Журнал «Внутренняя медицина» 2(8) 2008

Антикоагулянтна терапія є стандартом лікування всіх пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС), включаючи хворих із ГКС без елевації сегмента ST та пацієнтів із ГКС з елевацією сегмента ST у період після проведення реперфузії.

Упродовж останніх 20 років у Європі відзначається зростання частоти випадків інфаркту міокарда (ІМ) без елевації сегмента ST, у той час як кількість випадків інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST знижується. За останніми даними Європейського товариства кардіологів (ЄТК), госпітальна летальність та 6-місячна смертність при інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST дорівнює 7 та 12 %, у той час як при гострому інфаркті міокарда без елевації сегмента ST 5 та 13 % відповідно [1].

Отже, на сьогоднішній день тривають пошуки оптимальної схеми застосування сучасних антикоагулянтів на основі рекомендацій провідних кардіологічних товариств світу, що повинно бути спрямованим на покращення перебігу захворювання, має бути патогенетично обгрунтованим, зменшувати ризик розвитку ускладнень.

Оцінка ризику виникнення кровотеч є важливим компонентом у лікувально-діагностичному процесі. Ризик кровотечі збільшується при застосуванні високих або навіть надвисоких доз антитромботичних агентів, збільшенні терміну лікування, при використанні комбінації кількох антитромботичних препаратів, при переході з одних антикоагулянтів на інші. Слід пам’ятати, що зростання ризику геморагій спостерігається також у пацієнтів із зниженням клубочкової фільтрації, низькою масою тіла, низьким рівнем гемоглобіну, після проведення інвазивних процедур, у жінок.

Відомо, що активація тромбоутворення відіграє одну з провідних ролей у патогенезі гострого коронарного синдрому, визначаючи поширеність ураження міокарда. Можливість тромбування коронарної судини багато в чому залежить від активності протизгортуючої системи. Відомо, що навіть при значній гіперкоагуляції, але збереженні фібринолітичного та антикоагулянтного потенціалу формування стабільних тромбів не відбувається, а тромботичний процес зупиняється на проміжних стадіях, обумовлюючи більш легкий перебіг будь-якого варіанта атеротромбозу.

Початковою фазою процесу коагуляції вважається ініціація моноцитів, макрофагів, тромбоцитів, на поверхні яких знаходиться тканинний фактор (ТФ). За наявності VIIa у комплексі з ТФ активація факторів ІХ та Ха призводить до утворення активного тромбіну. Утворений тромбін ще більше активує тромбоцити, тим самим викликаючи реакцію вивільнення з альфа-гранул, стимуляцію факторів V, XI, VIII згортання крові. Комплексна дія факторів ІХа та Va призводить до тромбіноутворення. Отже, процес ініціації гемостазу поряд із появою великої кількості тканинного фактора — безпосереднього результату атеротромботичного процесу — контролюється також Ха-фактором. У більшості випадків припинення активації Х-фактора запобігає додатковому утворенню тромбіну й гальмує гемокоагуляційний каскад. У подальшому найбільш активним учасником коагуляції є Ііа-фактор згортання — тромбін. Взаємовідношення активності цих двох основних факторів із можливостями їх нейтралізації визначає результат атеротромботичного процесу. Отже, антикоагулянтна терапія має бути направлена на пригнічення саме Ііа- та Ха-факторів гемостазу [4].

При цьому необхідно зазначити, що переважання в механізмі дії препарату впливу на Ііа-фактор призводить до збільшення частоти геморагічних ускладнень. Прикладом цього можна вважати нефракціонований гепарин (НФГ), що впливає тільки на активність ІІа-фактора, тому тривалість його застосування обмежена, при його використанні необхідний контроль активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), часу згортання крові.

Препарати, які блокують Ха-фактор, більше наближені до ідеального співвідношення безпеки та ефективності в переважній кількості випадків ГКС (особливо у хворих із середнім та високим ризиком виникнення геморагічних ускладнень). Так, чим більшим є співвідношення активності анти-Ха-анти-ІІа антикоагулянтного препарату, тим краще. На сьогодні таким препаратом, що селективно зв’язує антитромбін ІІІ і непрямо інгібує Ха-фактор згортання крові, є фондапаринукс (Арикстра).

