Газета «Новости медицины и фармации» 4 (609) 2017

---

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) относится к тем патологиям, которые можно предупредить и лечить. Оно характеризуется устойчивым (персистирующим) и прогрессирующим ограничением проходимости дыхательных путей с повышенным хроническим воспалительным ответом бронхов и легких на вдыхание вредных частиц и газов [1–4]. ХОЗЛ не уступает позиции ведущей причины заболеваемости и смерти во всем мире и наносит значительный экономический и социальный ущерб. Общие прямые затраты на болезни органов дыхания в Европейском союзе составляют около 6 % от бюджета здравоохранения, при этом на долю ХОЗЛ приходится 56 % (38,6 млрд евро) затрат на все респираторные болезни. Оставаясь четвертой в структуре причин летальности, ХОЗЛ является одной из важнейших современных проблем здравоохранения. С учетом растущего распространения факторов риска и общего старения населения ожидается дальнейший рост социально-экономического ущерба от ХОЗЛ. По данным прогнозов ВОЗ, ХОЗЛ до 2020 года займет 5-е место среди причин инвалидности. Уже сегодня в Украине в среднем 2200 человек ежегодно первично признаются инвалидами вследствие ХОЗЛ. Заболевание диагностируется у 4–6 % общей взрослой популяции — у 14,2 % курильщиков, у 6,9 % лиц, отказавшихся от курения, и у 3,3 % некуривших. Сегодня в Украине насчитывается около 3 миллионов больных ХОЗЛ [2].

---

Факторы, влияющие на развитие и прогрессирование заболевания, условно делят на внешние и внутренние. К внешним факторам относят длительное курение (индекс курения — 10–20 пачко-лет) (индекс курения вычисляется по формуле: индекс табакокурения = (количество выкуриваемых в сутки сигарет × стаж курения (в годах) : 20)), промышленные и бытовые вредные выбросы (воздушные поллютанты, газы и пары химических соединений, продукты сгорания биоорганического топлива), инфекции (детские инфекции с тяжелым течением, респираторные инфекции, ВИЧ), низкое социально-экономическое положение (ограничение питания, скученность, переохлаждение, вредные привычки). Внутренние факторы риска развития ХОЗЛ — возраст, пол, генетические (наследственный дефицит α1-антитрипсина), гиперреактивность бронхов (связанная с длительным курением, сопутствующей бронхиальной астмой и др.), незавершенное развитие легких (осложнения во время беременности, отягчающие обстоятельства развития в детском возрасте). К основным механизмам развития ХОЗЛ относят хроническое воспаление бронхов, паренхимы и стенок сосудов легких, дисбаланс системы протеазы/антипротеазы в легких, активация оксидативного стресса (дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты с увеличением количества оксидантов), изменения состояния клеток воспаления — нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, эпителиальных клеток (изменение количества, выживаемости и активации), повышение активности медиаторов воспаления — лейкотриена В4 (LTB4), интерлейкина-8 (IL-8), фактора некроза опухоли α (TNFα) и др., ограничение воздушного потока дыхательных путей, которое вызвано сочетанием поражения бронхов (хронический обструктивный бронхит) и разрушением паренхимы легких (эмфизема), ремоделирование и сужение бронхов (разрушение альвеолярных перегородок, снижение эластической отдачи легких, уменьшение возможности удерживать дыхательные пути открытыми во время выдоха). Результатом перечисленных процессов являются гиперсекреция бронхиальной слизи, дисфункция реснитчатого эпителия, нарушения проходимости воздушного потока в бронхах, повышенная воздушность легких, нарушение газообмена, легочная гипертензия, формирование легочного сердца [5]. Несмотря на то что наиболее исследованным фактором риска развития ХОЗЛ является курение, эпидемиологические исследования свидетельствуют о возможности развития хронического ограничения проходимости дыхательных путей у некурящих и никогда не куривших лиц [6, 7].

Характерной чертой течения хронической обструктивной болезни легких является развитие обострений, значительно ухудшающих прогноз и приносящих наибольший экономический ущерб [1, 2, 8]. Согласно определению GOLD (2016), обострение ХОЗЛ — это острое состояние, характеризующееся таким ухудшением респираторных симптомов у пациента, которое выходит за пределы ежедневных обычных колебаний и вызывает изменения назначенной ранее терапии [1]. Обострения заболевания негативно влияют на качество жизни пациента, ухудшают симптомы и функции легких (возвращение к исходному уровню может занять несколько недель), ускоряют темпы снижения функций легких, ассоциируются с увеличением летальности (особенно у тех, кому необходима госпитализация), приводят к увеличению социально-экономических затрат [9]. Тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОЗЛ.

Внутрибольничная летальность у пациентов, поступивших в стационар с обострением, составляет около 10 % [10]. Через 1 год после выписки у больных, которым была нужна вентиляционная помощь, летальность достигает 40 %, а смертность от всех причин через 3 года после госпитализации — 49–50 %. Профилактика, раннее выявление и немедленное начало лечения обострений жизненно важны для улучшения прогноза больных ХОЗЛ [11–13]. Для осуществления прогноз-модифицирующих мероприятий врач должен помнить, что существуют различные фенотипы обострения ХОЗЛ, связанные с определенными клиническими исходами [14]. Объективной и достаточно стабильной характеристикой фенотипа является предрасположенность к обострениям. Наличие 2 и более обострений в год характерно для фенотипа ХОЗЛ «больные с частыми обострениями». Этот фенотип заслуживает самого пристального внимания, так как ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, наличием в анамнезе предшествовавших обострений и сопутствующих болезней, худшим прогнозом качества и продолжительности жизни (в том числе с увеличением относительного риска развития инфарктов миокарда и инсультов) и, соответственно, требует определенного варианта более активного лечения [15–19].

Механизмы развития обострений ХОЗЛ разнообразны. Основными причинами являются бактерии и вирусы (среди вирусов особенно велика роль риновирусов). Среди неинфекционных факторов определенную роль могут играть поллютанты, колебания параметров окружающей среды, повышенная восприимчивость к обострениям (фенотип «пациент с частыми обострениями»). В исследованиях с использованием бронхоскопии установлено, что не менее чем у 50 % больных с обострением ХОЗЛ в нижних дыхательных путях можно обнаружить бактерии, степень колонизации которых в период обострений возрастает, при этом существует взаимосвязь между чувствительностью к новым для пациента штаммам бактерий и обострениями ХОЗЛ. Среди бактерий при обострении ХОЗЛ важнейшую роль играют нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, а у больных с тяжелыми обострениями ХОЗЛ чаще встречаются грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa [20].

Обострения ХОЗЛ необходимо дифференцировать с пневмониями, тромбоэмболией легочной артерии, пневмотораксом, плевритами, нарастанием тяжести сердечной недостаточности, развитием аритмий и рядом других состояний. К развитию обострений нередко приводит нарушение схемы лечения или его отмена. Однако примерно в 1/3 случаев причины тяжелых обострений ХОЗЛ остаются неустановленными [21, 22]. Диагностика обострения ХОЗЛ основана на клинических проявлениях, жалобах пациента на острое ухудшение симптомов (одышка в покое, кашель и/или продукция мокроты), что выходит за пределы ежедневных обычных колебаний. Для оценки тяжести обострений могут применяться следующие методы исследования: пульсоксиметрия, рентгенография грудной клетки, ЭКГ, исследования крови, мокроты и другие. Спирометрию в период обострения проводить не рекомендуется, поскольку она не будет высокоинформативной [1].

По данным ведущих экспертов в области пульмонологии, обострения ХОЗЛ можно предупредить. Более того, необходимо активно проводить профилактику обострений заболевания для улучшения качества жизни и общего прогноза больных. Для этого необходимо бороться с курением, проводить вакцинацию больных против гриппа и пневмококковой инфекции, повышать их осведомленность о необходимости проводимых мероприятий, побуждать к сохранению физической активности, участвовать в решении проблем тревожности, депрессий и социальных вопросов [1].

Обострение ХОЗЛ, вызванное инфекционными причинами, сегодня является одним из наиболее актуальных респираторных событий, требующих разработки методов профилактики. Первый уровень профилактики — это прежде всего борьба с курением и улучшение гигиенических условий жизни. Второй уровень профилактики одобрен Советом Европейского союза и включает программы вакцинации, которые направлены на уменьшение частоты эпизодов инфекции и случаев необходимости антибиотикотерапии [23]. В программах вакцинации европейских стран особое внимание, кроме противогриппозных вакцин, уделяется поливалентным бактериальным лизатам, получаемым с помощью механического лизиса (PMBL) и применяемым сублингвально для эффективной профилактической терапии в экспериментальных и клинических условиях. Бактериальные лизаты в виде пероральных вакцин впервые появились в 1970-х годах прошлого века и использовались в качестве иммуностимуляторов. В последние годы их применение в медицинской практике стремительно растет. Это связано с накоплением данных, свидетельствующих о потенциальной эффективности бактериальных лизатов при профилактике инфекций верхних и нижних дыхательных путей, а также с наличием подтверждений их иммуномодулирующих свойств и пониманием механизмов действия веществ этого класса. Бактериальные лизаты являются смесью антигенов, получаемых из инактивированных патогенных бактерий. Действие бактериальных лизатов направлено на усиление иммунного контроля и повышение иммунной защиты от инфекционных заболеваний, в связи с чем их называют пероральными вакцинами. Поливалентные бактериальные лизаты готовят из наиболее распространенных патогенов верхних и нижних дыхательных путей. Каждый штамм бактерий выращивается отдельно, инактивируется и лизируется с помощью механического или химического лизиса (это позволяет получить антигены). В зависимости от метода, используемого для лизиса клеток, получают два различных вида бактериальных лизатов: поливалентный химический бактериальный лизат (PCBL) и поливалентный механический бактериальный лизат (PMBL). Механические бактериальные лизаты (МБЛ) обладают рядом преимуществ: PMBL получают с помощью воздействия высокого давления, и эта технология позволяет сохранить целостность антигенов. Это обеспечивает более высокий иммуногенный потенциал лизатов. После лиофилизации лизаты различных штаммов бактерий смешиваются в фиксированных пропорциях и выпускаются в виде лекарственной формы (таблетки, капсулы или пакетики). МБЛ выпускают в виде таблеток для сублингвального приема, который обеспечивает прямой контакт антигенов с иммунными клетками слизистой оболочки рта и глотки, вызывая локорегионарную активацию иммунной системы. Сублингвальный путь введения связан с усилением иммунного контроля на уровне слизистой оболочки, поскольку циркулирующие клетки иммунологической памяти возвращаются преимущественно к области первого контакта с антигеном [24–27]. Бактериальные лизаты прошли большой путь изучения эффективности в исследованиях in vivo и in vitro. Оказалось, что МБЛ обладают способностью эффективно стимулировать как специфический, так и неспецифический иммунный ответ. Выделяют два типа иммунного ответа: системный (обеспечивает циркуляторную иммунную защиту) и местный (иммунная защита в слизистых оболочках), обеспечивающий барьер вдоль потенциальных путей проникновения инфекции в организм. В последнем случае важная роль принадлежит специфическому подтипу иммуноглобулинов (секреторному IgA (SIgA), секретируемому на поверхности слизистых оболочек дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального тракта), представляющих собой первый механический барьер на пути патогенов [28, 29]. Если традиционные вакцины не оказывают влияния на местную иммунную защиту в слизистых оболочках, то местная пероральная, интраназальная и сублингвальная иммунизация может стимулировать секрецию антигенспецифических иммуноглобулинов в месте применения, тем самым усиливая местную иммунную защиту. Так, МБЛ способны индуцировать созревание дендритных клеток и увеличивать мембранную экспрессию ко-стимулирующих молекул: CD83, CD80 и CD86 [30]. Дендритные клетки выступают в качестве антигенпрезентирующих и осуществляют связь между неспецифическим и специфическим иммунным ответом. Они захватывают бактерии, транспортируют их к регионарным лимфоузлам, презентируют специфические антигены, что усиливает реакции неспецифического иммунного ответа — активацию лимфоцитов и фагоцитов. МБЛ индуцируют продукцию антигенспецифических антител также путем усиления дифференцировки В-лимфоцитов. В одном из клинических исследований назначение МБЛ производства компании «Lallemand Pharma» 40 пациентам вызывало продукцию антигенспецифического IgA в слизистой оболочке в месте применения бактериального лизата и в выделяемом секрете, что усиливало местную защиту против бактериальных инфекций [31]. В свою очередь, IgA осуществляет опсонизацию патогенов — процесс, который усиливает их фагоцитоз и уничтожение другими иммунокомпетентными клетками. Еще в одном исследовании было продемонстрировано, что МБЛ производства компании «Lallemand Pharma» активируют рецепторы к IL-2 на поверхности различных популяций лимфоцитов (В, CD4+ и CD8+ T-клеток), вовлеченных в гуморальный и клеточный иммунный ответ. Эти результаты также свидетельствуют о способности МБЛ усиливать реакции неспецифического и специфического иммунитета [32]. Подобные иммуностимулирующие эффекты МБЛ продемонстрировали исследования пациентов с анамнезом рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей [33]. В целом выполнено большое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных оценке эффективности бактериальных лизатов в качестве иммуностимуляторов. Одно из первых рандомизированных клинических исследований по применению бактериального лизата у пациентов с ХОЗЛ, длившееся 6 месяцев и включавшее 265 пациентов, продемонстрировало статистически значимое снижение инфекционных осложнений и одновременное сокращение использования антибиотиков [34]. Хорошо спланированное исследование J. Collet и соавт. (1997) с наблюдением за 381 пациентом с ХОЗЛ в течение 6 месяцев показало, что риск наличия хотя бы одного обострения в течение 6 месяцев был одинаковым в группах, получавших и не получавших бактериальный лизат, но в группе, получавшей бактериальный лизат (287), по сравнению с группой плацебо (642) имело место более выраженное снижение общего количества дней госпитализации по поводу респираторных заболеваний и риска госпитализации (16,2 % против 23,2), а также уменьшение количества случаев смерти (2 против 6), хотя и без статистической значимости. Эти результаты показали, что иммуностимулирующие агенты могут быть полезны для лечения пациентов с ХОЗЛ, поскольку они способны снижать вероятность тяжелых респираторных событий, которые могут быть причиной госпитализации [35]. Другое, более позднее РКИ J. Li и соавт. (2004) включало 90 пациентов с ХОЗЛ. Рассматриваемыми конечными точками были частота обострений, показатели симптомов, функция легких. Результаты показали, что в группе, получавшей бактериальный лизат, по сравнению с группой плацебо было более выраженное снижение частоты, продолжительности и тяжести обострений, сокращение курса антибиотиков, улучшение показателя симптомов и более высокий уровень бактериального клиренса в культурах мокроты [36]. По данным систематического обзора и метаанализа рандомизированных клинических исследований, зафиксированных во всех электронных базах, биографиях и данных от производителей (13 исследований, в которых приняли участие почти две тысячи пациентов), проведенных Steurer-Stey с соавторами (2004), в которых изучалось применение пероральных очищенных бактериальных экстрактов при лечении пациентов, страдающих ХОЗЛ, больные в группах лечения бактериальным лизатом имели более короткую продолжительность обострений, более выраженное и быстрое улучшение симптомов, оцениваемых как пациентами, так и наблюдателями, и менее длительные сроки госпитализации. В обзоре подчеркнуто, что, несмотря на отсутствие убедительных доказательств профилактики обострений ХОЗЛ за счет использования бактериальных экстрактов, эти выводы актуальны, так как свидетельствуют об улучшении качества жизни пациентов и благоприятных экономических последствиях использования бактериальных лизатов [37]. В одном из исследований была оценена роль применения в течение 9 месяцев МБЛ в дополнение к систематической терапии ХОЗЛ (сальметерол/флютиказон). Выявлено уменьшение частоты обострений на 20 % (0,54 по сравнению с 0,67 в контрольной группе) в расчете на одного пациента в год. Кроме того, было установлено, что МБЛ производства компании «Lallemand Pharma» снижали количество обострений, требовавших применения пероральных кортикостероидов, а также общее число госпитализаций и потребность в приеме антибиотиков. Авторы пришли к выводу, что МБЛ может назначаться в составе комбинированной терапии для лучшей защиты от обострений ХОЗЛ [38, 39].

Таким образом, бактериальные лизаты являются эффективными средствами профилактики инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Благодаря инновационному процессу получения (механический лизис) и пути введения (сублингвальный прием) МБЛ обладают более высоким иммуногенным профилем, что было показано в ряде исследований in vitro и in vivo и подтверждено многими клиническими исследованиями. Сегодня в Украине врачи имеют возможность назначения европейского поливалентного механического бактериального лизата под названием Респиброн. Респиброн является иммуномодулятором на основе бактериального лизата, который повышает сопротивляемость организма к инфекциям благодаря увеличению количества сывороточных и секреторных антител (иммуноглобулинов), активации клеточных и гуморальных факторов неспецифического иммунитета. Это приводит к снижению частоты развития и тяжести протекания респираторных инфекций, предотвращает необходимость применения антибиотиков. Сублингвальная таблетка Респиброна содержит антигены 13 бактерий: Staphylococcus aureus (6 • 109 КОЕ), Streptococcus pyogenes (6 • 109 КОЕ), Streptococcus viridans (6 • 109 КОЕ), Klebsiella pneumoniae (6 • 109 КОЕ), Klebsiella ozaenae (6 • 109 КОЕ), Haemophilus influenzae В (6 • 10 КОЕ), Neisseria catarrhalis (6 • 109 КОЕ), Streptococcus pneumoniae (6 • 109 КОЕ — TY1/EQ11), Streptococcus pneumoniae (6 • 109 КОЕ — TY2/EQ22), Streptococcus pneumoniae (6 • 109 КОЕ — TY3/EQ14), Streptococcus pneumoniae (6 • 109 КОЕ — TY5/EQ15), Streptococcus pneumoniae (6 • 109 КОЕ — TY8/EQ23), Streptococcus pneumoniae (6 • 109 КОЕ — TY47/EQ24).

