Журнал «Внутренняя медицина» 1(7) 2008

Бувають хвилини, коли неможливо втриматися,
щоб не почати активно робити дурниці.
Такий стан називається ентузіазмом.
Народна мудрість
На сьогодні в Україні лікарі
змушені працювати виключно на ентузіазмі.
З виступу

Обгрунтування теми. Незважаючи на чисельні керівництва з діагностики та лікування пацієнтів, хворих на цукровий діабет (ЦД) [1–3, 7], кількість помилкових рішень у повсякденній ендокринологічній практиці залишається доволі високою. Ми наводимо свій погляд на найбільш типові помилки, їх причини та шляхи усунення.

Помилки на етапі діагностики цукрового діабету

Помилка. В Україні досить низький рівень виявлення цукрового діабету типу 2. Як основний метод діагностики діабету використовується визначення рівня глюкози крові натщесерце.

Причини помилки. Помилки в діагностиці ЦД типу 1 практично відсутні. Це обумовлено швидким розвитком хвороби, вираженою маніфестацією та наявністю тріади великих симптомів діабету: поліурії, полідипсії та втрати маси тіла. ЦД типу 2 розвивається значно повільніше, тривалий час перебігає безсимптомно або з малою неспецифічною симптоматикою і тому досить довго залишається нерозпізнаним. Діагностика ЦД типу 2 вимагає проведення ретельного скринінгу. Виділяють групи високого ризику розвитку ЦД типу 2 (зокрема, родичі хворих на ЦД типу 2, пацієнти з надлишковою масою тіла, дисліпідемією, гіпертензією, здорові люди, старші 45 років та ін.). Однак дані групи охоплюють понад половину популяції, і їх доля постійно зростає, тому найбільш адекватним вбачається проведення тотального скринінгу з метою виявлення діабету. Відсутність адекватного скринінгу є основною причиною недостатньої діагностики ЦД типу 2. Не зарадила цій проблемі навіть державна програма «Цукровий діабет». Упровадження даної програми дозволило суттєво поліпшити контроль за хворими на цукровий діабет типу 1 та 2, у яких хворобу вже діагностовано, значно покращилося забезпечення хворих медикаментами та діагностичними засобами. Однак питання проведення скринінгу з метою ранньої діагностики діабету залишилося практично невирішеним. Після того як була зруйнована радянська система диспансеризації населення, питання виявлення діабету, як і іншої патології, знаходиться в жалюгідному стані. На державному рівні немає адекватної санітарно-просвітницької роботи, у засобах масової інформації висвітлення проблеми діабету практично відсутнє. Порівняно з ЦД типу 2 ЗМІ більше уваги приділяє туберкульозу, що також є суттєвою проблемою, але все-таки за медико-соціальними наслідками поступається діабету.

Шляхи усунення помилки. Обов’язковою умовою ефективної роботи в діагностиці діабету є наявність діючої державної програми щодо виявлення діабету, яка має включати санітарно-просвітницьку роботу, скринінг та диспансеризацію, медичний і соціальний контроль. Визначення глікемії має бути таким же обов’язковим для населення, як флюорографія та онкоогляд. Даний пункт для працездатного населення повинен бути регламентований у трудовому законодавстві.

Важливим етапом є збільшення об’єму діагностичних процедур. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, діагностика діабету передбачає визначення гіперглікемії натщесерце, через 2 години після вуглеводного навантаження (або вибірково у будь-який час після їжі) [1–3, 7]. При цьому показано, що використання будь-якого одного з цих обстежень не дозволяє виявити всіх хворих із порушеннями вуглеводного обміну і дає можливість діагностувати ЦД типу 2 лише в 60–65 % хворих із цією патологією. За даними DECODE, обидва показники були підвищені лише в 431 пацієнта, у 613 було ізольоване підвищення глікемії натщесерце і в 473 пацієнтів була підвищена лише глікемія через 2 години [4]. Тому для поліпшення діагностики ЦД типу 2 визначення рівня глюкози крові має проводитися як мінімум двічі: натщесерце та після вуглеводного навантаження.

