Журнал «Внутренняя медицина» 1(7) 2008

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в популяции [1, 34], ей свойствен высокий риск тяжелых поражений жизненно важных органов [2, 12]. Эпидемиологические исследования, которые проводили Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско, Днепропетровский государственный медицинский университет, Институт терапии им. Л.Т. Малой и другие медицинские учреждения, продемонстрировали, что повышенное артериальное давление (АД) имеет почти 40 % взрослого населения Украины [29, 32]. Экономические потери вследствие временной нетрудоспособности, инвалидности и преждевременной смерти от АГ и ее осложнений превышают 2 млрд гривень в год [15].

АГ считается ведущим фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсультов, почечной недостаточности и атеросклеротических поражений периферических артерий, а также развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности [11].

В 1991 г. Dzau и Braunwald предложили схему так называемого сердечно-сосудистого континуума, представляющего собой цепь связанных событий, начиная с факторов риска (курение, АГ, сахарный диабет и ряд других) и заканчивая терминальной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Сердечно-сосудистый континуум объединяет всю «родственную» патологию, а именно: гипертоническую болезнь, клинические и субклинические проявления атеросклероза различных сосудистых бассейнов и последующие поражения соответствующих органов — мозговой инсульт, острый инфаркт миокарда с возможным возникновением жизненно опасных аритмий, развитием ремоделирования левого желудочка, завершающимся прогрессирующей ХСН. Поражение бассейна почечных артерий может привести к развитию хронической почечной недостаточности [19].

Согласно современным представлениям, АГ и ИБС объединяет эндотелиальная дисфункция (ЭД). Такие главные факторы риска атеросклероза, как гиперхолестеринемия, АГ, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации как в коронарном, так и в периферическом кровотоке [9]. Барьерная роль эндотелия сосудов определяет его главную роль в организме человека — поддержание гомеостаза путем регуляции равновесия состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование фактора пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [39]. Нарушение соотношения прессорных, пролиферативных и антидиуретических систем, с одной стороны, и вазодилатирующих, диуретических, антипролиферативных систем, с другой, обусловливаю т развитие ЭД. При этом наибольшее значение в развитии ЭД имеет нарушение соотношения «ангиотензин ІІ/оксид азота», а одну из ведущих ролей в биохимических и внутриклеточных процессах, лежащих в основе ЭД, играют кальций и кальциевые каналы [9, 60].

Ионы кальция являются основным кондуктором, ответственным за сопряженность процессов сокращения и расслабления миофибрилл. Они поступают в клетку через потенциалзависимые каналы. Последние активируются в результате связывания специфических агонистов с мембранными рецепторами. К настоящему времени верифицированы кальциевые каналы следующих типов: L, N, Q, T и P [5].

Систематическое лечение АГ является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно-сосудистого континуума [19]. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) доказано, что адекватное лечение АГ способно снизить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшить прогноз жизни пациентов [46].

Как известно, в арсенале врача имеется достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов. Согласно существующим рекомендациям, в число препаратов первой линии входят так называемые старые препараты — мочегонные и β-адреноблокаторы (хотя среди них есть еще более старые лекарственные средства, например пропранолол и атенолол), а также новые препараты, к которым относят антагонисты кальция (АК) пролонгированного действия, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину ІІ (БРА). Такой обширный список ставит врача в сложное положение, поскольку он должен принять решение, с какого препарата начать лечение [19]. Длительные споры о том, какие из антигипертензивных средств в большей степени улучшают прогноз АГ, привели к однозначному выводу: все современные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, АК, ИАПФ, БРА) при условии адекватного снижения АД в одинаковой степени способны предотвращать осложнения АГ [43, 45]. Выбор практического врача в отношении конкретной группы антигипертензивных препаратов должен определяться дополнительными показаниями в отношении той или иной группы, а также наличием противопоказаний у конкретного больного [21].

