Журнал «Внутренняя медицина» 3(3) 2007

За статистичними даними Європейського товариства кардіологів за 2006 р., середня очікувана тривалість життя склала 67,7 років для громадян України порівняно з 80 роками для громадян таких країн, як Іспанія, Італія та Швейцарія. Україна посідає третє місце за смертністю від серцево-судинної патології в Європі слідом за Казахстаном та Росією. Смертність від серцево-судинної патології в Україні дорівнює 8,1 на 1000 населення (10,6 для чоловіків та 6,5 для жінок), для порівняння: в Іспанії — 1,9, Ізраїлі — 1.7, Франції — 1,6 на 1000 населення. Головна причина смертності — гострі форми ішемічної хвороби серця, зокрема гострий інфаркт міокарда, який потребує невідкладного проведення інтенсивної терапії. За даними Європейського керівництва з лікування інфаркту міокарда, смертність від гострих серцевих атак упродовж першого місяця складає 30–50 %. Половина всіх смертей припадає на перші дві години після початку розвитку симптомів. На жаль, ця статистика практично не змінилася за останні роки. Ці дані отримані у великих популяційних дослідженнях, таких як MONICA та інші. Так, відзначається значне зменшення летальності саме серед тих, хто потрапив до госпіталю. До того моменту, як в 1960 р. були створені відділеня коронарної патології (кардіореанімацій) внутрішньогоспітальна летальність у середньому складала 25–30 %. У дотромболітичну еру з середини 80-х років систематичні огляди досліджень щодо смертності від гострих серцевих атак демонстрували летальність у середньому на рівні 18 %.

Те, що розпочалося широке використання тромболітиків, аспірину та оперативних методів лікування, дозволило знизити внутрішньолікарняну летальність до 6–7 % (це чітко показано для осіб, які брали участь у великих багатоцентрових дослідженнях та відповідно мали показання до застосування фібринолітиків, аспірину та інтервенцій на коронарних судинах). У нещодавно проведеному дослідженні European Heart Survey летальність серед пацієнтів із гострими коронарними синдромами, які надходили з підйомом сегмента ST, була на рівні 8,4 %.

Прості розрахунки показують, що порятунок одного життя за допомогою тромболітичної терапії (ТЛТ) буде вимагати витрат від 600 гривень до 10 тисяч, тоді як порятунок одного життя при застосуванні ендоваскулярних утручань — приблизно від 10 тисяч гривень та більше. Найважливішим у виборі тактики та для ефективності тромболітичної терапії при гострому інфаркті міокарда є часовий інтервал від початку перших ознак ГІМ (тривалість больового синдрому до початку лікування). За даними метааналізу FTTCG (1994), введення тромболітичного препарату в першу годину від початку захворювання дозволяє врятувати 35 чоловік з 1000 лікованих, у більш пізні строки цей показник зменшується: при проведенні тромболітичної терапії в часовому проміжку від 2–6 годин — до 22, а від 7–12 — до 16 врятованих життів на 1000 лікованих. Як бачимо, дуже гостро стоїть проблема часу, яку можна розв'язати підвищенням загальної обізнаності населення щодо гострих серцевих атак, а також шляхом застосування сучасного діагностично-лікувального комплексу заходів. Без сумніву, першою умовою цього є наявність у країні ефективних тромболітичних препаратів.

Патофізіологічні основи застосування тромболітичної терапії

Значення коронаротромбозу в патогенезі гострого інфаркту міокарда на сьогодні не викликає жодних сумнівів. Але детальне вивчення цього питання тривало достатньо довго. Клінічну картину коронаротромбозу вперше описали В.П. Образцов та М.Д. Стражеско ще в 1909 р. На Заході тільки в 1912 році американським ученим J.B. Herrick було висунуто припущення про патофізіологічну роль тромбозу в розвитку інфаркту міокарда. Але тільки наприкінці 60-х років ХХ ст. — на момент накопичення достатньої кількості даних про систему гемостазу загалом та фібринолітичну її ланку зокрема — вивчення проблеми коронаротромбозу як основної патогенетичної ланки гострого інфаркту міокарда стає пріоритетним напрямком у цій галузі. Відкриття та описання окремих компонентів фібринолітичної системи дало змогу встановити взаємозв'язок змін у системі згортання крові при цій патології. Широке впровадження в клінічну кардіологію коронароангіографії підтвердило, що оклюзуючий тромб присутній у великих епікардіальних артеріях у більшості пацієнтів, які госпіталізовано в перші години від початку симптомів. За даними De Wood та співавт., у 87 % хворих на гострий інфаркт міокарда при ангіографічному обстеженні в перші 4 години розвитку захворювання виявляється тотальна оклюзія коронарної судини.

