Журнал «Внутренняя медицина» 2(8) 2008

Мієломна хвороба — прогресуюче неопластичне захворювання з розвитком плазмоклітинних пухлин кісткового мозку і гіперпродукцією незміненого моноклонального імуноглобуліну або білка Бенс-Джонса (вільних моноклональних легких ланцюгів) [2]. Найчастіше пухлини вражають кістки тазу, хребет, кістки черепа. Але слід пам’ятати про можливість ураження нирок та поєднання хвороби з множинними вогнищами остеолізу, гіперкальціємією, анемією. Хворі мають підвищену схильність до бактеріальної інфекції.

У даному випадку хвора після численних оглядів терапевта, уролога, гематолога, невропатолога була направлена на госпіталізацію до міського нефрологічного центру з діагнозом «Сечовий синдром неуточненого генезу».

Сечовий синдром характеризується протеїнурією, гематурією (еритроцитурією), лейкоцитурією, циліндрурією та іншими патологічними змінами сечі, зумовленими ураженням нирок і/або сечовидільних шляхів [1].

З історії хвороби. Хвора С-ва Л.С., 37 років (нар. 4.08.1970 р.), освіта вища, надійшла до Київського нефрологічного центру, що на базі Київської міської клінічної лікарні № 3, 2.10.2007 р. із діагнозом «Гострий гломерулонефрит? Сечовий синдром неуточненого генезу» та скаргами на загальну слабкість, схуднення на 7 кг за останні 2 тижні, підвищення температури тіла до 37,8 °С упродовж останнього місяця, біль у шийному відділі хребта.

Анамнез хвороби. Захворіла раптово три тижні тому, підвищилася температура до 37,3 °С, з’явилися набряки на обличчі (спочатку асиметрично — зліва, пізніше з обох боків), болі в епігастральній ділянці, нудота, блювання. Дільничним лікарем стан був розцінений як гостра респіраторно-вірусна інфекція, поширеність якої на той осінній період мала місце в районі. Хвора приймала ліки, назву яких не пам’ятає. Дещо пізніше з’явилися набряки ніг. Із цими скаргами пацієнтка повторно звернулася до дільничного терапевта, здала аналізи сечі та крові. Встановлено наявність сечового синдрому неясного генезу.

Через тиждень від моменту захворювання болі в епігастрії зникли, нудота та блювання припинилися, але з’явилися набряки гомілок та стоп (зі слів хворої, «набряки звисали з колін»), слабкість. Будучи фармацевтом за освітою, хвора вирішила самостійно звернутися до Інституту урології. Але внаслідок надзвичайної слабкості в ногах, «ломоти» в тілі дорогою втратила свідомість. Опритомнівши, повернулася додому, набряки на ногах швидко (впродовж 3 днів) зникли. Пізніше була проконсультована лікарем-урологом, за даними ультразвукового обстеження обструкції сечовивідних шляхів не виявлено, зміни у сечі були незначними, виявлена анемія. За порадою лікаря-уролога хвора звернулася до лікаря-гематолога. Зроблена пункція кісткового мозку: даних щодо гострого лейкозу немає. Гематолог, урахувавши анамнез життя та клінічні прояви захворювання, направив хвору на консультацію до спеціаліста-нефролога з діагнозом «Нефропатія. Вторинна анемія».

Анамнез життя. П’ять років тому в хворої С. діагностована сечокам’яна хвороба (камені правої нирки), хронічний пієлонефрит. За останні роки загострень сечокам’яної хвороби не було, хвора не обстежувалась і профілактичного лікування не проводила. Туберкульоз, хворобу Боткіна заперечує. 12 років тому, у 1995 р., хвора мала першу і єдину вагітність, що закінчилася пологами. Під час вагітності виявлена протеїнурія — до 3 г білка в сечі у другій половині вагітності, що було розцінено акушерами-гінекологами як нефропатія вагітних. Надалі стан хворої був задовільним, кілька разів здавала аналізи сечі — відхилень виявлено не було.