Фондапаринукс — перший синтетичний полісахарид, що селективно інгібує Ха-фактор системи згортання крові за рахунок активації антитромбіну ІІІ. Вибірково зв’язуючись з антитромбіном ІІІ, фондапаринукс натрію потенціює майже в 300 разів вихідну нейтралізацію Ха-фактора, що перериває ланцюг коагуляції та пригнічує як утворення тромбіну, так і тромбоутворення. Здатність препарату оборотно зв’язуватися з молекулою Ха-фактора і таким чином інгібувати продукцію не однієї, а 50 молекул тромбіну дозволяє застосовувати фондапаринукс один раз на добу в однаковій дозі для всіх пацієнтів. Відсутність зв’язування з білками плазми крові, окрім антитромбіну ІІІ, відсутність взаємодії з ендотеліоцитами, фактором 4 тромбоцитів і тканинним інгібітором згортання крові, 100% біодоступність при підшкірному введенні обумовлюють універсальність дози Арикстри в пацієнтів із ГКС [5].

Внаслідок дії фондапаринуксу постійно пригнічується початкова фаза гемостазу, що є найбільш ефективним з точки зору профілактики тромботичних ускладнень. З іншого боку, невелика потреба в антитромбіні ІІІ для реалізації дії фондапаринуксу дає можливість його застосування навіть в умовах коагулопатії споживання та високого геморагічного ризику при використанні інших прямих антикоагулянтів. Невелика молекулярна маса робить препарат неантигенним, а отже, практично виключена можливість імунних реакцій і перш за все тромбоцитопенії.

З огляду на велику кількість результатів щодо впливу ускладнень на виживання хворих із ГКС було зроблено висновок, що значною мірою цей показник залежить від частоти тромботичних та геморагічних ускладнень.

На сьогоднішній день отримані дані великих рандомізованих міжнародних досліджень ефективності та безпеки нових антикоагулянтів, тому Європейське товариство кардіологів та Американська колегія кардіологів (АКК) видали оновлені переглянуті рекомендації щодо діагностики та лікування хворих із ГКС без елевації сегмента ST. Рекомендації викладені з використанням основних принципів доказової медицини, що дозволяють практичному лікарю обирати та застосовувати найефективніші лікувально-діагностичні заходи. Згідно з міжнародними рекомендаціями вони розподіляються на три класи:

1. Клас І — користь та ефективність препаратів встановлена.

2. Клас ІІ — користь та ефективність препаратів дискутабельна:

— клас ІІа — більше доказів щодо ефективності препарату;

— клас ІІb — менше доказів щодо ефективності препарату.

3. Клас ІІІ — ефективність препарату не є визнаною.

Вірогідність доказів базується:

— А — на результатах багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень;

— В — результатах рандомізованих досліджень, але з малою кількістю пацієнтів;

— С — думці експертів, рівень доказовості низький.

Згідно з Рекомендаціями Європейського товариства кардіологів та Американської колегії кардіологів 2007 року щодо діагностики та лікування ГКС без елевації сегмента ST [1, 2], антикоагулянти рекомендовані для всіх пацієнтів додатково до застосування антитромбоцитарної терапії відповідно до профілю ризику ішемічних та геморагічних подій та застосовуваної тактики лікування — консервативної, ранньої або невідкладної інвазивної (клас ІА).

Експерти ЄТК при застосуванні ранньої інвазивної або консервативної стратегії лікування (не в ургентній ситуації) рекомендують як препарат вибору фондапаринукс (клас ІА) через найбільш сприятливий профіль ефективності та безпеки. Рекомендованою дозою є 2,5 мг підшкірно один раз на добу.

Американська колегія кардіологів рекомендує застосування антикоагулянтної терапії додатково до антитромбоцитарного лікування якомога швидше при надходженні хворого до стаціонару (клас ІА). Для пацієнтів, яким планується призначення консервативного лікування, антикоагулянтами з доведеною ефективністю є еноксапарин або НФГ (клас ІА) та фондапаринукс (клас ІВ). Фондапаринукс має переваги перед застосуванням еноксапарину та НФГ через менший ризик виникнення кровотеч (клас ІВ). Для пацієнтів, яким планується застосування інвазивної тактики лікування, антикоагулянтна терапія є доведеною та ефективною (клас ІА). Препаратами вибору є НФГ (клас ІА), еноксапарин (клас ІА), фондапаринукс (клас ІВ) та бівалірудин (клас ІВ). При застосуванні фондапаринуксу рекомендовано додаткове болюсне (50 Од/кг) введення НФГ.

Визначеною та одностайною є думка експертів ЄТК та АКК стосовно тривалості проведення антикоагулянтної терапії. При ГКС без елевації сегмента ST рекомендоване введення НФГ протягом 48 годин та еноксапарину та фондапаринуксу до 8 діб.

Така тривалість терапії обумовлена появою результатів рандомізованого дослідження OASIS-5, що продемонстрували зниження летальності та кількості реінфарктів при використанні фондапаринуксу порівняно з традиційними методами лікування. На відміну від інших антитромботичних агентів, а саме еноксапарину, фондапаринукс знижує летальність та кількість реінфарктів без збільшення числа кровотеч або геморагічних інсультів [3].