Оскільки тромб у коронарній судині має центральне етіологічне значення, постає питання про реканалізацію коронарних артерій як патогенетично виправдане лікування. У зв'язку з цим у 1989 р. E. Braunwald запропонував концепцію «відкритої коронарної артерії» як підставу успішного лікування гострого інфаркту міокарда. Невиконання цієї умови є одним із трьох найбільш загрозливих предикторів летальності поряд з існуванням цукрового діабету та передньою локалізацією зони інфаркту. Тому стає зрозумілою постійна зацікавленість багатьох дослідників та науковців проблемою вивчення інтимних механізмів функціонування фібринолітичної системи в умовах виникнення локального тромбозу коронарних судин.

Дія власної фібринолітичної системи, як і всіх тромболітиків, що вводяться ззовні, спрямована на усунення тромбу, тобто на розчинення фібринового згустку — основної складової частини тромбу. Фібрин, як відомо, циркулює в крові у вигляді свого неактивного попередника — фібриногену, що за Міжнародною номенклатурою є першим плазмовим фактором згортання крові. Синтезується він головним чином у печінці й незначною мірою — у клітинах ретикулоендотеліальної системи. Цікаво, що розпад та руйнування фібриногену відбувається в легенях під дією особливого ферменту — фібриногенази або фібриндеструктази, при цьому період напіврозпаду складає 80–120 годин. Природньо, що можливість тромбоутворення багато в чому залежить від властивостей фібриногену та його вмісту в крові. Адже під впливом тромбіну фібриноген перетворюється у фібрин за декілька етапів. Перший етап — ферментативно-протеолітичний, під час нього завдяки каталітичній дії тромбіну на пептидні зв'язки від молекули фібриногену відщеплюються фібринопептиди А та В та утворюється так званий рідкий фібрин. На другому — полімеризаційному етапі цей фібрин-мономер набуває здатності з'єднуватися з подібними до себе, утворюючи при цьому фібрин-полімер. Однак цей згусток ще досить пухкий і не забезпечує належного гемостазу. Він називається розчинним фібрином і перетворюється на щільний сіткоподібний фібрин тільки після дії фібринстабілізуючого фактора.

При нормальному функціонуванні системи згортання крові у відповідь на надмірне тромбоутворення одразу ж активується фібринолітична система.

У хворих на гострий інфаркт міокарда вона в більшості випадків виявляється пригніченою. Ступінь її активності та вміст основних складових частин в крові багато в чому визначають успіх подальшого лікування цих пацієнтів. Як відомо, центральним компонентом фібринолітичної системи є плазміноген-неактивний попередник плазміну — протеолітичного ферменту з вираженою фібринспецифічністю. За біохімічними характеристиками він являє собою одноланцюжковий глікопротеїн, що відноситься до бета-глобулінів плазми. У первинній (нативній) формі плазміногена його кінцевим фрагментом є глутамінова кислота. Така форма проферменту, що має назву Glu-плазміноген, легко гідролізується та перетворюється в модифіковані форми з кінцевим фрагментом у вигляді лізину, валіну або метіоніну (це так званий Lys-плазміноген). Саме цим лізинзв'язуючим центрам належить основна роль у забезпеченні спорідненості до фібрину.