2.10.2007 р. На момент надходження хвора скаржиться на загальну слабкість, підвищення температури тіла до 37,3 °С, біль у шийному відділі хребта. Загальний стан задовільний. Шкіра і видимі слизові оболонки бліді. Набряки під очима, нижні кінцівки пастозні. Пульс однаковий на обох руках, 88 ударів на хвилину, ритмічний, задовільного наповнення і напруження. АТ 90/70 мм рт.ст. Серце: тони ритмічні, приглушені, тахікардія; легені: дихання везикулярне, хрипи не вислуховуються; живіт при пальпації м’який, безболісний. Фізіологічні відправлення в нормі.

3.10.2007 р. Загальний аналіз крові: Нb — 89 г/л, еритроцити — 3,0 х 10¹²/л, колірний показник — 0,89, лейкоцити — 5,1 х 10⁹/л, ШОЕ — 60 мм/год, паличкоядерні нейтрофіли — 1 %, сегментоядерні — 50 %, еозинофіли — 1 %, лімфоцити — 45 %, моноцити — 3 %.

3.10.2007 р. Біохімічний аналіз крові: загальний білок — 56 г/л, сечовина — 5,1 ммоль/л, креатинін — 0,088 мкмоль/л.

4.10.2007 р. Аналіз сечі: білок Бенс-Джонса +.

4.10.2007 р. Загальний аналіз сечі: кількість — 130 мл, колір — світло-жовтий, прозорість — слабко-мутна, відносна щільність — 1017, білок — 1,7 г/л.

Щоденник від 5.10.2007 р. Загальний стан задовільний. Суттєвих змін, що мали місце станом на 2.10.2007 р., не відбулося. Температура — 37,7 °С, пульс — 86/хв, АТ 100/70 мм рт.ст. Набряки зберігаються. Діурез 1000 мл. Рекомендована консультація гематолога.

5.10.2007 р. Добова кількість сечі — 1000 мл, білок — 1,4 г/л.

5.10.2007 р. Ультразвукове дослідження гепатобіліарної зони: передньозадній розмір печінки — 110 мм, розмір лівої долі — 63 мм, печінка не збільшена. Жовчний міхур — збережений, не змінений, без деформацій, стінки не потовщені. Підшлункова залоза не збільшена, паренхіма гомогенна.

Ультразвукове дослідження нирок: права — 102 х 32 мм, форма нормальна, чашково-мискова система не розширена, дрібні ехо(+) структури — 2–3 мм, паренхіма — 11 мм; ліва нирка — 115 х 43 мм, форма нормальна, положення нормальне, паренхіма — 14 мм. Без уростазу.

6.10.2007 р. ЕКГ: ритм синусовий, правильний, ЧСС 88 за хв. Нормальне положення електричної осі серця. Гіпертрофія лівого шлуночка. Дисметаболізм.

Щоденник від 8.10.2007 р. Загальний стан задовільний. Скарг не пред’являє. Об’єктивний статус відповідає даним від 2.10.2007 р. Температура — 37,2 °С, пульс — 86/хв, АТ 100/70 мм рт.ст.

8.10.2007 р. Заключення гематолога: даних щодо гострого лейкозу немає.

8.10.2007 р. Загальний аналіз крові: Нb — 93 г/л, еритроцити — 2,9 х 10¹²/л, колірний показник — 0,90, лейкоцити — 4,1 х 10⁹/л, ШОЕ — 45 мм/год, паличкоядерні нейтрофіли — 5 %, сегментоядерні — 21 %, еозинофіли — 4 %, лімфоцити — 57 %, моноцити — 13 %.

8.10.2007 р. Біохімічний аналіз крові: загальний білок — 53 г/л, сечовина — 4,4 ммоль/л, креатинін — 0,066 мкмоль/л, АлАТ — 0,33 мкмоль/л, АсАТ — 0,15 мкмоль/л.

Щоденник від 10.10.2007 р. Загальний стан задовільний. Скарг не пред’являє. Об’єктивний статус відповідає стану від 2.10.2007 р. Температура — 37,2 °С, пульс — 86/хв, АТ 100/70 мм рт.ст., діурез 1000 мл. Об’єктивні дані без суттєвих змін.

10.10.2007 р. Біохімічний аналіз крові: загальний білок — 54 г/л, сечовина — 7,4 ммоль/л, креатинін — 0,077 мкмоль/л.

