Журнал «Внутренняя медицина» 2(8) 2008

Прогресування атеросклерозу та нестабільна бляшка є основними патогенетичними ланками розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), зокрема гострого інфаркту міокарда (ГІМ). Тромбоз, що виникає внаслідок розриву бляшки, зазвичай спостерігається в судинах із меншим ступенем стенозу й не завжди визначається при коронарографії. Тромбоз при ендотеліальній ерозії виникає в місцях існуючого стенозу високого ступеня і є характерним більше для жінок, хворих молодшого віку та чоловіків із певними тромботичними факторами ризику (куріння, діабет, гіперхолестеринемія). Отже, формування тромбу за відсутності розриву бляшки може залежати від гіпертромбогенного стану, що обумовлюється такими системними факторами, як порушення прокоагулянтно-фібринолітичних взаємодій, запалення. Однак проведення тромболітичної терапії (ТЛТ) хворим на гострий інфаркт міокарда зазвичай призводить до певного прокоагулянтного ефекту, тим самим погіршуючи ранній та віддалений прогноз перебігу захворювання [1, 2, 4, 10].

У результаті лізису тромбу звільнюється велика кількість тромбасоційованого тромбіну, що має високу прокоагулянтну активність. Плазміноген, що генерується в результаті фармакологічного тромболізису, сам є потужним активатором згортання крові, який активує V, VII, XIII фактори, безпосередньо конвертуючи протромбін у тромбін. Тромбасоційований тромбін, з одного боку, є ензиматично активним, з іншого — захищеним від інгібіторів згортання. У місці формування тромбу він активує тромбоцити. Вони, у свою чергу, впливають на вивільнення інгібітора активатора плазміногену РАІ-І, а також тромбоксану А2, що не тільки посилює агрегацію тромбоцитів, а й призводить до вазоконстрикції. Необхідно вказати, що аспірин не пригнічує агрегацію тромбоцитів, що була індукована тромбіном. Тому його антитромботична активність у гострому періоді ІМ часто виявляється неефективною. Тромбінасоційований тромбін може активувати латентну карбоксипептидазу В, відому як тромбінактивований інгібітор фібринолізу — TAFI. З іншого боку, ТЛТ (особливо стрептокіназою) призводить до виснаження запасів плазміногену в крові. Тому в 1-шу добу ГІМ існує велика небезпека розвитку повторних тромбозів. Проблема тромборезистентності в післяфібринолітичному лікуванні ГІМ вирішується шляхом призначення нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярних гепаринів (НМГ) [8]. Ефективна антикоагулянтна терапія НФГ залежить від ряду факторів, головними з яких є ступінь активності прокоагулянтної ланки, про визначеність якої зупинялися вище. У похилому віці попередження виникнення несприятливих подій за допомогою призначення антикоагулянтної терапії часто межує з високим ризиком геморагічних ускладнень. Хворі на ГІМ з високим ризиком кровотеч, як правило, старечого віку, з некоригованою гіперліпідемією, характерними змінами в крові, зокрема високим вмістом грубодисперсних білків, з надлишком інгібіторів фібринолізу [1–3]. У цих хворих часто визначають зниження активності антитромбіну ІІІ [2].

Антитромбінова терапія визнана останніми рекомендаціями та вважається основною в лікуванні пацієнтів із ГКС. Хоча на сьогодні оптимальні антитромботичні препарати не визначені, в останніх (оновлених) рекомендаціях із лікування ГІМ з елевацією сегмента SТ АСС/АНА 2007 року, як і ГКС без елевації сегмента SТ, надано більше уваги використанню низькомолекулярних гепаринів, а саме еноксапарину [3, 4].