Среди антигипертензивных препаратов первой линии для лечения АГ особое место занимают антагонисты кальция, что обусловлено их высокой клинической эффективностью, низкой частотой побочных действий и хорошей переносимостью [1, 16]. АК не вызывают метаболических нарушений в организме: они не влияют на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), а также на уровень калия (как диуретики и ИАПФ) [9, 12, 29]. Это позволяет применять антагонисты кальция при дислипидемиях, сахарном диабете, нарушениях электролитного обмена, подагре [14, 16].

Антагонисты кальция применяются в современной кардиологической практике более 30 лет. АК являются одной из наиболее широко применяемых групп антигипертензивных средств. Согласно данным Международного комитета медицинской статистики, доля АК в структуре антигипертензивных средств составляет 36 %, что практически равно частоте использования ИАПФ и существенно выше частоты применения β-адреноблокаторов (13 %), диуретиков (7 %) и БРА (2 %) [26, 36]. Наиболее часто назначают АК больным с АГ в США, Японии, Канаде, Швеции, Гонконге, России [42, 48, 50, 57].

Согласно результатам метаанализа 9 рандомизированных контролированных клинических исследований, АК не уступают традиционным классам антигипертензивных препаратов (диуретикам, β-адреноблокаторам, ИАПФ) в снижении общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых причин и частоты возникновения инфаркта миокарда [61]. Механизм их действия заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и клеток проводящей системы сердца без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованным в генерации пейсмейкерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу [18].

АК — мощные вазодилататоры, которые снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, АД и постнагрузки на сердце [18, 59].

По данным нескольких метаанализов контролируемых исследований, АК наравне с ИАПФ способствуют регрессии гипертрофии левого желудочка сердца. При этом уменьшение массы миокарда левого желудочка дополняется антиишемическим и антиангинальным эффектами [4]. Наряду с антиангинальными (антиишемическими) свойствами АК могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда) [49, 56]. В исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) установлено достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных АГ, получавших лацидипин (АК третьего поколения) по сравнению с атенололом [64].

В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003) приводятся дополнительные показания к назначению дигидропиридиновых АК больным АГ: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензии, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность [45].

В медицинской практике применяют несколько поколений АК, которые представлены следующими препаратами [10, 25, 32]:

Дигидропиридины:

— первое поколение: нифедипин, никардипин;

— второе поколение: пролонгированные формы — нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, манидипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин;

— третье поколение: амлодипин, лацидипин, лерканидипин.

Бензодиазепины:

— первое поколение: дилтиазем;

— второе поколение: пролонгированная форма дилтиазема.

Фенилалкиламины:

— первое поколение: верапамил;

— второе поколение: пролонгированная форма верапамила.

Для АК первого поколения (нифедипин, дилтиазем и верапамил) характерны относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, побочные эффекты из-за значительного колебания концентрации препаратов в крови (головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек; рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина и способная усугубить ишемию миокарда; головокружение и запоры при приеме верапамила) [3, 8, 18, 22]. Сегодня короткодействующие формы дигидропиридиновых АК рекомендованы Украинской ассоциацией кардиологов только для купирования гипертензивных кризов [27].

АК второго поколения также обладают существенными недостатками, которые заключаются в относительно быстрой потере эффективности на пике снижения плазменной концентрации и в возможной преходящей активации симпатической нервной системы [5].

Особое внимание в настоящее время уделяется АК третьего поколения, представителями которых являются амлодипин, отличающийся ионизированным состоянием молекулы, и обладающие высокой липофильностью лацидипин и лерканидипин. Новое, третье поколение дигидропиридиновых кальциевых антагонистов характеризуется высокой антигипертензивной активностью, отсутствием ряда недостатков, присущих короткодействующим препаратам, в частности нифедипину [19]. Это препараты длительного действия, которые позволяют повысить приверженность больных к терапии, избежать колебаний АД и активации симпатоадреналовой системы. Отсутствие отрицательного инотропного действия, положительное влияние на коронарное кровообращение позволяют широко использовать их у пациентов пожилого и старческого возраста [7, 31].

