинации самого высокого риска связаны с увеличением отложения висцерального жира, который является первичным фактором, вовлеченным в основной механизм развития МС [19]. Отношения между МС и абдоминальным ожирением, по-видимому, играют критическую роль в клинических последствиях МС и связаны с ИР и воспалением [19]. Различные связи между метаболизмом висцеральной жировой ткани, факторами, которые она секретирует, и летальностью являются сегодня основной областью исследований.

В ряду исследований показано, что сниженный уровень адипонектина и грелина и высокий уровень лептина часто имеют место у лиц с ожирением и связаны также с ИР и МС [28]. Некоторые исследователи рассматривают ассоциированные с ожирением гормоны с риском развития атеросклероза и сердечно-сосудистой смертностью [17, 44]. Проспективные исследования подтвердили роль этих гормонов в развитии сердечно-сосудистых событий [47, 48]. Для МС характерно также состояние хронического слабовыраженного воспаления [13], потенциально отражающее усиление выработки провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-6 и ФНО-α, адипоцитами и макрофагами большой массы жировой ткани, а также СРБ печенью [21].

С. Langenberg и соавт. изучали влияние компонентов МС (который определялся по Adult Treatment Panel III) и таких биохимических показателей, как уровень адипонектина, лептина, грелина, интерлейкина-6 и СРБ, на показатели смертности в течение 20 лет [28]. В это проспективное исследование вошли 977 мужчин и 1414 женщин в возрасте 40–94 лет. Показано, что сердечно-сосудистая смертность линейно возрастала с увеличением уровня ИЛ-6 и СРБ. Уровень ИЛ-6 был достоверным предиктором сердечно-сосудистой смертности в модели, включавшей как маркеры воспаления, так и МС. Уровни ИЛ-6 и СРБ объясняли примерно 1/3 ассоциации МС с сердечно-сосудистой смертностью. Показана строгая линейная зависимость сердечно-сосудистой смертности от содержания ИЛ-6 независимо от МС и уровня СРБ. Напротив, связь СРБ с сердечно-сосудистой смертностью становилась недостоверной после поправки на уровень ИЛ-6. Уровень СРБ имеет высокую корреляцию с уровнем ИЛ, так как ИЛ-6 является основным стимулятором продукции печенью СРБ [21]. Неизвестно, отражает ли связь уровня СРБ с сердечно-сосудистой смертностью влияние ИЛ-6 или ИЛ-6 является независимым фактором. В нескольких исследованиях показано, что уровень ИЛ-6 является или независимым, или более сильным фактором, чем СРБ, у больных ИБС [4, 31].

Выяснение патогенеза МС позволяет выработать правильную терапевтическую стратегию. Основной принцип, на котором сфокусировано внимание, заключается в изменении стиля жизни — увеличении физической активности, изменении в диете, снижении массы тела. Эти факторы оказывают позитивное влияние на все метаболические нарушения, характерные для МС. Физические нагрузки повышают чувствительность к инсулину, снижают количество висцерального жира, уровень АД, улучшают показатели липидного спектра. У лиц с нарушением толерантности к глюкозе физические нагрузки и уменьшение веса снижают метаболические факторы риска и риск диабета. Применение на фоне физических нагрузок орлистата для снижения массы тела уменьшает метаболические факторы риска и риск диабета при ожирении у многих пациентов с МС [43]. У лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа снижение массы тела сибутрамином улучшает гликемический контроль и уменьшает окружность талии, улучшает показатели липидного спектра крови, снижает, хотя и незначительно, диастолическое АД.

Применение статинов снижает кардиоваскулярный риск, в том числе у лиц с диабетом [7], но в настоящее время нет данных относительно степени эффективности препаратов этого ряда у пациентов с МС. Статины снижают кардиоваскулярный риск у пациентов с низким уровнем ЛПВП, но они не оказывают существенного влияния на повышение их уровня. Фибраты могут быть использованы при атерогенных  дислипопротеидемиях, связанных с МС. Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности в развитых странах. Снижение уровня ХС плазмы при применении статинов в качестве гиполипидемической терапии в значительной степени снижает риск смертности (на 27 %). Более ранние исследования показали положительное влияние статинов на частоту случаев кардиоваскулярных событий у пациентов с СД-2 [5]. Печеночная липаза вовлечена в метаболизм липидов и может отвечать за атерогенный липидный профиль при СД-2. Мало известно об эффективности влияния ингибиторов синтеза ХС на активность этого фермента.