Суттєвим недоліком визначення глікемії з метою діагностики ЦД є висока варіабельність даного показника залежно від поточного харчування. Особливо це стосується визначення глікемії натщесерце. У повсякденному житті пацієнт може харчуватися нераціонально, зі значними прийомами їжі на ніч. Поняття «натщесерце» у стандартному розумінні передбачає 10–12-годинне голодування. Отже, у частини пацієнтів у повсякденному житті стан натщесерце практично відсутній. Визначення рівня глікемії натщесерце вимагає попередньої відсутності приймання їжі протягом 10–12 годин. Отже, пацієнт визначає показник вуглеводного обміну в незвичному для себе стані. З огляду на це даний показник не може вважатися об’єктивним маркером діагностики ЦД типу 2. Визначення постпрандіальної глікемії може розглядатися як кращий показник, але, як видно з наведених вище даних, і він дає значну похибку в діагностиці діабету. Діагностична значущість визначення глікемії зростає при збільшенні частоти досліджень. У той же час часте визначення глікемії не є прийнятним у рутинній практиці. Значна частина діабетологів у світі пропонує як найбільш об’єктивний тест діагностики ЦД визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (НbА1с). Даний показник є відображенням вуглеводного гомеостазу (рівня глюкози крові) за останні 6–8 тижнів. НbА1с є більш об’єктивним показником, оскільки на його рівень не впливають короткочасні обмеження та погрішності в дієті. У той же час нормальний рівень НbА1с не виключає діагнозу діабету та порушеної толерантності до вуглеводів [3].

Для найбільш адекватної діагностики ЦД бажано проводити одночасне визначення всіх або принаймні декількох показників, що характеризують вуглеводний обмін. Визначення всіх наведених показників вимагає кількагодинної участі пацієнта в діагностичних процедурах. Тому можна обмежитися визначенням рівня глікозильованого гемоглобіну та одного з показників глюкози плазми (натщесерце або постпрандіальної).

Помилки на етапі лікування цукрового діабету

Помилка. Починати медикаментозну терапію потрібно лише при неефективності дієтотерапії та фізичних навантажень протягом 3–6 місяців.

Причина помилки. Дієта та дозовані фізичні навантаження є досить ефективними засобами ініціальної терапії ЦД типу 2, що підтверджено значними клінічними дослідженнями. Досить довго вважали, що початкова терапія ЦД типу 2 має обмежуватися саме такими заходами. Однак проведені дослідження (перш за все DPP) показали не лише високу ефективність дієти та фізичних навантажень, а й те, що навіть за найбільш сприятливих умов для пацієнтів тривалий час дотримуватися наданих рекомендацій готові лише близько половини хворих. Інша половина фактично не отримує лікування, що призводить до прогресування ЦД типу 2, його судинних ускладнень, обумовлюючи високу серцево-судинну захворюваність та смертність.

Усунення помилки. За результатами вищенаведених досліджень, Американська діабетологічна асоціація (ADA) та Європейська асоціація вивчення діабету (EASD) рекомендують проводити оцінку схильності пацієнта дотримуватися рекомендацій та розглядати можливість призначення ранньої медикаментозної терапії [1, 3]. З урахуванням доказової бази експерти ADA рекомендують ініціальне призначення метформіну як альтернативу/доповнення до немедикаментозної терапії [1]. У деяких локальних рекомендаціях як альтернатива метформіну пропонуються тіазолідиндіони. Результати нових досліджень та швидко зростаюча доказова база дозволяють зробити припущення, що найближчим часом представники даної групи, зокрема розиглітазон, можуть потіснити метформін у загальноєвропейських та американських рекомендаціях.

Помилка. Препарати деяких груп більш ефективні, ніж інших. Також поширена думка, що похідні сульфосечовини більш ефективні, ніж інші групи препаратів, а отже, мають пріоритет при початковому призначенні медикаментозної терапії.