Активація плазміногена має декілька різноманітних, однак взаємопов'язаних механізмів. Початкові етапи тромбоутворення, що залежать від контактної активації фактора Хагемана (12-й плазмовий фактор згортання крові), системи калікреїну (фактор Флетчера), кініногену високої молекулярної ваги (фактор Фітцджеральда), окрім безпосередньої індукції процеса утворення протромбінази водночас діють на проактиватор плазміногени, перетворюючи його в активну форму. Подальший вплив активатора на плазміноген призводить до утворення плазміну. Такий шлях активації плазміногена завдяки власним факторам згортання крові має назву внутрішнього механізму. Крім того, активація плазміногена може відбуватися за рахунок зовнішнього шляху. Центральними в цій ланці є активатори плазміногена — високоспецифічні серинові протеази регуляторного типу. Їх функція — розщеплення одного Арг-Вал-зв'язку з одноланцюжковою молекулою плазміногена. Класифікація активаторів плазміногена базується на джерелі їх синтезу. Так, розрізняють тканинний, судинний, плазмовий, активатор із сечі, а також активатори плазміногена, що утворюються нормальними, раковими і трансформованими онкогенами клітин. За імунохімічними властивостями, ступенем спорідненості до фібрину, субстратною специфічністю та швидкістю активації плазміногена виділяють два найважливіші проактиватори плазміногена: тканинний активатор плазміногена (t-PA) та урокіназний активатор плазміногена (u-PA) — похідні ендотеліальних клітин, макрофагів, фібробластів. t-PA вважається основним медіатором саме фібринолізу. Але функція лізису тромбу не єдина, що здійснюється фібринолітичною системою, не менш важливу роль вона відіграє у позасудинному протеолізі. Основним медіатором тут виступає u-PA. Фіксуючись на специфічних рецепторах клітин, він активується до урокінази, яка в свою чергу активує плазміноген та інші протеолітичні ферменти (колагеназу, стромелізин). У подальшому процес може йти двома шляхами: а) деградація позаклітинного матриксу під дією протеолітичних ферментів; б) активація фактора росту тканин. Обидва ці процеси відбуваються одночасно, але загальна спрямованість буде залежати від ряду причин і умов, що запустили цей механізм. Ними можуть бути: пухлинна інвазія та метастазування, запальна реакція, репарація тканин, розвиток та інволюція органів.

Нарешті, третій варіант активації плазміногена відбувається за рахунок стрептокінази та урокінази, що вводяться ззовні з терапевтичною метою. У цьому випадку переведення плазміногена в плазмін може здійснюватися безпосередньо (урокіназою) або непрямим шляхом (стрептокіназою) після створення активного комплексу «стрептокіназа — плазміноген». Така активація плазміногена має назву екзогенної.

Велика кількість різноманітних механізмів активації плазміногена свідчить про виняткове значення цих процесів у підтриманні рівноваги між згортуючою та фібринолітичною системами крові. Але у функціональному аспекті треба відзначити провідну роль внутрішнього шляху активації плазміногена. Цей факт підтверджується також наявністю центральної гіпоталамо-гіпофізарної регуляції вивільнення активаторів плазміногена з судинної стінки завдяки так званому плазміноген-активатор-рилізинг-гормону, що за структурою нагадує вазопресин нейрогіпофізу.

Невід'ємною складовою частиною фібринолітичної системи є інгібітори активації плазміногена, що відіграють велику роль у випадку зсуву рівноваги різних ланок системи згортання крові в бік гіперплазміногенемії. Головну роль тут відіграють так звані РАІ-1 та РАІ-2.

РАІ-1 (інгібітор активатора плазміногена-1) — продукт синтезу ендотеліальних клітин та гепатоцитів, накопичується в альфа-гранулах тромбоцитів та в плазмі. Він здатний до швидкої інактивації t-PA та u-PA на відміну від РАІ-2, що повільно інгібує u-PA. РАІ достатньо швидко виводяться з організму за допомогою печінки. В нормальній плазмі крові РАІ-2 фактично не визначається. На вивільнення цих інгібіторів, крім підвищення вмісту t-PA та u-PA, великий вплив мають умови циркуляції крові. Так, в місцях турбулентного кровотоку ендотелій судин активується цитокінами, що сприяє збільшенню секреції РАІ-1. Саме на РАІ-1 припадає більше 60 % антиактиваторної активності, і дія його насамперед обумовлена інгібіторним впливом t-PA.