Дигидропиридины третьего поколения отличаются способностью взаимодействовать с высокоспецифическими местами связывания в комплексе кальциевого канала. Амлодипину свойственна большая продолжительность действия (35–50 ч). Период его полувыведения равен 40–50 ч, что дает возможность назначать его 1 раз в сутки. Препарат обладает самой высокой среди АК биодоступностью. При длительном применении амлодипина не возникает толерантности, а при внезапном прекращении его приема нет опасности развития синдрома отмены [30]. Амлодипин снижает АД, улучшает диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертензией и ишемической болезнью сердца, обладает антиагрегантным (снижение АДФ- и коллагензависимой агрегации тромбоцитов), кардио-, вазо- и ренопротекторным действием. Элементами кардиопротекторного и антиангинального эффектов препарата являются антиишемическое действие (коронарная вазодилатация как в нормальных, так и в ишемизированных участках, клеточное антиишемическое действие в связи с уменьшением разобщающего влияния кальция на митохондрии), эндотелиальная защита, антиоксидантный эффект, уменьшение гипертрофии левого желудочка [28].

Лерканидипин по фармакокинетическим свойствам существенным образом отличается от амлодипина. Лерканидипин оказывает длительное антигипертензивное действие, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2–5 ч). Он медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем амлодипина. Лерканидипин медленно высвобождается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. Лацидипин по фармакокинетическим особенностям занимает промежуточное положение между амлодипином и лерканидипином [35].

Результаты метаанализа 60 рандомизированных клинических исследований, проведенных с 1966 по 1995 г., в которых использовали нифедипин в разных лекарственных формах, показали, что формы с замедленным высвобождением безопасны и высокоэффективны в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, особенно при применении в комбинации с β-адреноблокаторами [17, 26].

Данные доказательной медицины позволили рекомендовать дигидропиридиновые АК пролонгированного действия в качестве препаратов первого ряда для лечения больных с АГ [33]. Согласно последним рекомендациям европейских обществ гипертензии и кардиологов (2007), показаниями к выбору АК в качестве антигипертензивной терапии являются: изолированная систолическая АГ у пациентов пожилого возраста, гипертрофия левого желудочка, коронарный и каротидный атеросклероз, беременность, а также АГ у представителей негроидной расы [13, 40]. АК пролонгированного действия предпочтительны в лечении больных со стабильной стенокардией (особенно вазоспастической) и эпизодами безболевой ишемии [23, 33], показаны больным с АГ на фоне гипофункции щитовидной железы [38].

Антиатерогенный эффект дигидропиридиновых АК реализуется за счет подавления пролиферации гладкомышечных клеток, макрофагов, стимуляции рецепторов липопротеидов низкой плотности, в результате усиления гидролиза холестерина [32].

АК проявляют и нефропротективное действие у пациентов с АГ, которое складывается из следующих механизмов: благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику, уменьшение почечной гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция [4, 9].

В современных многоцентровых исследованиях в роли классического представителя группы АК наиболее часто выступает амлодипин. Эффективность и безопасность амлодипина у больных с мягкой АГ были отмечены в исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), которое продолжалось около 4,5 года [42]. В другом исследовании безопасность амлодипина была показана с помощью метаанализа результатов лечения амлодипином 4126 больных АГ [51]. Общая смертность при лечении амлодипином составила 4,1/1000 пациенто-лет, при применении антигипертензивных препаратов других групп — 6,7/1000 пациенто-лет, при лечении других АК (как правило, дигидропиридинами короткого действия) — 23,8/1000 пациенто-лет.