Причина помилки. Тривалий час похідні сульфосечовини (глібенкламід) були практично єдиними пероральними гіпоглікемізатами у вітчизняній ендокринології. Навіть на сьогодні кількість препаратів даної групи є найбільшою і, відповідно, має найбільшу промоційну підтримку з боку фармацевтичних компаній.

Сурова реальність та шляхи усунення помилки. Не виявлено суттєвих відмінностей у гіпоглікемізуючій активності представників основних класів пероральних засобів — бігуанідів, тіазолідиндіонів та похідних сульфосечовини. Є свідчення дещо меншої ефективності постпрандіальних регуляторів (натеглініду) та акарбози порівняно з препаратами інших груп (табл.. 1) [3]. Ці дані знайшли відображення в керівництвах ADA та EASD.

У великих дослідженнях, зокрема UKPDS, та при проведенні метааналізів було показано більш сприятливий вплив на перебіг діабету та його судинних ускладнень метформіну порівняно з представниками інших груп, перш за все похідними сульфосечовини, з огляду на цукрознижувальну активність [5, 6]. Через це саме метформін рекомендований як першочерговий препарат для лікування ЦД типу 2 [1–3, 7]. До того ж метформін діє на периферичні тканини, поліпшуючи периферичний обмін глюкози, і не підвищує секрецію інсуліну. У лікуванні ЦД типу 2 такий шлях терапії є більш фізіологічним та доцільним.

Помилка. Метформін має слабку цукрознижувальну активність.

Причина помилки. Ця помилка пов’язана з вищенаведеною і є наслідком упередженого ставлення деяких ендокринологів до метформіну, некоректною промоційною активністю та тривалим застосуванням переважно похідних сульфосечовини. До того ж у вітчизняній практиці досить часто застосовувалася, а деякими ендокринологами і досі застосовується неадекватно мала доза метформіну.

Усунення помилки. Порівняння цукрознижувальної активності різних препаратів наведене в табл. 1. У UKPDS [5] та інших, менших за об’ємом дослідженнях було продемонстровано, що оптимальним дозуванням метформіну є діапазон від 1700 до 3000 мг на добу. Більшість фармацевтичних виробників пропонує декілька форм випуску метформіну (500, 850 та 1000 мг), якими можна досягти вказаних добових доз. Найбільш зручними варіантами є застосування таблеток по 850 та 1000 мг двічі або тричі на добу. Таблетки по 500 мг використовуються переважно при титруванні дози на початку лікування.

Помилка. Заміна одного препарату сульфосечовини на інший за недостатньої ефективності першого. Нові препарати сульфосечовини (гліклазид МР, глімепірид) краще знижують цукор, ніж старі (глібенкламід).

Причина помилки. Недостатній освітній рівень лікаря, некоректне надання інформації фармацевтичними компаніями. Досить часто фармацевтичні компанії рекомендують перехід зі старих препаратів (глібенкламід) на нові (глімепірид) та більш дорогі (глімепірид, гліклазид МР). До того ж гліклазид, який інколи представляють як новий препарат, є практично ровесником глібенкламіду. Мікронізація та модифіковане вивільнення (гліклазид МР) жодним чином не підвищує якість препарату. Будь-які об’єктивні прийняті ADA та EASD свідчення кращої ефективності цукрознижувальних препаратів з модифікованим вивільненням відсутні.

Правильна тактика та її обгрунтування. За результатами досліджень та їх метааналізу, всі похідні сульфосечовини мають приблизно однакову ефективність, статистично значимі відмінності в їх ефективності відсутні. Тому перехід з одного представника класу на інший не супроводжується збільшенням ефективності терапії. У випадку неефективності похідного сульфосечовини необхідна його комбінація з представником інших груп пероральних гіпоглікемізатів або інсуліном (можливий повний перехід на інсулінотерапію). Комбінувати похідні сульфосечовини можна з усіма іншими групами пероральних засобів, за виключенням постпрандіальних стимуляторів (репаглінід, натеглінід), що мають механізм дії, подібний до похідних сульфосечовини. Одночасне призначення двох похідних сульфосечовини є настільки нелогічним, що навіть не обговорюється.