З урахуванням цього схематично етапність тромболізису — основної функції фібринолітичної системи, пусковим моментом якої є t-PA, можна відобразити так (у нисхідному порядку):

— вивільнення t-PA з ендотелію під впливом тромбіну та інших вазоактивних субстанцій;

— активація плазміногена за допомогою t-PA;

— адсорбція плазміну на поверхні фібрину;

— лізис тромбу;

— формування комплексів «РАІ-1 — t-PA» або «РАI-1 — u-PA» та зниження активності плазмінової системи.

Антифібринолітичний потенціал людини включає ще одну групу природних інгібіторів, що безпосередньо зв'язують головний фермент фібринолітичної системи — плазмін. До неї відносяться α₂-антиплазмін, α₂-макроглобулін, а також антитромбін ІІІ, α₁-інгібітор протеїназ. Найважливішу роль у цій ланці відіграє α₂-антиплазмін. Це обумовлено його високою спорідненістю до плазміну і швидкістю інактивації останнього. Крім безпосереднього зв'язку з плазміном, α₂-антиплазмін може інгібувати процеси фібринолізу ще декількома шляхами:

— у фізіологічних концентраціях він запобігає адсорбції плазміногена на фібрині. У плазмі існують дві форми антиплазміну, але тільки одна з них може взаємодіяти з плазміногеном. Lys-плазміноген зв'язується з α₂-антиплазміном у 10 разів сильніше, ніж Glu-плазміноген, та може приєднуватися до фібринових волокон, що призводить до збільшення стійкості згустку до лізису плазміном;

— α₂-макроглобулін із плазміном реагує повільніше, однак інгібіторна ємність його достатньо велика. Це має надзвичайне значення при виснаженні α₂-атиплазмінової активності. α₁-інгібітор протеїназ, антитромбін ІІІ та його комплекс із гепарином мають обмежену роль як інгібітори плазміну. Їх значення підвищується тільки за умов зниження концентрацій α₂-анти плазміну та α₂-макроглобуліну.

Крім функціональної активності компонентів фібринолітичної системи, в процесі лізису тромбу велике значення має ще низка умов. Так, тромболізис може нормально проходити тільки за наявності постійної повільної дифузії протеїнів і специфічних фібринолітичних агентів у тромб, що може здійснюватися тільки при певному градієнті тиску крізь тромб. Цей факт пояснює можливість більш вдалої тромболітичної терапії артеріальних тромбів на відміну від венозних, а також феномен спонтанного фібринолізу.

Знання патофізіологічних аспектів тромболізису дозволило людству створити ряд тромболітичних препаратів, що з успіхом використовуються для лікування коронаротромбозів. З урахуванням хронології вивчення та впровадження в клінічну практику сучасна класифікація тромболітичних препаратів може бути представлена в такому вигляді:

1. Препарати першої генерації:

— стрептокіназа;

— дволанцюжковий активатор плазміногена (урокіназа);

— плазмін.

2. Препарати другої генерації:

— тканинний активатор плазміногена (t-PA);

— анізольований плазміноген-стрептокіназний активаторний комплекс (APSAC);

— ретеплаза;

— одноланцюжкова урокіназа.

3. Препарати третьої генерації:

— тенектеплаза (TNK).

Порівняльна оцінка ефективності тромболітичних засобів

ТЛТ як патогенетично виправданий метод лікування ГІМ дозволяє досягти ранньої реперфузії інфарктзалежної коронарної артерії і тим самим зберегти функцію лівого шлуночка та значною мірою покращити показники виживання пацієнтів після цієї небезпечної хвороби. Велика кількість багатоцентрових досліджень, що порівнювали результати ТЛТ між собою та з плацебо, довели ефективність застосування ТЛТ , а також ефективність застосування тромболітиків у перші 6–9 годин від початку симптомів.