Щоденник від 11.10.2007 р. Загальний стан задовільний. Скарги на біль у шийному відділі хребта. Об’єктивний статус відповідає даним від 2.10.2007 р. Температура — 37,2 °С, пульс — 80/хв, АТ 100/70 мм рт.ст., діурез 1000 мл. Призначено консультацію невропатолога.

11.10.2007 р. Загальний аналіз крові: Нb — 77 г/л, еритроцити — 3,0х10¹²/л, колірний показник — 0,90, лейкоцити — 3,2 х 10⁹/л, ШОЕ — 32 мм/год.

11.10.2007 р. Рентгенографія черепа в двох проекціях: ЕЕД — 0,04 мЗв. Кістково-деструктивні зміни у кістках черепа не виявлені. Турецьке сідло без особливостей. Пневматизація ППН задовільна.

11.10.2007 р. Консультація невропатолога: остеохондроз шийного відділу хребта.

12.10.2007 р. Консультація професора-терапевта Національного медичного університету імені О.О. Богомольця: враховуючи стан хворої (схуднення, слабкість, субфебрилітет), прогресуючий перебіг хвороби (пастозність обличчя і нижніх кінцівок, анемія, що не піддається корекції) та дані лабораторно-інструментальних досліджень (помірна протеїнурія, наявність у сечі білка Бенс-Джонса, відсутність даних щодо лейкозу при пункції кісткового мозку, різко прискорена ШОЕ, відсутність вогнищ остеолізу в кістках черепа) — у хворої диспротеїнемія за типом множинної мієломи з ураженням нирок. Для уточнення діагнозу необхідно застосувати пробу з сульфосаліциловою кислотою, а саме визначити електрофоретичний патерн білків сечі. Для диференціального діагнозу між нефропатією легких ланцюгів, виключення амілоїдозу та множинною мієломою провести біопсію нирки.

13.10.2007 р. Електрофоретичний аналіз білків сечі виявив пік, який відповідає наявності моноклональних легких ланцюгів імуноглобулінів, що найбільш характерне для множинної мієломи.

14.10.2007 р. Аналіз добової сечі на наявність легких ланцюгів імуноглобулінів: кількість виділених легких ланцюгів імуноглобулінів за добу перевищує 1 г.

14.10.2007 р. Біопсія нирки: ознак гострого гломерулонефриту, наявності амілоїду не виявлено. Ознаки ураження канальців нирки. Рекомендовано повторити біопсію через 6 міс.

Хвора С. виписана з нефрологічної клініки 14.10.2007 р. з основним діагнозом «Мієломна хвороба (диспротеїнемія за типом множинної мієломи з ураженням нирок)». Супутній діагноз: остеохондроз шийного відділу хребта, дизметаболізм міокарду, вторинна анемія. Рекомендована консультація в НДІ онкології, гематології та проведення специфічної терапії.

Обговорення

Існують різні типи диспротеїнемій, перебіг яких пов’язаний з ураженням нирок: множинна мієлома, амілоїдоз, кріоглобулінемія, нефропатія легких ланцюгів, макроглобулінемія Вальденстрема.

За оцінками експертів, приблизно у 25 % пацієнтів із множинною мієломою впродовж 5 років від моменту виникнення розвивається ниркова недостатність. Ураження нирок при цьому є наслідком надлишкової продукції моноклональних легких ланцюгів імуноглобулінів швидкопроліферуючим клоном плазматичних клітин. Ці аномальні білки легко фільтруються клубочками нирок і викликають інтенсивне ураження канальців, що призводить до прогресування хронічної ниркової недостатності.

Патогенетичні механізми ураження нирок:

— формування в просвіті канальців циліндрів шляхом осідання легких ланцюгів, що утворюють крупні молекули, які закупорюють просвіт канальців. Експериментально встановлено, що легкі ланцюги наділені спорідненістю до певних ділянок глікопротеїна Тамма — Хорсфалля, який місцево секретується клітинами канальців висхідної ланки петлі Генле. Зв’язування легких ланцюгів з цим білком призводить до утворення внутрішньоканальцевих циліндрів;

— ураження канальців унаслідок реабсорбції профільтрованих молекул легких ланцюгів, що токсичні для клітин канальців.

