Журнал «Внутренняя медицина» 3(3) 2007

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы. Развитие эссенциальной гипертензии обусловлено сложным взаимодействием гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов. Определенную роль в формировании и прогрессировании АГ играет нарушение функции эндотелия.

Одним из основных классов гипотензивных лекарственных средств являются β-адреноблокаторы. Однако в последнее время высказывается мнение о том, что эти препараты нельзя рассматривать в качестве препаратов первой линии у всех пациентов с АГ. Например, в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) в группе пациентов, принимавших β-блокатор атенолол в комбинации с диуретиком или без него, по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы кальциевых каналов в сочетании с ингибиторами АПФ или без них, отмечалось более 24 % случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, в 14 % случаев развивались кардиальные события, в 23 % — кардиоваскулярные события. В этой группе пациентов наблюдалось также более 30 % случаев развития сахарного диабета по сравнению с теми, кто получал блокаторы кальциевых каналов с ингибиторами АПФ или без них. Также неоднократно сообщалось, что у пациентов, получающих лечение β-блокаторами в комбинации с диуретиками или без них, сахарный диабет развивается чаще, чем у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) или блокаторы кальциевых каналов.

В связи с этим последние рекомендации Европейского общества кардиологов (2007 г.) уже не рассматривают комбинацию β-блокаторов с диуретиками как оптимальную. В разделе «Фармакотерапия» отмечено, что β-блокаторы и тиазидные диуретики не должны рассматриваться как препараты первой линии у пациентов с метаболическим синдромом или его отдельными компонентами, такими как абдоминальное ожирение или нарушение толерантности к глюкозе. Здесь же сказано, что это положение не относится к вазодилатирующим β-блокаторам, таким как Небиволол и карведилол, поскольку этим препаратам не только не присущи дисметаболические эффекты, но и число новых случаев диабета на фоне их приема не увеличивается, а уменьшается в сравнении с классическими β-блокаторами. В разделе «Метаболический синдром» еще раз подчеркивается положение о том, что у этих больных следует избегать назначения β-блокаторов (если нет специфических показаний). При этом еще раз отмечается, что данное положение не распространяется на Небиволол и карведилол.

Небиволол является новым представителем класса β-адреноблокаторов, потенцирующим высвобождение оксида азота из эндотелия сосудов. Сочетание механизмов действия антагониста β-адренорецепторов и NO-опосредованной вазодилатации усиливает эффективность препарата в отношении снижения артериального давления. Подтверждены антиоксидантные свойства Небиволола, а также доказано отсутствие негативного влияния этого препарата или даже его благоприятное действие как на углеводный, так и на липидный обмен. Эти свойства отличают Небиволол от других β-блокаторов без вазодилатирующего эффекта (атенолола, метопролола, бисопролола). Вазодилатирующие свойства Небиволола реализуются по L-аргинин-NO-зависимому пути в отличие от других β-блокаторов, например лабеталола, карведилола и бусиндолола, вазодилатирующие свойства которых реализуются через антагонизм к α₁-адренорецепторам.

Подробно метаболический профиль Небиволола рассматривается в статье «Metabolic Profile of Nebivolol, a β-adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics» Enrico Agabiti Rosei и Damiano Rizzoni (Италия), вышедшей в журнале «Drugs» в 2007 году.

Ввиду высокой клинической актуальности данной темы мы предлагаем рассмотреть отдельные положения данной публикации.