Класична робота, що теоретично обгрунтувала використання в клініці реперфузійної терапії, була опублікована в 1977 р. K. Reimer та співавт. У роботі було показано, що після передавлювання коронарної судини в собаки хвиля некрозу поширюється з часом від ендокардіальних шарів міокарда до епікардіальних. Було відзначено, що оклюзія судини впродовж 40 хвилин (із подальшою реперфузією) призводить до некрозу субендокардіальних відділів міокарда. Автори зауважили, що у випадку реперфузії, що була почата через 40 хвилин, не вдавалося врятувати 45 % приреченого міокарда, після 3 годин — 67 %, а через 6 годин — 84 %. За гістологічними даними, величина зони некрозу, що розвинулася через 6 годин після оклюзії, вірогідно не відрізнялася від такої, що розвинулася після 3-годинної оклюзії судини. При інтерпретації цих даних не можна не брати до уваги видову різницю в розвитку колатерального кровообігу (наприклад, у свиней, у яких колатеральний кровотік майже не розвинений, зона ризику через 45 хвилин повністю гинула). На сьогоднішній день відомо, що ідеальної експериментальної моделі вивчення ефективності проведення тромболізису не існує, але дані багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень про максимальний вплив тромболітичної терапії на смертність упродовж перших 2 годин підтверджують висновки К. Reimer. Сучасна ера тромболізису розпочалася в 70-х роках минулого століття, коли в 1976 р. Є.І. Чазов та М.Я. Руда продемонстрували можливість розчинення тромбу при гострому інфаркті міокарда за допомогою внутрішньокоронарного введення фібринолізину. У 1979 р. К. Rentrop (Західна Німеччина) повідомив про успішне внутрішньокоронарне застосування стрептокінази при лікуванні хворих на ГІМ. У 1983 р. R. Schroder та співавт. (Західна Німеччина) повідомили, що внутрішньовенне введення стрептокінази дозволяє ефективно відкривати коронарний кровотік у хворих на ГІМ.

На початку 80-х років ХХ ст. в Італії розпочалося дослідження GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell' Infarto Miocardico). Метою було дізнатися, чи впливає внутрішньовенне введення стрептокінази на летальність хворих на гострий інфаркт міокарда. У дослідження були включені 11 806 пацієнтів. Результати проведеного дослідження мали надзвичайно важливе значення, підтвердивши гіпотезу про доцільність лікування хворих за допомогою тромболітичної терапії. Було відзначено, що проведення ТЛТ призводило до зниження 30-денної летальності як серед чоловіків (8,8 % (414 / 4703) — група стрептокінази; 10,6 % (497 / 4695) — контрольна група; р = 0,004), так і серед жінок (18,5 % (214 / 1157) — група стрептокінази та 22,6 % (261 / 1156) — контрольна група; р = 0,01). Чітке зниження летальності спостерігалось у хворих більш молодого віку (≤65 років (5,7 % (217 / 3824) — група стрептокінази і 7,7 % (291 / 3784) — контрольна група). У групі пацієнтів старшого віку відзначалася статистично невірогідна тенденція до зниження летальності. Було доведено, що має значення локалізація інфаркту міокарда. У групі з передньою локалізацією летальність склала 14,5 % (309 / 2134) — у групі стрептокінази та 18,4 % (403 / 2193) — у контрольній групі; р = 0,0006). Серед пацієнтів із задньою локалізацією відзначалася тенденція до зниження летальності на фоні тромболітичної терапії (статистично невірогідна), також тромболітична терапія була ефективна при першому інфаркті міокарда (9,5 % (468 / 4905) у групі стрептокінази і 12,3% (606 / 4926) — у контрольній групі; р = 0,00001. Серед хворих із повторним інфарктом міокарда не було різниці між двома групами (16,9 % (157 / 927) — у групі стрептокінази та 16,7 % (147 / 889) — у контрольній групі). При гострій серцевій недостатності вірогідне зниження смертності відзначалося тільки при початкових стадіях ГСН (за класифікацією Killip 1, 2). Так, при ГСН за Killip 1 летальність у групі стрептокінази склала 5,9 % (246 / 4171), а в контрольній групі — 7,3 % (298 / 4105). При ГСН за Killip 2 — 16,1 % (215 / 1332) у групі стрептокінази та 19,9 % (266 / 1340) у контрольній групі; р = 0,01. Серед пацієнтів із ГСН за Killip 3 летальність склала 33 % у групі стрептокінази та 39 % у контрольній групі (статистично невірогідно). Також у дослідженні було показано, що ТЛТ у хворих із депресією сегмента ST на ЕКГ прогноз не покращується, навіть відзначається тенденція до підвищення смертності (20,5 % (46 / 224) у групі стрептокінази та 16,3 % (37 / 227) у контрольній групі).