Особливості діагностики множинної мієломи з переважним ураженням нирок

Аналіз за допомогою тест-смужок не виявляє легких ланцюгів імуноглобулінів, цим способом можна виявити наявність лише альбуміну. Найпростішим способом є застосування проби з сульфосаліциловою кислотою (ССК), яка осаджує всі білки, що містяться у сечі. Позитивний тест із ССК у поєднанні з негативним результатом, отриманим при застосуванні тест-смужок, з більшою вірогідністю вказує на наявність у сечі легких ланцюгів. Електрофоретичний патерн білків сечі при множинній мієломі виявляє пік, що відповідає моноклональним легким ланцюгам імуноглобулінів. Не всі легкі ланцюги нефротоксичні. У пацієнтів, екскретуючих лямбда-ланцюги, як правило, спостерігається більш тяжке ураження нирок порівняно з таким у хворих, екскретуючих каппа-ланцюги.

Диференціальна діагностика

На відміну від пацієнтів із множинною мієломою або амілоїдозом у хворих із нефропатією легких ланцюгів відсутні кісткові ознаки надмірного росту плазматичних клітин і легкі ланцюги не утворюють фібрил амілоїду. Характерною гістологічною ознакою є вузликова гломерулопатія з негативною реакцією на конго червоний. У пацієнтів спостерігається або нефротичний синдром, або симптоми канальцевої дисфункції (зокрема, синдром Фанконі).

Прогноз

У пацієнтів із множинною мієломою може розвинутися гостра ниркова недостатність. Серед факторів, що їй передують, — гіперкальціємія, застосування рентгеноконтрастних препаратів на фоні обезвожування та гостра уратна нефропатія.

Пацієнтці С. потрібно слідкувати за рівнем кальцію в крові, оскільки при мієломній хворобі спостерігається підвищена резорбція кісткової тканини. Цей стан є наслідком надмірної продукції цитокінів, у тому числі інтерлейкіну-6, що безпосередньо стимулює остеокласти. Гіперкальціємія сприяє розвитку вазоконстрикції і внутрішньоканальцевої обструкції шляхом прискорення осаду легких ланцюгів у просвіті канальців нирок.

У хворої С. на фоні існуючої сечокам’яної хвороби за умови збереженої функції нирок може виникнути необхідність у рентгенконтрастному дослідженні сечоводів та нирок. Цій пацієнтці настійливо рекомендовано при необхідності введення рентгенконтрастної речовини проводити гідратаційну інфузійну терапію, оскільки легкі ланцюги легко з’єднуються з контрастною речовиною, що може стати причиною внутрішньоканальцевої обструкції.

Надалі існує ризик виникнення гострої уратної нефропатії. Внаслідок швидкого розпаду аномальних плазматичних клітин (особливо на фоні хіміотерапії) виділяється надмірна кількість сечової кислоти, що призводить до утворення внутрішньоканальцевих уратних циліндрів і може спровокувати виникнення гострої уратної нефропатії. Такий ризик є у хворої С., оскільки в анамнезі та при лабораторно-ультразвуковому дослідженні в клініці виявлена кристалурія.

Дуже часто множинна мієлома ускладнюється нирковою недостатністю, що потребує замісної терапії сеансами програмного гемодіалізу.

Основні методи лікування множинної мієломи

1. Хіміотерапія. Пацієнтам залежно від маси пухлини призначають алкілуючий препарат (мельфалан) у поєднанні зі стероїдами — при малій або середній масі; з великою масою пухлини — вінкристин + адріаміцин + дексаметазон або адріаміцин + кармустин (BCNV) + циклофосфамід + мельфалан.

2. На ранніх стадіях мієломної хвороби застосовують плазмаферез у комбінації з хіміотерапією для швидшої елімінації з кровотоку циркулюючих мієломних білків. Але цей метод малоефективний у хворих із морфологічними ознаками вираженого ураження нирок, виявленими при їх біопсії (інтерстиціальному фіброзі).

3. Програмний діаліз при уремії.