Однак у деяких великих рандомізованих дослідженнях, присвячених проблемі лікування ГІМ з елевацією сегмента ST або без неї, було продемонстроване покращення наслідків лікування при застосуванні НМГ еноксапарину порівняно з НФГ [8]. Перші великі дослідження, що показали кращі результати лікування еноксапарином хворих на ГКС, були проведені ще в середині 90-х років минулого століття. На сьогоднішній день здійснено понад десять міжнародних рандомізованих досліджень, що охопили близько 50 тисяч хворих, у яких поряд із покращенням прогнозу перебігу ГІМ було показано збільшення кількості випадків кровотеч при терапії еноксапарином [9]. Баланс між ефективністю та безпечністю еноксапарину продовжує обговорюватися в науковій літературі, оскільки це чи не єдиний препарат, що показав свою перевагу над НФГ при лікуванні хворих на ГКС ще в 1997 році. У своїй роботі ми намагалися систематизувати результати великих міжнародних досліджень, останніх метааналізів, присвячених антикоагулянтній терапії ГІМ, для вирішення питання, чи підпадає еноксапарин під критерії кращого порівняно з НФГ антитромбінового засобу з більш якісним профілем ефективності/безпечності у хворих на ГІМ. На підставі власного клінічного досвіду ми спробували окреслити шляхи покращення прогнозу лікування еноксапарином у групі хворих похилого та старечого віку, які мають найбільш високий ризик геморагічних ускладнень.

У сучасній літературі доступні результати 13 досліджень, де порівнювалася антикоагулянтна терапія еноксапарином та НФГ, з загальною кількістю 49 088 хворих (рис. 1) [9].

Застосовували еноксапарин за наступною схемою: 30 мг внутрішньовенно болюсно, у подальшому — 1,0 мг/кг двічі на день підшкірно впродовж 3–8 днів. Схема призначення НФГ була стандартною: 60 ОД/кг в/в болюсно (або 5000 ОД) з одночасною інфузією препарату з розрахунку 12 ОД/кг/год (або 1000 ОД/год) протягом 2–4 днів.

У дослідженні HEART II (2001) інфузійна доза гепарину була більшою — 15 ОД/кг/год. Обов’язковою умовою гепаринотерапії вважався контроль частково активованого тромбопластинового часу, що повинен бути більшим за нормальне значення в 1,5–2 рази.

Більшість хворих на ГІМ з елевацією SТ отримувала ТЛТ (переважно фібринспецифічну). У дослідження INTERACT (2003), SYNERGY (2004), A to Z (2004) були включені хворі на ГКС без елевації SТ, 80 % з яких мали позитивний тропоніновий тест, що свідчило про високий ризик несприятливих подій.

За результатами аналізу, композитна кінцева точка, що включала смерть або нефатальний ІМ, серед хворих на ГКС, які отримували еноксапарин, зустрічалася рідше порівняно з хворими, у яких застосовували НФГ (9,8 % проти 11,4 %; відношення шансів (ВШ) 0,84; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,76–0,92; р < 0,001). Інша обчислена композитна кінцева точка, що включала поряд зі стандартними подіями (смерть, нефатальний ІМ) і негативний клінічний наслідок (нефатальні великі кровотечі), визначалася також рідше в групі еноксапарину (12 % проти 13,5 %; ВШ 0,90; 95% ДІ 0,81–1,003; р = 0,051). Низька вірогідність в останньому обчисленні може бути пов’язана з певною гетерогенністю результатів у різних дослідженнях щодо кількості кровотеч або з дизайном дослідження: у хворих на ГІМ без елевації SТ призначення НФГ характеризувалося в дещо більшому ініціальному болюсі та загальній інфузійній дозі [8].

Серед 27 131 хворого на ГІМ з елевацією SТ загальна кількість несприятливих подій була меншою в разі призначення еноксапарину (11,1 % проти 12,9 %; ВШ 0,84; 95% ДІ 0,73–0,97; р = 0,018). Зменшення частоти смертей, реінфарктів або великих кровотеч визначалося навіть при виключенні результатів досліджень із великою вибіркою хворих (наприклад, EXTRACT-TIMI 25 — 20 479 хворих). Майже вірогідна 20% перевага еноксапарину над НФГ у зменшенні несприятливих подій зберігалася тривалий час (11,5 % проти 13,2 %; ВШ 0,80; 95% ДІ 0,62–1,04; р < 0,09). Не було вірогідних розбіжностей за композитною кінцевою точкою — смерть, реінфаркт, велика кровотеча — між еноксапарином та НФГ серед хворих на ГІМ без елевації SТ (14,1 проти 14,3 %; ВШ 0,97; 95% ДІ 0,86–1,09; р = 0,607) [8, 9].

З огляду на різний вплив еноксапарину на ранній прогноз ГІМ з елевацією та без елевації сегмента ST ми проаналізували дію досліджуваного препарату на кожний окремий компонент — смерть, рецидив ІМ, велику кровотечу. У цілому в групі ГІМ без елевації сегмента ST не було відзначено вірогідних відмінностей у смертності між хворими, які отримували еноксапарин та НФГ (5,0 % проти 5,3 %; ВШ 0,94; 95% ДІ 0,87–1,02; р = 0,14), кількість реінфарктів була вірогідно меншою в групі еноксапарину на 25,0 % (5,5 проти 6,9 %; ВШ 0,75; 95% ДІ 0,65–0,86; р < 0,001), тоді як частота великих кровотеч була вірогідно вищою при застосуванні еноксапарину (4,3 % проти 3,4 %; ВШ 1,25; 95% ДІ 1,04–1,5; р = 0,019).

Результати досліджень у когорті хворих на ГІМ з елевацією SТ не свідчать про вірогідні переваги еноксапарину над НФГ за кінцевою точкою «смерть». Визначалася тенденція до покращення прогнозу профілактики смерті в групі еноксапарину на 8 % (р = 0,097), тоді як за іншою кінцевою точкою — реінфаркт — спостерігалася вірогідна перевага еноксапарину на 36 % (р < 0,001). Композитна кінцева точка «смерть + реінфаркт» зустрічалася в групі еноксапарину в 9,6 % хворих, у групі НФГ — в 11,7 % (р = 0,002).

За частотою великих кровотеч перевага визначалася в групі НФГ (2,6 % проти 1,8 %; ВШ 1,45; 95% ДІ 1,23–1,72; р < 0,001). Схожа картина вимальовувалася при порівняльному аналізі ефективності та безпечності лікування еноксапарином та НФГ у хворих на ГІМ без елевації SТ. У досягненні первинної кінцевої точки «смерть» протягом перших 30 днів із моменту початку захворювання розбіжностей при використанні одного з препаратів не спостерігалося. Рецидив інфаркту виникав вірогідно рідше в групі еноксапарину на 13 % (р = 0,005). Безпечність препарату щодо запобігання великим кровотечам була схожою з такою у групі НФГ (р = 0,419).

При порівнянні еноксапарину з іншим препаратом виникає питання про пріоритетність тих чи інших переваг, виявлених при лікуванні цим препаратом. Більшість учених схиляються до думки, що переваги еноксапарину в запобіганні смерті або реінфаркту в перші 30 днів ГКС мають більше значення, ніж ризик розвитку геморагічних ускладнень терапії. Антитромботична терапія відіграє найважливішу роль у зниженні ризику реоклюзії ініціально відкритої за допомогою фібринолітичної терапії (ФЛТ) інфарктзалежної вінцевої артерії в разі ГІМ з елевацією SТ або попередженні подальшого формування тромботичних утворень у хворих на ГIM без елевації SТ. У коагуляційному каскаді дія еноксапарину проявляється на більш проксимальному рівні, ніж НФГ, його вплив на фактори Ха та ІІа більш значна, що дозволяє вірогідно зменшувати кількість тромбінових утворень у просвіті вінцевої артерії. Крім того, еноксапарин здатний більш прогнозовано стабілізувати рівень антикоагуляції, що дозволяє, з одного боку, не контролювати частково активований тромбопластиновий час, з іншого — призначати препарат підшкірно. Як наслідок, терапія еноксапарином більш дешева [9].

Попередні метааналізи довели очевидну перевагу в зменшенні випадків «смерть + реінфаркт» у разі ГІМ з елевацією SТ та майже нейтральну дію порівняно з НФГ у разі НС або ГІМ без елевації SТ [5]. Декілька принципових факторів впливають на отримані результати. Так, кількість великих кровотеч при використанні еноксапарину була більшою в дослідженнях із лікуванням ГІМ без елевації SТ, ніж ГІМ з елевацією SТ (ВШ 1,13; р — невірогідно, НВ). Зменшення відносного ризику смерті або реінфаркту при використанні еноксапарину було більш значним при лікуванні ГІМ з елевацією SТ (розбіжності складали 13,6 %). Частково це може пояснюватися більшою часткою реваскуляризаційних процедур при лікуванні ГІМ без елевації SТ, розбіжностями супутньої терапії і, зокрема, прерандомізаційним початком антитромбінової терапії, різною тривалістю лікування еноксапарином, частішим уживанням тієнопіридинів. Крім того, відзначалася більша гетерогенність популяції хворих на ГКС без елевації SТ, до якого належить НС та ГІМ без елевації SТ.

Останні дослідження наводять на думку про необхідність корекції дози еноксапарину з метою гарантування більшої безпеки в пацієнтів із факторами ризику геморагічних ускладнень, до яких належить похилий та старечій вік, хронічна ниркова недостатність зі зниженою клубочковою фільтрацією тощо. S.H. Baird, I.B. Menown, S.J. McBrige et al. досліджували переваги еноксапарину порівняно з НФГ у 300 хворих на ГІМ з елевацією SТ [6]. Лікування починалося з болюсу 40 мг з подальшим трьохразовим введенням еноксапарину (по 40 мг) підшкірно протягом 4 днів. Необхідно відмітити, що в третини хворих застосовувалася ФЛТ. Автори отримали дані про невірогідне зменшення смертності майже на 46 % (8,0 % проти 10,8 %; ВШ 0,54; 95% ДІ 0,23–1,27; р = 0,9), випадків рецидивів ІМ на 30 % (14,8 % проти 19,9 %; ВШ 0,70; 95% ДІ 0,38–1,28; р = 0,32), випадків композитної точки «смерть + реінфаркт» на 40 % (20,8 % проти 30,5 %; ВШ 0,60; 95% ДІ 0,35–1,01; р = 0,061). При цьому кількість кровотеч при такому режимі призначення еноксапарину порівняно з НФГ вдалося зменшити на 14 % (р = НД). За комбінованою точкою «ефективність/безпечність» (смерть + реінфаркт +  великі кровотечі) була досягнута вірогідна перевага в 41 % (р < 0,05). В іншому великому дослідженні EXTRACT TIMI 25, що охоплювало 20 479 хворих на ГІМ з елевацією SТ, після проведеної ФЛТ доза еноксапарину залежала від віку хворого [7]. Перша доза 30 мг вводилася болюсом, надалі дозу визначали з розрахунку 1 мг на 1 кг двічі на день. Якщо вік хворого був понад 75 років, болюс не вводився і основна доза становила 0,75 мг/кг двічі на добу.

Вірогідне зниження первинної кінцевої точки — усі випадки смерті та нефатального реінфаркту — і вторинної, що додатково включала випадки ургентної перкутанної транслюмінальної ангіопластики (ПТКА), спостерігалося в групі еноксапарину протягом 30 днів із моменту ГІМ. Перевага еноксапарину визначалася незалежно від виду попередньо використаного фібринолітику (табл. 1). Однак необхідно зауважити, що зменшення випадків первинної та вторинної кінцевої точки, що визначалося в когорті хворих, лікованих стрептокіназою, було дещо меншим.

Про користь антикоагулянтної терапії еноксапарином порівняно з НФГ у профілактиці смертності або реінфаркту в перерахунку на кількість пролікованих свідчить попередження 1 випадка при лікуванні 48 та 67 хворих у групі фібринспецифічної тромболітичної терапії та стрептокінази відповідно. Попередження подій, що належать до вторинної кінцевої точки «смерть + реінфаркт + ургентна реваскуляризація», в одного хворого можливе при лікуванні еноксапарином 34 хворих після фібринспецифічної тромболітичної терапії і 43 хворих після лікування стрептокіназою. Переваги еноксапарину над НФГ у вірогідному зниженні кількості несприятливих подій можуть бути пояснені більш потужними антикоагулянтними властивостями препарату, а також більш тривалим лікуванням у групі еноксапарину. Важливим моментом дослідження вважається зменшення ймовірності рецидиву ІМ в групах з фібринспецифічною тромболітичною терапією та приймання стрептокінази на 32 та 31 % відповідно. Частота міокардіальної ішемії, що потребує ургентної реваскуляризації, зменшувалася на 24 % у групі фібринспецифічної ТЛТ та на 38 % — у групі стрептокінази.

Згідно з отриманими даними, можна очікувати попередження 29 випадків смерті, реінфаркту, ургентної реваскуляризації у 1000 хворих на ГІМ при використанні фібринспецифічної ТЛТ в комбінації з еноксапарином. Якщо застосовувати стрептокіназу, можна уникнути 23 подібних випадків. Більшість кардіологів вважає що фібринспецифічна ТЛТ більш ефективна, ніж лікування стрептокіназою [2, 4, 10]. З цієї позиції використання еноксапарину більш привабливе, тому що в дослідженнях було переконливо доведено його переваги в запобіганні смертності, реінфарктів та випадків ургентної реваскуляризації при його додаванні до альтеплази, тенектеплази або ретельплази замість НФГ. З іншого боку, стрептокіназа — тромболітичний препарат, що найчастіше призначається в світі. Застосування комбінації стрептокінази з еноксапарином для запобігання вторинної кінцевої точки у хворих на ГІМ також виправдане (табл. 1). При призначенні антикоагулянтної терапії необхідно звертати увагу на вид ТЛТ. Терапія еноксапарином є вірогідно ефективною з першої доби лікування, якщо ТЛТ проводилася за допомогою фібринспецифічного засобу (рис. 2) [7].

Інший аспект підвищення безпечності, що широко обговорюється в літературі, — виконання радіального доступу замість феморального при виконанні ургентної ПТКА хворим на ГКС.

Ми вивчали вплив різних режимів антикоагулянтної терапії (еноксапарин, НФГ) у 231 хворого на ГІМ похилого та старечого віку з визначенням ефективності та безпечності, а також вплив лікування еноксапарином та НФГ на найближчий (1 місяць) прогноз перебігу захворювання в цих пацієнтів.

У дослідження були включені хворі у гострій стадії інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST віком 65–86 років (у середньому 75,4 ± 8,2 року). Необхідно відмітити, що в 50 (21,6 %) хворих було застосовано ТЛТ стрептокіназою за оптімізованим протоколом проведення ТЛТ, розробленим у відділі гострої вінцевої недостатності ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» [2].

Відповідно до призначеної антикоагулянтної терапії хворих було розділено на 3 групи. У 1-шу групу ввійшли 83 хворі, у лікуванні яких був використаний еноксапарин (Клексан) у дозі 1 мг/кг двічі на добу. 2-гу групу сформували 53 хворі, яким доза Клексану була зменшена до 0,75 мг/кг, 3-тю групу склали 89 хворих з ГІМ, у яких була застосована звичайна схема введення нефракціонованого гепарину.

Клініко-анамнестичні дані досліджуваних хворих подано в табл. 2.

Привертає увагу досить репрезентативна кількість хворих старечого віку (понад 75 років). Більше ніж у половини хворих 3 груп визначалася артеріальна гіпертензія. Цукровий діабет реєстрували майже в кожного 5-го хворого. Третина хворих на момент інфаркту палила.

Як видно з табл. 2, за клініко-анамнестичними особливостями групи були порівнянними. Не було розбіжностей за характеристиками самого ГІМ чи початком призначення антикоагулянтної терапії.

Гепарин призначався внутрішньовенно болюсно в дозі 5000 ОД з подальшим крапельним в/в введенням 1000 ОД/год під контролем частково активованого тромбопластинового часу. Середнє значення ЧАТЧ у хворих 3-ї групи було 76,4 ± 12,3 с, середня тривалість антикоагулянтної терапії становила 5,1 ± 0,7 дня.

Більшість хворих у госпітальний період отримували бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, статини. Аспірин призначався в дозі 325 мг в 1-шу добу, далі — 75 мг на добу упродовж тривалого періоду.

За результатами нашого дослідження, введення антикоагулянтів призводить до значного пригнічення системи згортання крові вже на 1-шу добу лікування. Це стосується показників ЧАТЧ, ТЧ, що подовжуються у хворих усіх трьох груп, вірогідно збільшується час згортання крові. Зміни коагуляційного гемостазу в наших хворих поєднувалися з високою активністю фібринолітичної системи [1].

За композитною кінцевою точкою «серцево-судинна смерть + реінфаркт + післяінфарктна стенокардія» в одномісячний термін визначалася вірогідна перевага лікування еноксапарином (Клексаном) порівняно з НФГ (19,7 % проти 51,7 %; ВШ 0,62; 95% ДІ 0,46–0,93, р = 0,0403) (рис. 3).

Призначення ранньої антикоагулянтної терапії призводило до геморагічних ускладнень, частота яких залежала від виду антикоагулянтного препарату (табл. 3).

Частота геморагічних ускладнень (кровотеч) була мінімальною в групі Клексану 0,75 мг/кг — у 10 (18,9 %) хворих. Кількість малих геморагічних ускладнень — кровоточивість ясен, гематоми в місці ін’єкцій, невеликі носові кровотечі — була найбільшою в групі НФГ. Вони визначалися у 25 (28,1 %) хворих 3-ї групи. Серед пацієнтів, які використовували в лікуванні НМГ, малі кровотечі мав кожен 4-й пацієнт. Число великих кровотеч, до яких було зараховано геморагічний інсульт, шлунково-кишечні та аногенітальні кровотечі, симптомну макрогематурію, асимптомну анемію, було максимальним також у 3-й групі — у 14 (15,7 %) хворих.

Досить характерним для повнодозового режиму використання Клексану (1 мг/кг) визначався факт значної кількості великих кровотеч у 1-й групі. Вони спостерігалися у 12 (14,5 %) хворих та інколи вимагали не тільки відміни препарату, а й проведення гемотрансфузій, а у 2 хворих — реанімаційних заходів.

Згідно з нашими результатами, найбільш безпечним у хворих похилого та старечого віку виявився еноксапарин у дозі 0,75 мг/кг двічі на добу. Частота значущих геморагічних ускладнень у 2-й групі становила 5,7 %, що вірогідно відрізнялося від групи НФГ, де вони визначалися в 15,2 % хворих (ВШ 0,60; 95% ДІ 0,34–0,81; р = 0,0108). Порівняно з еноксапарином у дозі 1 мг/кг перевага еноксапарину в дозі 0,75 мг/кг в попередженні великих кровотеч у хворих на ГІМ похилого та старечого віку була також вірогідною (5,7 % проти 14,4 %; ВШ 0,65; 95% ДІ 0,36–0,79; р = 0, 0112). Таке призначення еноксапарину дозволило уникнути великих кровотеч у багатьох випадках при збереженні високої ефективності терапії.

Отже, на сьогоднішній день, коли з накопиченням наукової інформації проблема оптимального антитромбінового засобу не вирішена, низькомолекулярний гепарин еноксапарин залишається єдиним антикоагулянтним препаратом, що довів свою перевагу в попередженні несприятливих подій у гострому періоді інфаркту міокарда та покращенні прогнозу у хворих похилого віку.

Порівняно з НФГ еноксапарин асоціюється з більш високою ефективністю в попередженні смерті або реінфарктів у всіх категоріях хворих на ГІМ. За результатами останніх міжнародних досліджень, призначення терапії еноксапарином 1000 хворим на ГІМ з елевацією SТ замість НФГ дозволяє попередити 21 випадок смерті або реінфаркту. Ціна ефективного лікування — 4 додаткові випадки нефатальних великих кровотеч. Дев’ять випадків смерті або реінфаркту можна попередити при призначенні еноксапарину замість НФГ 1000 хворим на ГІМ без елевації SТ при додатковому підвищенні числа кровотеч на 8 випадків.

За нашим досвідом, призначення еноксапарину (Клексану) хворим на ГІМ з елевацією ST у похилому або старечому віці в зменшеній дозі — 0,75 мг/кг двічі на добу дозволяє знизити відносний ризик великих кровотеч порівняно з НФГ на 62,5 % (р = 0,01) та на 60,4 % (р = 0, 01) порівняно з Клексаном у стандартній дозі.