Вдалим виявилося й одночасне застосування стрептокінази з аспірином (дослідження ISIS-2), що покращило показники летальності на 42 % (для порівняння: стрептокіназа в цьому ж дослідженні виявила 25% зниження летальності).

Багатоцентрове дослідження GUSTO-1 показало, що лікування t-PA в поєднанні з внутрішньовенним введенням гепарину вірогідно знижує летальність на 15 %, — уперше були отримані докази, що ефективність t-PA порівняно зі СК є вірогідно вищою, і різниця цих результатів була вірогідною. Дані дослідження GUSTO-1 базувалися на оцінці більше ніж 41 тисячі пацієнтів. Хоча абсолютне зниження летальності сягало лише 1 %, відносне зниження летальності у цих пацієнтів склало 15 %. У цьому дослідженні було показано, що t-PA значно зменшував прояви серцевої недостатності, кардіогенного шоку, шлуночкової тахікардії та покращував функцію лівого шлуночка. У цьому ж дослідженні також було показано, що пацієнтів, яким буде призначено t-PA, треба дуже прискіпливо відбирати у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку геморагічного інсульту. На цьому фоні у пацієнтів, старших 75 років (за даними літератури, ця категорія пацієнтів більш схильна до геморагічних інсультів після застосування t-PA), спостерігався добрий результат при використанні стрептокінази. У пацієнтів, лікування яких розпочато в межах 4 годин від початку розвитку гострого інфаркту міокарда, відзначалася висока ефективність t-PA і стрептокінази. Дещо менша ефективність t-PA спостерігалась у хворих з нижньою локалізацією інфаркту міокарда. Це і не дивно, бо в пацієнтів з високим ризиком виникнення ускладнень ІМ ТЛТ має більшу ефективність.

Так, група авторитетних американських та британських кардіологів вважає, що поєднання t-PA із внутрішньовенним гепарином має застосовуватися у молодих пацієнтів із передньою локалізацією ІМ, у яких час від початку больового синдрому не перевищує 6 годин. Старші пацієнти добре переносять лікування СК, і це дозволяє запобігти геморагічним інсультам, які, як правило, асоціюються із застосуванням t-PA, або зменшити ризик їх виникнення. Зважаючи на це, М. Simoons та співавт. у 1993 р. запропонували порівнювати користь тромболітичної терапії альтеплазою з вірогідністю розвитку геморагічного інсульту (табл. 1).

Таблиця 1. Вірогідність розвитку геморагічного інсульту залежно від наявності у хворого факторів ризику

Пимітка: до факторів ризику (окрім віку більше 65 років) відносять масу тіла менше 70 кг, підвищений АТ при надходженні до стаціонару, використання альтеплази. Прийнятною вважається частота розвидку геморагічного інсульту 0,75 %.

Наступна велика серія досліджень була присвячена вивченню впливу ТЛТ на функцію лівого шлуночка. Оскільки взаємозв'язок між функціональною здатністю серця та подальшим прогнозом вважається одним із найважливіших у випадках усіх кардіоваскулярних захворювань, при ГІМ ця залежність набуває найбільшого значення. Адже зниження фракції викиду лівого шлуночка є найбільш вірогідним предиктором 6-річної летальності. Взагалі, визначення фракції викиду — достатньо інформативне дослідження для оцінки функції лівого шлуночка, що дає об'єктивну картину відсоткового відношення крові, яка викидається серцем при кожному скороченні. Як відомо, нормальною вважається фракція викиду лівого шлуночка не менше за 50 %. Застосування ТЛТ здатне покращувати цей показник у середньому на 5–8 %. При цьому найкращі результати в усіх дослідженнях спостерігалися при поширених формах ГІМ. У пацієнтів із передньою локалізацією ГІМ використання ТЛТ було найбільш вдалим, тому що викликало підвищення фракції викиду лівого шлуночка на 8–12 %, тоді як при задньому ГІМ цей показник становив лише 2–5 %. Проте передня локалізація вогнища некрозу міокарда є однією з найбільш загрозливих причин, що обумовлюють високу летальність протягом 6 років після ГІМ у зв'язку з найвагомішим впливом на фракцію викиду лівого шлуночка порівняно з іншими локалізаціями інфаркту (Taylor, 1992).