Європейська та американська діабетичні асоціації рекомендують при застосуванні препаратів сульфосечовини надавати перевагу більш дешевим препаратам [2, 7]. Низька вартість та доступність похідних сульфосечовини для більшості пацієнтів є основними критеріями вибору їх як засобів терапії діабету [1–3, 7]. У той же час є чіткі показання до застосування нових препаратів сульфосечовини з більшою тривалістю дії та можливістю однократного приймання на добу. Ці засоби є препаратами вибору в пацієнтів, для яких кількаразове приймання ліків не є прийнятним. Перш за все це стосується глімепіриду, однократний прийом якого є ефективним у переважної більшості пацієнтів. Інші препарати (глібенкламід, гліпізид, гліклазид, гліквідон, глюренорм) у більшості пацієнтів потребують кількаразового приймання на добу. Останніми роками з’явилося багато публікацій щодо кращого порівняно з глібенкламідом впливу нових похідних сульфосечовини на перебіг судинної патології у хворих на ЦД типу 2. Однак дані дослідження не є настільки переконливими, щоб похитнути позиції глібенкламіду як найбільш широко застосовуваного похідного сульфосечовини в моно- та комбінованій цукрознижувальній терапії, і він залишається першочерговим похідним сульфосечовини в рекомендаціях ADA та EASD.

Помилка. Не можна застосовувати в комбінованій терапії більше трьох цукрознижувальних препаратів. Недоцільно комбінувати одночасно препарати з периферичною дією: бігуаніди та тіазолідиндіони.

Причина помилки. Тривалий час використовувалися препарати двох груп: похідні сульфосечовини та бігуаніди; акарбоза ніколи не мала особливого значення в лікуванні хворих на цукровий діабет. Тому комбінація метформіну та похідного сульфосечовини була єдиною можливою. Пізніше з’явилися постпрандіальні стимулятори. Їх також можна комбінувати з метформіном. Комбінація постпрандіальних стимуляторів із похідними сульфосечовини, так само як застосування двох препаратів сульфосечовини одночасно, є абсолютно недоцільною, оскільки препарати мають спільний механізм дії — збільшення секреції інсуліну та впливають на споріднені рецептори.

Реальність. На сьогодні ми маємо можливість призначати різні комбінації з двох і навіть трьох цукрознижувальних засобів. Це обумовлено появою тіазолідиндіонів, що суттєво розширили терапевтичний арсенал комбінованої терапії. Механізм дії тіазолідинедіонів полягає в активації ядерних рецепторів PPAR-γ із підвищенням чутливості тканин до інсуліну та зменшенням інсулінорезистентності. За механізмом дії вони відрізняються від інших препаратів із периферичною дією — бігуанідів, що також поліпшують периферичну утилізацію глюкози, але впливають на клітинні мембрани, підвищуючи їх проникність для глюкози, збільшують утилізацію глюкози, у тому числі за рахунок анаеробного гліколізу, гальмують глюконеогенез. Унаслідок дії на різні структури при поєднаному застосуванні метформіну та тіазолідинедіонів відбувається кумуляція цукрознижувального ефекту на відміну від поєднаного застосування похідних сульфосечовини й постпрандіальних стимуляторів, що діють на споріднені рецептори. З огляду на те, що і бігуаніди, і тіазолідиндіони діють на периферичні тканини, не призводячи до гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, їх комбінація може розглядатися як оптимальна для початку комбінованої терапії. На сьогодні створена готова комбінована форма метформіну (500 мг) та розиглітазону (2 мг). Єдиним недоліком такої комбінації є відносно висока її вартість. Але безумовною її перевагою є практично відсутня ймовірність розвитку гіпоглікемій, що робить комбінацію метформіну з тіазолідиндіонами оптимальною для пацієнтів із лабільним перебігом діабету, схильних до коливань рівня глюкози крові та гіпоглікемій. Ця позиція також знаходить відображення в рекомендаціях європейської та американської діабетологічних асоціацій. Комбінація метформіну з похідними сульфосечовини є ефективним та недорогим варіантом комбінованої терапії. Застосування трьохкомпонентної терапії «метформін + тіазолідиндіон + похідне сульфосечовини» також супроводжується зростанням ефективності терапії. У більшості сучасних рекомендацій трьохкомпонентна схема є важливим етапом фармакотерапії ЦД типу 2 [1–3, 7].