В разделе, посвященном обзору литературы по влиянию Небиволола на функцию эндотелия, указано, что Небиволол улучшает эндотелиальную функцию как путем увеличения продукции NO через стимуляцию эндотелиальной NO-синтазы, так и путем уменьшения оксидативной инактивации NO. Ladage и соавт. считают, что в процесс стимуляции эндотелиальной NO-синтазы Небивололом могут вовлекаться β₃-адренорецепторы и эстрогеновые рецепторы. Кроме того, Небиволол может стимулировать серотониновые 5-НТ1А-рецепторы, которые, в свою очередь, усиливают активность эндотелиальной NO-синтетазы. Troost и соавт. описали, что при применении Небиволола отмечается статистически достоверное снижение экскреции с мочой маркера системного оксидативного стресса, 8-изо-простагландина F₂α, у здоровых добровольцев. А по данным Fratta Pasini и соавт., Небиволол уменьшает оксидативный стресс у пациентов с эссенциальной гипертензией и увеличивает содержание NO. В этом же исследовании показано, что Небиволол (но не атенолол) снижает показатели холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и интенсивность перекисного окисления липидов. На основании полученных результатов авторы делают вывод, что Небиволол оказывает защитное действие на эндотелий сосудов путем увеличения биодоступности NO.

В разделе статьи, посвященном метаболическому профилю препарата, авторы приводят данные нескольких исследований, где показано, что препарат является либо нейтральным в отношении углеводного и липидного обмена, либо оказывает благоприятное влияние на них.

Таблица 1. Исследования, посвящённые изучению метаболических эффектов Небиволола

Интересные сведения о Небивололе были получены в недавно проведенном новом анализе данных исследования SENIORS, где оценивались эффекты Небиволола по сравнению с плацебо у 2128 пациентов старше 70 лет с сердечной недостаточностью (продолжительность терапии 36 мес.). Был сделан вывод, что при приеме Небиволола у пациентов преклонного возраста с сердечной недостаточностью не отмечается рост числа новых случаев сахарного диабета, наоборот, отмечена тенденция к их снижению, которая, правда, не достигла статистической достоверности. Кроме того, Небиволол не оказывает влияния на массу тела у пациентов как с сердечной недостаточностью, так и без нее.

При анализе исследований, посвященных сравнению эффектов и переносимости Небиволола и других гипотензивных препаратов, выявлено следующее.

Артериальное давление при приеме как Небиволола, так и атенолола снижается в одинаковой степени, однако атенолол в отличие от Небиволола в значительно снижает чувствительность к инсулину.

В другом исследовании было показано выраженное снижение уровня триглицеридов в сыворотке крови в группе пациентов, страдающих артериальной гипертензией, ИБС и сахарным диабетом 2-го типа, которые принимали Небиволол, по сравнению с пациентами, получавшими метопролол.

Rizos и соавт. провели исследование, целью которого было определение влияния атенолола и Небиволола, в сочетании с правастатином или без, на метаболический профиль. В группе приема атенолола уровень триглицеридов в сыворотке крови увеличился на 19 %, липопротеина (а) — на 30 %, тогда как при приеме Небиволола отмечалась тенденция к увеличению уровня холестерина липротеидов высокой плотности и к уменьшению уровня триглицеридов. При приеме Небиволола уровень глюкозы в плазме крови не изменялся, а уровень инсулина снизился на 10 %. Таким образом, Небиволол является предпочтительным препаратом для лечения артериальной гипертензии у пациентов с гиперлипидемией или нарушением толерантности к углеводам.

В ряде других исследований продемонстрировано сходное влияние карведилола и Небиволола на сердечный ритм и артериальное давление у здоровых добровольцев, но лечение карведилолом ассоциировалось с достоверным ухудшением качества жизни по сравнению с Небивололом (р < 0,05). Кроме того, Небиволол оказывал ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов в большей степени, чем карведилол. Таким образом, можно сказать, что Небиволол является более безопасным препаратом, чем карведилол.

При исследовании влияния Небиволола и лизиноприла на артериальное давление и уровни гликемии и липидов в сыворотке крови при приеме этих препаратов на протяжении 12 недель выявлено, что оба препарата в одинаковой степени снижают АД, одинаково хорошо переносятся и не оказывают какого-либо неблагоприятного влияния на показатели липидного и углеводного обмена.

В другом исследовании сравнивали метаболические эффекты Небиволола и нифедипина длительного высвобождения. У пациентов, которые принимали Небиволол, уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме достоверно снижались на 5 и 8 % соответственно, а у пациентов, которые принимали нифедипин, — на 3 %. На основании этого сделан вывод, что оба препарата оказывают благоприятное влияние на липидный профиль, однако для подтверждения этого дополнительно необходимо провести еще ряд исследований.