Таблиця 2. Фракція викиду лівого шлуночка серця після проведення тромболітичної терапії порівняно з плацебо

Примітка: дані на 19-ту — 21-шу добу після виникнення ГІМ.

Цікаво, що різні тромболітичні засоби неоднаково змінюють фракцію викиду при ГІМ. У табл. 2 відображено стан покращення функції лівого шлуночка при застосуванні найбільш популярних тромболітиків порівняно з плацебо. У табл. 3 наведені режими тромболітичної терапії.

Таблиця 3. Режими тромболітичної терапії

Примітка: *— у клінічній практиці гепаринотерапія, як правило, проводиться під контролем показника АЧТЧ (після проведення ТЛТ стрептокіназою є рекомендації визначати АЧТЧ через 4 години після проведення ТЛТ і, якщо показник є 70 або менше, розпочати гепаринотерапію).

Оцінка ефективності проведеного тромболізису

Інвазивна методика на сьогодні є золотим стандартом для оцінки ефективності проведеного тромболізису. Для кількісної оцінки кровотоку в інфарктзалежній коронарній артерії після реперфузії, за даними коронарографії, широке поширення отримали чотири градації, що були розроблені при проведенні першого з серії багатоцентрових досліджень TIMI (TIMI Study Group, 1985). При 0-му ступені за ТІMI антеградний кровотік відсутній. При 1-му ступені характерним є проникнення контрастної речовини за тромб, що, однак, лише частково заповнює дистальний відрізок судини. Такі артерії також вважають оклюзованими. До 2-го ступеня за TIMI відносять випадки повного, але пізнішого контрастування дистального сегмента судини, а до 3-го ступеня — повне відновлення кровотоку в судині. Кровоток 2-го та 3-го ступенів за TIMI значною мірою відрізняються функціонально. Так, за даними 4 великих досліджень у Німеччині, госпітальна летальність у хворих із кровотоком 2-го ступеня за TIMI на 90-й хвилині від початку введення тромболітика була практично однаковою порівняно з 0-м та 1-м ступенями кровотоку за TIMI ( відповідно 6,6 та 7,1 %), знижуючись значною мірою лише 4 випадку кровотоку 3-го ступеня (до 2,7 %) тільки у випадках відновлення кровотоку 3-го ступеня за TIMI.

Ряд факторів вказують на те, що часткова реперфузія інфарктзалежної артерії може бути не лише малоефективною, але і шкідливою. Так, при рандомізованому дослідженні ефективності внутрішньокоронарного введення стерптокінази в Західному Вашингтоні виживання протягом 1 року після повної реканалізації упродовж 90 хвилин склало 98 %, а при частковій — лише 77 %, що було нижче, ніж за збереження стійкої оклюзії, — 85 % (Kennedy, 1985). За даними дослідження GUSTO-1, у перші 6 годин після тромболізису у хворих із кровотоком 2-го ступеня за TIMI летальність була в 3–4 рази вищею, ніж у хворих із повною реканалізацією, у яких летальність була такою ж, як і при кровотоці 0–1-го ступенів. Після 24-ї години летальність становила 2,9 % у хворих із кровотоком 2-го ступеня за TIMI, а найменша летальність (0,9 %) відмзначалася при 3-му ступені кровотоку за TIMI, тоді як у хворих із повністю оклюзованою артерією летальність становила 2,3 %. Питання про причинно-наслідковий зв'язок неповної прохідності з погіршенням прогнозу лікування залишається відкритим. Часткова реканалізація може бути недостатньою для збереження більшої або меншої частки міокарда в басейні відповідної артерії. З іншого боку, погіршення коронарного кровотоку може бути наслідком значного набряку в ділянці великої зони некрозу та порушення перфузії на рівні тканини -— так званий феномен «no reflow» (Topol, 1993). Отже, беручи також до уваги результати багатоцентрових досліджень ASSENT-3, ASSENT-4, можна зазначити, що через 90 хвилин після ТЛТ блокована коронарна судина відкривається з такою частотою (табл. 4).