Амлодипин достоверно уменьшает гипертрофию миокарда и дилатацию левого желудочка, препятствует ремоделированию системных артерий, уменьшает оксидативный стресс [44], оказывает положительное действие на функцию эндотелия у больных АГ [20] путем восстановления синтеза эндотелийрелаксирующего фактора [24], повышает чувствительность к инсулину и снижает исходно повышенный уровень липопротеидов низкой плотности [53]. Препарат значительно замедляет атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных ИБС (многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PREVENT) [42].

В эксперименте на гипертензивных крысах (со спонтанной АГ) было показано, что амлодипин повышает экспрессию мРНК NO-синтазы [52], оказывает регулирующее влияние на процессы апоптоза [58], ингибирует повышение продукции ДНК и белков в гладкомышечных стенках сосудов [62], достоверно снижает толщину средней оболочки и соотношения толщины медии к просвету коронарных и почечных сосудов [63].

В настоящее время амлодипин занимает одно из ведущих мест в мире по назначаемости и эффективности при АГ. Единственный его недостаток — возникновение периферических отеков из-за значительной дилатации артериол или прекапилляров без соразмерного расширения венозного или посткапиллярного отдела сосудов, что приводит к повышенной фильтрации жидкости из внутрисосудистого к внесосудистому пространству [6]. Уменьшение риска развития периферических отеков и других побочных эффектов дигидропиридиновых АК может быть достигнуто при использовании S(–) изомера амлодипина [6, 41].

Многим органическим структурам, выполняющим важные функции в жизнедеятельности организма (ДНК, ферменты, белковые соединения), присуща хиральность (оптическая изомерия, стереоизомерия). Их молекулы имеют одинаковый состав и одинаковую последовательность химических связей атомов, но расположены зеркально относительно друг друга в пространстве, как левая и правая рука. Такие пары зеркально асимметричных молекул называются оптическими изомерами и обозначаются как R(+) изомер (правовращающий) и S(–) изомер (левовращающий). Поскольку в организме большинство активных молекул являются левовращающими изомерами, рецепторы и вся система метаболизма адаптированы именно к взаимодействию с левовращающими молекулами [41]. Хиральностью обладают и лекарственные препараты. Они состоят из смеси оптических изомеров в пропорции 1:1. Из пары стереоизомеров только S(–) изомер обладает полезными фармакологическими (кальцийблокирующими) свойствами, что объясняется его сродством к дигидропиридиновым рецепторам [6]. R(+) изомер или неактивен, или отвечает за нежелательные эффекты [54, 55]. Несмотря на отсутствие кальцийблокирующих свойств, R-амлодипин снижает активность постурального вазоконстрикторного рефлекса, что приводит к повышению давления в капиллярах (без увеличения онкотического давления) и выходу жидкости в окружающие ткани [6]. Развитие отеков при использовании АК связано также с избыточной продукцией оксида азота (NO) в периферических сосудах под влиянием R(+) изомера амлодипина [41].

При сравнении фармакокинетических параметров оригинального амлодипина в дозе 10 мг и S(–) амлодипина в дозе 5 мг с помощью методов жидкостной хроматографии с разделением на изомеры была установлена биоэквивалентность изучаемых препаратов по содержанию S(–) амлодипина в сыворотке крови [47].

В мультицентровом исследовании SESA было показано, что терапевтические эффекты амлодипина (в первую очередь гипотензивный и антиангинальный) могут быть достигнуты при использовании S(–) амлодипина в дозе в 2 раза меньшей, чем доза рацемического амлодипина [47].

При приеме рацемического амлодипина периферические отеки развиваются примерно у 9 % больных [37], S-амлодипина — только в 0,84 % случаев [47].

Таким образом, многочисленными экспериментальными, клиническими, в том числе и многоцентровыми исследованиями доказана высокая эффективность АК при лечении АГ. Наиболее широко применяется блокатор кальциевых каналов третьего поколения амлодипин. Препарат хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии. Появление побочных действий в виде отека лодыжек и других при применении рацемического амлодипина можно устранить, уменьшив дозу препарата.