Помилка. Частота виникнення гіпоглікемій при застосуванні різних похідних сульфосечовини значно відрізняється, що має обумовлювати переважне застосування певних препаратів.

Причина помилки. Некоректна промоційна активність фармацевтичної компанії.

Реальність та усунення помилки. Гіпоглікемія є класовою побічною дією похідних сульфосечовини. Меншою мірою притаманна вона й іншим гіпоглікемізатам. Гіпоглікемія при використанні похідних сульфосечовини виникає внаслідок підвищення під їх впливом секреції інсуліну. Факторами, що потенціюють ризик виникнення гіпоглікемії, є порушення харчового режиму та незаплановані інтенсивні фізичні навантаження. Гіпоглікемія може виникнути при застосуванні всіх похідних сульфосечовини, частота її виникнення є дозозалежною. Порівняльну оцінку ризику гіпоглікемій при застосуванні різних похідних сульфосечовини (гліклазиду МР та глімепіриду) було опубліковано за результатами одного дослідження (GUIDE). Однак дане дослідження фінансувалося однією з фірм-виробників і мало настільки значні методологічні недоліки та помилки у визначенні гіпоглікемії, що його результати навряд чи можна сприймати серйозно. ADA та EASD ніяк не прореагували на результати цього дослідження.

Узагальнення та висновки. Як видно з наведеної вище характеристики, переважна більшість помилок обумовлена певними застарілими стереотипами, що базуються на недостатній обізнаності лікаря, даними доказової медицини та некоректній промоції фармацевтичними компаніями. При цьому вплив неадекватної промоції є одним із найбільш вагомих факторів. Значна частина практикуючих лікарів отримує інформацію щодо терапії не з сучасних керівництв, а від представників фармацевтичних компаній, причому досить часто в суттєво спотвореному вигляді. Ситуація ускладнюється тим, що в Україні не приймаються як стандарти сучасні європейські та американські керівництва з ендокринології, не відбувається їх централізованого видання, а вітчизняні рекомендації оновлюються значно повільніше і, на жаль, також можуть зазнавати певного корпоративного впливу. На Європейському з’їзді кардіологів у Відні (вересень 2007) усім національним організаціям охорони здоров’я було настійно рекомендовано проводити єдине централізоване видання стандартів із діагностики та лікування, без жодного впливу фармацевтичних компаній. У кожній країні має бути лише один, затверджений міністерством охорони здоров’я варіант перекладу рекомендацій, якого повинен дотримуватися практикуючий лікар. Така практика необхідна і буде дуже корисною не лише в кардіології, а й в ендокринології. Вона є життєво необхідною для України, де має місце слабко сформований правовий ринок у відношеннях «виробник медикаментів — лікар — пацієнт», а некоректна промоція розглядається не як злочин, а лише як метод збільшення виписування медикаментів.

Тому ефективним методом боротьби з помилками є постійне регулярне оновлення вітчизняних стандартів відповідно до стандартів ВООЗ або Європейської асоціації вивчення діабету. При проблемах зі своєчасним виданням вітчизняних рекомендацій можливе прийняття рішення про необхідність дотримування стандартів ВООЗ, швидке доведення їх до практикуючих лікарів та контроль за їх дотриманням.