Таблиця 4. Коронарний кровотік за класифікацією ТІМІ залежно від тромболітика

Примітка: *— у дослідженні ASSENT-4 показники кровотоку 3-го ступеня за TIMI виявилися дещо нижчими, ніж очікувалося.

Неінвазивні методики . Для них властиві: швидке припинення больового нападу; поява під час проведення тромболізису різноманітних порушень ритму — так званих реперфузійних аритмій; швидка еволюція змін ЕКГ, у першу чергу зниження сегмента ST на 50 % та більше через 60–90 хвилин; прискорена динаміка кардіоспецифічних ферментів (максимальна швидкість вивільнення МБ КФК (у перші 12 годин з моменту проведення тромболітичної терапії).

Перспективи тромболітичної терапії

На сьогодні відзначається певний ренесанс тромболітичної терапії в країнах Європейського союзу. Незважаючи на рекомендації щодо оптимальних часових затримок при проведенні первинної черезшкірної ангіопластики, часовий проміжок «двері — балон» (час від первинного контакту з медперсоналом, який виявив підвищення сегмента ST на ЕКГ, до моменту наповнення ангіопластичного балона), згідно з даними останніх реєстрів (NRMI 1–4), перевищує 100 хвилин та в значній кількості випадків досягає 3 та більше годин (при рекомендованих 90 хвилинах), що відповідно позначається на жорстких кінцевих результатах. Згідно з останнім проектом Європейського товариства кардіологів EUROHEART Survey, 30-денна смертність серед пацієнтів, яким проводилися ПЧКВ або тромболітична терапія, статистично не відрізнялася. Більш того, 1-річна смертність виявилася більшою у групі пацієнтів після ПЧКВ (2,9 %), ніж у пацієнтів після проведення ТЛТ (2,3 %). Крім того, ЄТК випустило заяву, маючи на меті збільшення кількості реперфузій у пацієнтів із ГКС з елевацією сегмента ST до 75 % від усієї кількості пацієнтів в ідеальному варіанті в перші 3 години з моменту розвитку індексного больового приступу; поряд із проведенням ПЧКВ, якому віддають перевагу, має проводитися тромболітична терапія. Обов'язковою умовою проведення ПЧКВ є те, що в центрі має виконуватися мінімум 200 первинних ЧКВ, а самим оператором мінімум 75 ПЧКВ на рік. Слід розглядати проведення ТЛТ, якщо у пацієнта минуло не більше 3 годин з моменту розвитку симптомів, а дотримання рекомендованого часового інтервалу «двері — балон» є неможливим. Експерти також рекомендують проведення догоспітального тромболізису.

Згідно з даними проекту, який нещодавно завершився у м. Відні, летальність від гострого інфаркту міокарда після застосування прийнятих рекомендацій знизилася з 16 до 9,5 % (летальність знизилася навіть серед пацієнтів, яким не проводили реперфузії). Летальність серед пацієнтів, у яких застосовувались або тромболізис або ПЧКВ, склала 8 % (у групі пацієнтів до 75 років без ознак шоку — 2 %). У пацієнтів, яким не проводили реперфузії, 30-денна смертність склала 18,4 %. Цікаві дані були отримані при застосуванні ТЛТ у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST, передньою локалізацією інфаркту міокарда та давністю симптомів до 2 годин — частота 30-денної смертності в групі ТЛТ виявилася 5,1 % порівняно з 7,8 % у групі ПЧКВ (хоча це не було статистично вірогідним). Коментуючи ці дані, можна скористатись словами відомого американського професора Алана Росса: «Час, що минув, яскраво довів, що можливості вибору стратегії реперфузійної терапії відіграють набагато менш значну роль, ніж прийняті суспільством плани щодо реагування при появі пацієнта з можливим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST».