Журнал «Внутренняя медицина» 2(8) 2008

Исследования последних лет убедительно показали важную и самостоятельную роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [15]. Эндотелий по праву называют самой большой эндокринной железой организма. В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган массой 1,5–1,8 кг (сопоставимо с массой печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км; площадь поверхности эндотелия составляет около 600 м² (площадь футбольного поля), количество клеток — 1 × 10¹⁰ [31, 35]. Эта тонкая полупроницаемая мембрана, выстилающая изнутри сердце и сосуды, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, поэтому в настоящее время комплекс клеток эндотелия рассматривают как гигантский паракринный орган, распределенный по всей поверхности человеческого тела [31, 38].

Эндотелий вырабатывает вазодилататоры и антиагреганты (оксид азота (NO), брадикинин, простациклин, простагландин Е₂, эндотелиальный фактор гиперполяризации), вазоконстрикторы и проагреганты (эндотелин-1 (ЭТ-1), ангиотензин ІІ (АТ ІІ), серотонин, простагландин F_2α, лейкотриены С₄, Д₄, тромбоксан А₂), гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста [17, 18, 35, 61]. Он обладает сосудодвигательной, антитромбоцитарной, антикоагулянтной, тромболитической, противовоспалительной, антиоксидантной и антипролиферативной активностью, ему принадлежит чрезвычайно важная роль в развитии атеросклеротических изменений сосудистой стенки, ремоделировании сосудов, ангиогенезе [41, 48].

Эндотелий выполняет барьерную функцию по поддержанию гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов: 1) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); 2) анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); 3) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов); 4) процессов гемостаза и тромболизиса (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов и фибринолиза). В упрощенном виде можно выделить 3 основных стимула, вызывающих гормональную реакцию эндотелиальной клетки: 1) изменение скорости кровотока; 2) тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин); 3) циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин) [31].

В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза ряда веществ, приводящих к расслаблению гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки. Важнейшим среди этих факторов является NO, обеспечивающий вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии и агрегацию тромбоцитов, оказывающий антипролиферативное, антиапоптическое и антитромботическое действие [18]. Оксид азота синтезируется из гуанидинового атома азота L-аргинина NO-синтазой [4, 8]. В синтезе NO участвует также ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мембранах клеток эндотелия [50, 58]. В ГМК гуанилатциклаза превращает NO в циклический гуанозинмонофосфат. Последний приводит к дилатации кровеносных сосудов, в том числе венечных артерий [3, 8].

Помимо вазодилатирующей NO выполняет ряд других важных функций: модулирует высвобождение вазоактивных медиаторов, ингибирует адгезию лейкоцитов, участвует в регуляции ремоделирования сосудистой стенки, подавляет экспрессию провоспалительных генов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибирует миграцию и пролиферацию ГМК [12].

В физиологических условиях преобладает высвобождение факторов расслабления. В нормально функционирующем эндотелии небольшое количество NO постоянно выделяется для поддержания сосудов в состоянии дилатации. Одним из основных стимуляторов синтеза NO является брадикинин, образующийся в крови под воздействием ферментов калликреина и ХІІ фактора свертывания крови. Брадикинин наряду с оксидом азота является основным модулятором вазодилатации [52]. Однако в периферических венах и больших церебральных артериях нормальный эндотелий склонен высвобождать вазоконстрикторные вещества (супероксид-анион, тромбоксан А₂) [4].

В интактном эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда. В местах турбулентного потока крови нарушается нормальное (вдоль сосуда) ориентирование клеток эндотелия и уменьшается выделение NO. Именно гемодинамический фактор при гипертонической болезни (ГБ) является одним из главных в инициации раннего атеросклеротического поражения сосудов [18].

Кроме NO к другим вазодилатирующим агентам, образующимся в эндотелии, относятся простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа и др. Считается, что действие этих факторов становится важным агентом регуляции сосудистого тонуса при снижении уровня NO [20, 31].

К основным эндотелиальным вазоконстрикторам относятся ЭТ-1, серотонин и продукты циклооксигеназного пути превращения — простагландин Н₂ (ПГН₂) и тромбоксан А₂ [20]. Одними из наиболее вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды эндотелины. Это группа биологически активных пептидов широкого спектра действия, являющихся одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, морфологически сопряженных с кровью и мышечной стенкой сосудов [9]. Самый известный и изученный из эндотелинов — ЭТ-1 — представляет собой крупный бициклический полипептид, состоящий из комбинации 21 аминокислоты [33]. ЭТ-1 в большинстве случаев образуется в эндотелиальных клетках, но в отличие от других эндотелинов (ЭТ-2, ЭТ-3) может синтезироваться в ГМК сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, тканевых базофилах [21]. Синтез ЭТ-1 стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, инсулином, интерлейкинами, клеточными факторами роста и др. К ингибиторам синтеза ЭТ-1 относят натрийуретические пептиды [1]. ЭТ-1 активирует рецепторы на ГМК, стимулируя стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию средней оболочки мелких сосудов. ЭТ-1 в 100 раз более активен, чем АТ ІІ [31].