Респиброн имеет двойной механизм действия: 1) активирует неспецифическую резистентность (быструю защиту в течение 2–4 недель от начала приема Респиброна) за счет наличия мембранных антигенов, входящих в состав препарата (путем активации дендритных клеток, нейтрофилов, макрофагов и NK-клеток, индукции фагоцитоза и клеточного лизиса за счет стимуляции адгезии макрофагов на бактериях),  и 2) активирует специфический иммунитет (длительную защиту, в течение нескольких лет) путем повышения уровня продукции ИЛ-2, специфических сывороточных IgA, IgG, IgM и slgA, активации эффекторных CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, активации В-лимфоцитов. Препарат хорошо абсорбируется в слизистой оболочке ротовой полости и имеет широкий спектр показаний, которые включают:

- острые, подострые, рецидивирующие или хронические инфекции и заболевания верхних дыхательных путей (ОРВИ, грипп, ринит, в том числе аллергический ринит, фарингит, назофарингит, тонзиллит, синусит, ларингит, эпиглоттит, ангина);

- острые, подострые, рецидивирующие или хронические инфекции и заболевания нижних дыхательных путей, в том числе обструктивные (трахеит, трахеобронхит, бронхит, бронхоэктазы, ХОЗЛ и др.).

Благодаря иммуномодулирующей активности Респиброн снижает количество и интенсивность случаев ОРЗ у часто и длительно болеющих детей, а также уменьшает число обострений ХОЗЛ в год и тяжесть их течения у взрослых. Респиброн применяется для лечения инфекций, резистентных к антибиотикотерапии, и для лечения осложнений бактериальных и вирусных инфекций. Препарат разрешается применять в комбинации с другими лекарственными средствами (антибиотиками и муколитическими средствами). Взрослым и детям старше 2 лет при лечении острых процессов назначают 1 таблетку (рассасывать под языком в течение 1–2 минут) 1 раз в сутки (следует воздерживаться от приема пищи в течение не менее 30 минут) ежедневно в течение не менее 10 дней, до исчезновения симптомов. Лечебный курс предусматривает прием 10 таблеток. Профилактический курс предусматривает прием 1 таблетки 1 раз в сутки в течение 10 дней (рассасывать под языком в течение 1–2 мин), далее после 20-дневного перерыва повторить 10-дневный курс приема препарата; полный курс профилактического лечения, при котором достигается максимальный иммунотерапевтический эффект, составляет 3 месяца (в течение полного курса нужно принять 30 таблеток Респиброна). Детям младшего возраста рекомендуется предварительно измельчить таблетку, смочить ее кипяченой водой комнатной температуры и полученную пастообразную смесь положить в рот.

Больным ХОЗЛ Респиброн назначают с целью снижения частоты и тяжести респираторных инфекций, для предотвращения применения антибиотиков, для улучшения качества жизни при обострениях и сокращения сроков антибиотикотерапии и длительности пребывания в стационаре. Респиброн рекомендуют принимать тремя декадными курсами в течение трех месяцев с двумя 20-дневными перерывами между ними. Препарат хорошо переносится. Достаточно редки кожные аллергические реакции (зуд, раздражение кожи). Противопоказанием к назначению является повышенная чувствительность к компонентам препарата. Препарат не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Токсические эффекты Респиброна у животных не наблюдались, однако применения препарата рекомендуется избегать в течение первых трех месяцев подтвержденной или предполагаемой беременности. Взаимодействие с другими лекарственными средствами, в том числе с антибиотиками, не отмечено.

Таким образом, использование средств иммуномодуляции, к числу которых относятся бактериальные лизаты, является одним из направлений решения серьезной медико-социальной проблемы — предупреждения прогрессирования ХОЗЛ.