При ГКС з елевацією сегмента ST, згідно з рекомендаціями АКК 2007 року, пацієнти, яким планується проведення реперфузійної терапії, повинні отримувати терапію антикоагулянтами не менше 48 годин, якщо отримують НФГ. Антикоагулянтна терапія може тривати протягом індексної госпіталізації, до 8 діб — якщо пацієнти лікуються фондапаринуксом (рівень доказів В). Доцільно звернути увагу на те, що за необхідності призначення антикоагулянтної терапії більше 48 годин не рекомендується застосування НФГ через ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії, яка можлива при тривалому застосуванні цього антикоагулянту.

Така тривалість антикоагулянтної терапії обумовлена отриманням результатів міжнародного рандомізованого дослідження OASIS-6, у якому доведена ефективність застосування фондапаринуксу при ГКС з елевацією сегмента ST [4].

У дослідженні OASIS-6 було встановлено, що фондапаринукс знижуває летальність і кількість реінфарктів у пацієнтів, яким проводилася тромболітична терапія, на 21 %, а також летальність до 30-ї доби на 19 % у тих хворих, яким тромболізис не проводився. Достатньо велика кількість пацієнтів з ІМ з елевацією сегмента ST не отримують реперфузійної терапії, проте такі хворі мають високий ризик виникнення реінфарктів та смерті. У даній групі пацієнтів використання фондапаринуксу має значні переваги, окільки при його застосуванні не збільшується кількість випадків кровотеч [4, 5]. Протягом 30-денного періоду спостереження фондапаринукс вірогідного знижував кількість смертей та реінфарктів порівняно з контрольною групою (11,2 % проти 9,7 %, р < 0,05). Подібний результат спостерігали як через 9 днів після рандомізації (8,9 % у групі плацебо проти 7,4 % у групі фондапаринуксу, р < 0,05), так і після закінчення дослідження. Порівняно з плацебо ефективність фондапаринуксу зросла на 30-й день спостереження, частота ускладнень (смерть, ІМ, інсульт) склала відповідно 11,2 і 14,0 %.

До групи плацебо ввійшли пацієнти, які не мали показань до призначення НФГ, оскільки його застосування не рекомендоване пацієнтам з ІМ з елевацією сегмента ST при проведенні реперфузійної терапії нефібринспецифічними тромболітиками у зв’язку із підвищенням ризику виникнення кровотеч [7]. Вірогідна перевага зберігалася до кінця дослідження — протягом 36 місяців, 13,4 % проти 14,8 % відповідно.

Лікування 1000 пацієнтів фондапаринуксом на фоні тромболітичної терапії запобігає виникненню 32 випадків смерті, ІМ, інсультів та великих коровотеч порівняно зі стандартною терапією [7]. Отже, Арикстра — єдиний антитромботичний препарат, що знижує смертність у хворих із ІМ без збільшення частоти інсультів та великих кровотеч [8].

Найчастіше застосовуваним тромболітиком була стрептокіназа, однак результати не були гетерогенними і не залежали від типу тромболітика, а також не було причин, за якими фондапаринукс був ефективнішим при застосуванні будь-якого тромболітичного препарату. Більше того, враховуючи, що, за даними дослідження OASIS-5, фондапаринукс зменшує кількість великих кровотеч порівняно з еноксапарином, а також що в дослідженні OASIS-6 також була відзначена тенденція до зниження кількості кровотеч при поєднаному застосуванні фондапаринуксу та тромболітичних агентів (у тому числі фібринспецифічних препаратів, які збільшують ризик виникнення кровотеч), слід зазначити, що даний препарат є ефективним та безпечним антитромботичним агентом при гострому інфаркті міокарда у хворих, яким не проводиться черезшкірне втручання.

З огляду на наведені патогенетичні зміни гемостазу при ГКС, отримання оновлених рекомендацій щодо діагностики та лікування хворих із різними його формами, потребу в більш агресивній антитромбоцитарній терапії з урахуванням ризику виникнення ускладнень слід зазначити, що на сьогодні сучасна кардіологічна наука отримала новий антикоагулянт фондапаринукс (Арикстра) — перший синтетичний препарат, високоефективний, зручний у застосуванні (один раз на добу), який не потребує лабораторного контролю, тобто має значні переваги в застосуванні в пацієнтів із нестабільною стенокардією, із ГКС з елевацією та без елевації сегмента ST. Антикоагулянтна терапія фондапаринуксом повинна тривати не менше 8 діб. Лікування фондапаринуксом може тривати так довго, як того вимагає конкретна клінічна ситуація.

Статтю надруковано за підтримки
компанії «ГлаксоСмітКляйн»
AXTR/10/UA/07.05.2008/1424