ЭТ-1 оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку как артерий, так и вен [55]. В опытах установлено, что после внутривенного введения ЭТ-1 наблюдается снижение коронарного кровотока на 90 % [57]. Эндотелин-1 оказывает антинатрийуретический эффект вследствие констрикции артерий клубочка почки, принимает участие в аутопаракринном контроле секреции альдостерона, адреномедулина и вазопрессина [55].

К другим вазоконстрикторным агентам относятся АТ ІІ, тромбоксан А₂, простагландин F_2α, непосредственно действующие на ГМК [26].

Установлено, что эндотелий является важным фактором регулирования коронарного сосудистого тонуса [58] путем образования и высвобождения вазодилататорных и вазоконстрикторных веществ, в частности NO [36] и ЭТ-1 [59].

В последние годы публикуется много экспериментальных и клинических работ, посвященных роли эндотелиальной дисфункции (ЭД) в возникновении и прогрессировании ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, ГБ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) и др.) [15, 37, 41]. Проявления дисфункции эндотелия некоторые исследователи связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий [58]. Другие [13] — с дисбалансом между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов — с другой. Основную роль в механизме развития ЭД играют окислительный стресс [45], продукция мощных  вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, АТІІ), а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию NO [51]. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикации, воспаление) происходит истощение и извращение функции эндотелия, и ответом на обычные стимулы становятся вазоконстрикция, пролиферация элементов сосудистой стенки и тромбообразование [13, 31]. Кроме названных факторов ЭД вызывают: 1) гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; 2) артериальная гипертензия; 3) спазм сосудов; 4) гипергликемия и сахарный диабет; 5) курение; 6) частые стрессовые ситуации; 7) ишемия; 8) возраст [17]. Однако основными из них являются гипертензия, курение и повышенный уровень холестерина в плазме крови. Табакокурение подавляет выработку NO, повышает агрегацию тромбоцитов [60]. Следовательно, главными факторами, повреждающими эндотелий, являются факторы риска атеросклероза, которые реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидативного стресса. При этом интенсивная продукция перекисных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда [54]. Может усилить образование супероксид-аниона и эндотелин [56]. Свободные радикалы являются своеобразной ловушкой для молекул NO, блокируя его физиологическое воздействие на сосуды.

ЭД является одним из самых ранних маркеров [53] и важных патогенетических звеньев [64] атеросклероза, при котором нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (ЭТ-1, тромбоксан А₂, супероксид-анион). Одним из наиболее существенных звеньев, повреждающихся в эндотелии при атеросклерозе, является нарушение в системе синтеза NO и угнетение NO-синтазы под влиянием повышенного уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности крови [37, 40, 42]. Развившаяся при этом дисфункция эндотелия способствует вазоконстрикции, повышенному клеточному росту, пролиферации ГМК, накоплению в них липидов, адгезии и агрегации тромбоцитов крови, тромбообразованию в сосудах [17, 18].

При развитии ГБ, ИБС, ИМ функция клеток эндотелия нарушается [23, 29]. Ухудшается эндотелийзависимое расслабление из-за уменьшенного синтеза NO, при сохраненной (или увеличенной) продукции эндотелийзависимых вазоконстрикторов (АТ ІІ, ЭТ-1) [1, 5, 18].

По данным М.И. Лутая [18], нарушение эндотелийзависимой вазодилатации по данным манжеточной пробы и уровень ЭТ-1 в крови находятся в прямой зависимости от степени поражения венечного русла и тяжести клинического состояния больных ИБС. Повышение уровня ЭТ-1 почти в 2 раза превышало контрольные цифры у больных как со стабильной (р < 0,05), так и с нестабильной стенокардией (р < 0,01).

В настоящее время ЭД рассматривают как основной механизм формирования ГБ и ее осложнений (в том числе атеросклероза) [10, 22]. Эндотелий вовлекается в патологический процесс на наиболее ранних стадиях ГБ [24]. По данным Л.А. Лапшиной и соавт. [16], уровень ЭТ-1 в плазме крови у пациентов при начальных стадиях ГБ достоверно превышает таковой у здоровых лиц. А в целом прогностическая значимость ЭД у больных ГБ превышает таковую для общепризнанных факторов риска — степени артериальной гипертензии и гипертрофии миокарда левого желудочка [34]. Одним из проявлений ЭД у больных ГБ является снижение эндотелийопосредованной дилатации артерий [25]. Хотя эндотелийзависимое расслабление гладких мышц сосудов при гипертензии подавлено, синтез и освобождение NO эндотелиальными клетками не нарушены, что можно рассматривать как компенсаторный феномен. По-видимому, в этом случае снижается скорее биодоступность NO для ГМК сосудистой стенки. Одна из причин этого явления заключается в том, что при ГБ существенно повышен уровень процессов свободнорадикального окисления в сосудистой стенке [30]. Взаимодействие NO с супероксид-анионом приводит к его быстрой деактивации и превращению в так называемый пероксинитрит (ONOO^-), который не только является значительно меньшим вазорелаксантом, чем сам NO, но и обладает способностью активировать процессы перекисного окисления липидов, замыкая тем самым порочный круг развития патологического процесса. В то же время, влияя на эндотелиальные рецепторы, ЭТ-1 повышает продукцию NO [43]. Следовательно, активация эндотелийзависимых факторов (ЭТ-1, NO) при ГБ свидетельствует об их включении в патогенез заболевания на ранних стадиях его развития [16].

ЭТ-1 может играть важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами исследования больных с нестабильной стенокардией и острым ИМ [19, 65].

При острой ишемии миокарда уровень ЭТ-1 в системном кровообращении существенно повышается [55], что может привести к существенному снижению коронарного кровотока [57]. Содержание ЭТ-1 в плазме крови является более достоверным показателем, чем содержание норадреналина [49]. У пациентов с острым ИМ уровень ЭТ-1 является предиктором тяжести течения заболевания [3].

Даже при неосложненном течении ИМ концентрация ЭТ-1 уже в первые сутки заболевания значительно повышается и сохраняется на этом уровне до конца острого периода [62].

Повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови пациентов с ИБС в остром периоде неосложненного и осложненного ИМ отмечают и другие авторы [32, 63].

По нашим данным [6], полученным при обследовании 46 больных ИМ, содержание ЭТ-1 в плазме крови пациентов с не Q-ИМ превышало аналогичный показатель у здоровых в 2,2 раза, а при Q-ИМ — в 2,6 раза. При этом установлена положительная коррелятивная связь между содержанием ЭТ-1 и первичными продуктами перекисного окисления липидов (изолированными двойными связками, диеновыми конъюгатами) плазмы крови. Это позволяет считать окислительный стресс одной из основных причин усиления синтеза эндотелина.

Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вообще и хронической сердечной недостаточности (ХСН) в частности вытекает из того, что основная часть ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположена на мембране эндотелиальных клеток. По данным V.J. Dzau [44], 90 % всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10 % — на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием ЭД.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез АТ ІІ, оказывающего мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТ₁-рецепторов ГМК сосудов. Другой механизм, более сопряженный с ЭД, связан со свойством расположенного на поверхности эндотелиальных клеток АПФ ускорять деградацию брадикинина. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых β₂-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелиального фактора релаксации — NO и повышению тонуса ГМК сосудов [7].

Среди известных механизмов участия ЭД при ХСН можно выделить следующие [7]:

1) повышение активности эндотелиального АПФ, сопровождающееся увеличением синтеза АТІІ и ускорением распада брадикинина;

2) подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной NO-синтазы и снижение синтеза NO, обусловленные:

— хроническим снижением кровотока и извращением реакции на напряжение сдвига;

— повышением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли, подавляющих синтез NO;

— увеличением концентрации свободных R^(-), инактивирующих ЭФР-NO;

— повышением уровня циклооксигеназозависимых эндотелиальных факторов констрикции, компенсирующих дилатирующее влияние ЭФР-NO;

— снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов;

3) повышение уровня ЭТ-1, оказывающего вазоконстрикторное и пролиферативное действие.

На наличие ЭД у больных с ХСН, развившейся вследствие ГБ и ИБС, указывают ряд авторов [11, 28]. По данным Н.В. Кирсанова [14], содержание ЭТ-1 у больных ИБС и мерцательной аритмией нарастает по мере прогрессирования ХСН. При сравнении уровней ЭТ-1 в плазме крови пациентов с ХСН разной этиологии наибольшие его значения были зарегистрированы в группе пациентов с ИБС + ХОЗЛ, у которых отмечена положительная корреляция уровней эндотелина с давлением в легочной артерии [27].

Таким образом, эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых звеньев сердечно-сосудистого континуума. Имеются веские доказательства участия эндотелиальной дисфункции в генезе артериальной гипертензии, атерогенезе, ишемии миокарда, возникновении коронарного тромбоза, ремоделирования левого желудочка и ХСН [2].

Важное значение для борьбы с эндотелиальной дисфункцией имеют здоровый образ жизни, в том числе рациональное питание (отказ от простых углеводов, жиров животного происхождения), адекватная физическая нагрузка, прекращение курения и злоупотребления алкоголем [39, 46, 47].