Гемодинамические эффекты Небиволола также изучались в нескольких исследованиях. Показано, что Небиволол так же эффективно снижает офисное артериальное давление, как и атенолол, но его действие является более плавным и длительным (более 24 часов). Кроме того, по сравнению с атенололом отмечалось более благоприятное влияние Небиволола на кардиальный индекс, достоверно увеличивался индекс ударного объема и снижалось среднее давление в легочной артерии как в состоянии покоя, так и при нагрузке. Подобные результаты были получены в исследовании гемодинамических эффектов Небиволола и метопролола или бисопролола. При этом на фоне приема Небиволола в отличие от других β-блокаторов не отмечается снижение толерантности к физической нагрузке. Предположительно, это происходит потому, что препарат не угнетает образование свободных жирных кислот, которые являются энергетическим субстратом, в такой степени, как другие β-блокаторы.

Также было отмечено, что Небиволол при назначении пациентам с артериальной гипертензией в дозе 5 мг/сутки имеет либо одинаково хороший, либо лучший профиль переносимости, чем другие β-адреноблокаторы. Лучший профиль безопасности Небиволола частично можно объяснить тем, что этот препарат в меньшей степени влияет на сердечный ритм и сократительную способность сердца. Кроме того, при приеме Небиволола реже (приблизительно в 1 % случаев) развиваются типичные для β-адреноблокаторов побочные эффекты, такие как брадикардия, другие брадиаритмии, депрессия, импотенция, ухудшение сократительной способности сердца и бронхоспазм.

Таким образом, результаты клинических исследований высокоселективного β-блокатора III поколения, обладающего NO-опосредованной вазодилатирующей активностью, — Небиволола подтверждают уже имеющиеся данные о том, что препарат отличается от других β-блокаторов. Он имеет более широкий метаболический профиль, что является клинически значимым в лечении пациентов с артериальной гипертензией. Также подтверждены антиоксидантные свойства Небиволола и его нейтральное или благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен. Нейтральность в отношении уровня липидов и инсулинорезистентности отмечены и при приеме низких доз бисопролола. Однако Небиволол является наиболее высокоселективным β-блокатором и единственным представителем класса препаратов, обладающим дополнительными вазодилатирующими свойствами. Эти свойства отличают Небиволол от невазодилатирующих препаратов, таких как атенолол, метопролол и бисопролол. NO-зависимая вазодилатация играет важную роль у пациентов с АГ, так как сегодня убедительно доказана ее роль в предотвращении воздействия сердечно-сосудистых факторов риска, особенно в отношении развития атеросклероза.

Немаловажное клиническое значение имеют выявленные в недавних исследованиях преимущества Небиволола в отношении метаболического профиля, а именно: снижение уровня липидов сыворотки крови, повышение чувствительности к инсулину и отсутствие новых случаев развития сахарного диабета при приеме этого препарата. Такие преимущества отмечаются и при его применении у пациентов с метаболическим синдромом, который часто встречается у больных с артериальной гипертензией. Применение Небиволола один раз в сутки обеспечивает дозозависимый антигипертензивный эффект. Обычная терапевтическая суточная доза препарата — 5 мг.

В заключении статьи авторы отмечают, что благодаря разностороннему механизму действия Небиволол имеет преимущества в отношении безопасности и переносимости по сравнению с другими β-блокаторами и, возможно, с гипотензивными препаратами других классов. На основании этих данных можно с уверенностью утверждать, что нет никаких оснований исключать β-блокаторы III поколения, например Небиволол, из препаратов первой линии для лечения артериальной гипертензии. Последние рекомендации ЕОК, представленные в июле этого года на Европейском конгрессе по артериальной гипертензии, полностью согласуются с мнением авторов: β-блокаторы остаются в числе препаратов первой линии для лечения АГ.

По материалам Drugs 2007; 67 (8): 1097-1107

Подготовила Наталия Куприненко