Индивидуальные особенности ответа на терапию статинами исследованы в недостаточной степени. Фармакогенетика призвана определить роль генетических факторов в вариабельности ответа на препараты. Индивидуальные отличия ответа на терапию статинами широко изучены для генов, отвечающих за липидный обмен, генов, причастных к метаболизму препаратов, генов — факторов воспаления. Многочисленные гены были идентифицированы как потенциальные модуляторы ответа на применение статинов, но немногие результаты были подтверждены в других исследованиях. Есть данные больших рандомизированных исследований, которые подтверждают, что фенофибраты могут снижать общее число кардиоваскулярных событий у пациентов с СД-2 [25]. Другое ретроспективное исследование показало, что гемфиброзил снижает уровень кардиоваскулярных событий при диабете и ИР [40]. Снижение АД уменьшает число кардиоваскулярных осложнений, но этот эффект при МС не исследован [5]. Отсутствуют убедительные данные относительно того, снижают ли кардиоваскулярный риск антигипергликемические препараты или препараты, повышающие чувствительность к инсулину. Известно, что у лиц с нарушением толерантности к глюкозе метформин уменьшает количество случаев МС и диабета [26], а тиазолидинедионы замедляют прогрессирование диабета [27]. Акарбоза, мишенью которой является постпрандиальная гликемия, снижает случаи диабета и АГ у лиц с нарушением толерантности к глюкозе. Ретроспективный анализ показал, что происходит также снижение кардиоваскулярных событий [6]. В частности, метформин снижал макроваскулярные события у пациентов с ожирением и СД-2 [5]. Рандомизированными контролируемыми исследованиями по применению пиоглитазона у пациентов с высоким риском развития СД-2 показано снижение вторичных составных конечных точек смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта [10].

Интенсивное фармакологическое воздействие на факторы риска, а также изменения в диете и образе жизни приводят к улучшению кардиоваскулярных показателей у пациентов с СД-2 и c микроальбуминурией [16], свидетельствуя о том, что подобные подходы также могут быть эффективными при МС.

Несмотря на определение МС как клинического фенотипа, еще окончательно не выяснено, является ли основной причиной этого патофизиологического состояния ИР, воспаление или имеют первостепенное значение другие нарушения, связанные с абдоминальным ожирением [8]. Необходим прогресс не только в понимании комплексного взаимодействия «ген — окружающая среда», связи между развитием МС и ожирением, но также в понимании сигнальных механизмов, вовлеченных в регуляцию энергетического баланса и гомеостаза глюкозы [8, 28].

Повышенное внимание, уделяемое фармакогенетике, обусловлено необходимостью выбора эффективных и доступных препаратов, что позволит избежать опасных побочных эффектов. В настоящее время получено недостаточно убедительных данных оносительно различной эффективности фармакотерапии в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Обычный подход, заключающийся в поиске различий в ответе на терапию в зависимости от генотипа гена-кандидата, например генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме препарата и выведении продуктов его метаболизма (активаторы и ферменты метаболизма), рецепторы, вовлеченные в липидный обмен, адренергический ответ и др., был авантюристическим использованием испытаний препарата [20]. Первоначально были получены многообещающие результаты о зависимости между Taq-I вариантом гена белка, переносящего эфиры холестерина, и ответом на статины, которые впоследствии были опровергнуты.

В настоящее время активно исследуются новые направления в коррекции ожирения, связанные с эндоканнабиноидной системой [37] и ферментом 11-β-гидроксистероиддегидрогеназой 1-го типа [45] — потенциальными мишенями для терапевтического воздействия.

Заключение

Как показано в современных исследованиях, пациенты с МС входят в группу лиц с повышенным кардиоваскулярным риском, что требует их своевременного выявления и лечения. Однако это затруднено из-за отсутствия единой системы диагностических критериев МС. В то же время при выделении строгих критериев МС могут быть упущены важные индивидуальные факторы риска. Однако независимо от используемой системы критериев, все исследователи отмечают рост данной патологии, которая в развитых странах принимает размеры эпидемии. При этом интенсивность развития МС зависит также от этнических и гендерных факторов.

В настоящее время еще не выяснена главенствующая роль ИР, воспаления или ожирения в развитии МС. Получены отдельные многообещающие данные относительно определения генетических факторов, влияющих на развитие МС и на эффективность терапии. Активно разрабатываются новые направления в коррекции ожирения, ИР и дислипидемии, характерной для МС.