Журнал «Внутренняя медицина» 2(8) 2008

В эпидемии болезней цивилизации, начавшейся в середине XX века и прогрессирующей в XXI веке, одной из важнейших проблем является заболеваемость сахарным диабетом, которым страдают сотни миллионов людей на земном шаре, причем 9 из 10 больных болеют сахарным диабетом 2-го типа (СД 2). Половина этих пациентов получает терапию пероральными гипогликемическими средствами.

Не вызывает сомнений, что хроническая гипергликемия является не только основным проявлением СД, но и основным патогенетическим механизмом формирования осложнений, поэтому адекватная сахароснижающая терапия позволяет существенно уменьшить риск развития осложнений, причем во многих международных проспективных исследованиях показано, что для профилактики поздних осложнений СД необходима полная компенсация диабета, практически на уровне нормогликемии.

Известно, что в основе формирования СД 2-го типа лежит относительная инсулиновая недостаточность вследствие уменьшения чувствительности периферических тканей к инсулину и снижения функционирования бета-клеток поджелудочной железы. Инсулинорезистентность (ИР) предшествует развитию СД 2 и является прогностическим фактором его развития. Изменение образа жизни, заключающееся в снижения массы тела и увеличении физической нагрузки, способно отсрочить начало заболевания, но тем, кто не в состоянии изменить образ жизни, а также тем, кто уже заболел СД 2, необходимы препараты, влияющие на ИР.

Выбор сахароснижающих препаратов с самого начала СД 2, адекватность доз и сочетаний препаратов с учетом индивидуального течения заболевания и особенно эффективности предшествовавшей терапии является основной задачей в лечении СД 2.

В настоящее время возникла большая потребность в новых препаратах гипогликемического действия. В 1997–1999 годах в клинической практике стала использоваться группа перспективных препаратов — тиазолидиндионы (ТД), которые имеют принципиально новый механизм воздействия на гипергликемию и ИР и дополняют возможности уже известных препаратов. В настоящее время в Украине зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы ТД: пиоглитазон и розиглитазон.

ТД доказали свою эффективность в лечении СД 2. Соединения этого класса выступают в роли агонистов специфических ядерных рецепторов — PPAR. Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного количества генов. PPAR-γ преимущественно экспрессируются в жировых клетках и моноцитах, в меньшей степени — в скелетных мышцах, печени и почках. К стимуляторам PPAR-γ относятся также фибраты, снижающие уровень триглицеридов и увеличивающие содержание липопротеидов высокой плотности. Таким образом, агонисты PPAR-γ ТД повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови. Иными словами, ТД, устраняя ИР, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови.

ТД в отличие от метформина и препаратов сульфонилмочевины уменьшают содержание жира в печени и повышают чувствительность к инсулину в мышечной ткани.

Розиглитазон был одобрен к применению в 1999 году на основании испытаний, показавших его способность снижать уровень гликемии и гликозилированного гемоглобина.

В настоящее время эффективность и безопасность розиглитазона продолжают изучаться. В исследовании DREAM показано, что терапия розиглитазоном в дозе 8 мг на протяжении трех лет уменьшает вероятность развития СД 2-го типа и повышает вероятность регрессирования к нормогликемии у взрослых с повышением тощаковой глюкозы и/или нарушенной толерантностью к глюкозе. В то же время в 2007 году опубликованы данные метаанализа о возможности увеличения при приеме розиглитазона числа случаев инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности [1]. 21 мая 2007 г. FDA опубликовала сообщение о безопасности (safety alert) Avandia (розиглитазона), отметив, что не планирует немедленных действий, поскольку данные о безопасности препарата противоречивы. Такие исследования тем более актуальны в случае с PPAR-γ-агонистами, активирующими обширный пул генов и обладающими разнообразными механизмами действия на весь организм.

По данным промежуточного анализа RECORD, количество госпитализаций или случаев смерти вследствие сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших препараты розиглитазона, не достоверно отличалось от количества смертей в контрольной группе (препараты метформина и сульфонилмочевины). Также не было выявлено достоверных различий в смертности по другим причинам. Не была достоверной разница и для некоторых вторичных конечных точек, в том числе количества сердечных приступов.

Достоверно большим оказалось количество случаев застойной сердечной недостаточности в группе пациентов, принимавших розиглитазон, по сравнению с контрольной группой. Хотя абсолютный риск развития сердечной недостаточности относительно невелик, данный факт подтверждает опасение относительно сердечно-сосудистой безопасности ТД. Пациентам с сердечной недостаточностью ТД не должны назначаться, или они должны отменяться при ее появлении.

Цель исследования — изучить клиническую эффективность, переносимость, безопасность, особенности метаболических эффектов препарата Роглит у больных СД 2.

При выборе пациентов для назначения Роглита мы осмотрели около 100 больных СД 2. Хотя мы не ставили специальную задачу анализа ведения пациентов СД 2, проводимой больным СД 2 терапии, результаты показались нам интересными и типичными. Было выявлено, что не все возможности для максимального удлинения периода компенсации СД 2 используются.

Во-первых, следует отметить, что больных с компенсированным течением СД 2 единицы. Обычно это пациенты в первые годы болезни, и, к сожалению, срок компенсации ограничивается несколькими годами.

Во-вторых, не все осложнения диабета обнаруживаются своевременно, например, при отборе пациентов мы выявили увеличение размеров печени и повышение уровня АЛТ более чем в 2,5 раза у 30 % обследованных. Если учесть, что назначение статинов сегодня является обязательным для этой группы больных, то рутинные биохимические исследования следует считать обязательными как для выявления стеатогепатита, так и для выбора тактики лечения. Артериальная гипертензия, наблюдавшаяся у 80 % пациентов, более чем у 60 % не контролировалась назначенной терапией.

Несмотря на улучшение информированности пациентов с СД, организацию школ для них, составляющая модификации образа жизни в ведении пациентов используется недостаточно или не используется вообще. Больные чаще всего не соблюдают необходимую при СД 2 диету, не пытаются снизить массу тела. Физические нагрузки также в большинстве случаев не используются. Следует отметить, что даже те пациенты, которые имеют глюкометры и проводят мониторирование показателей гликемии натощак, не стремятся к нормативным значениям, соответствующим компенсации заболевания, не знают или не используют другие способы контроля гликемии.

Чаще всего лечение диабета начинается с пероральных сахароснижающих препаратов. Большая часть больных, несмотря на то, что многие из них (в нашем исследовании 85 из 100) имеют повышенную массу тела, а часто и развернутую клинику метаболического синдрома, принимает препараты сульфонилмочевины, влияющие преимущественно на постпрандиальную гликемию, с самого начала заболевания. Как известно, эти препараты стимулируют секрецию эндогенного инсулина, что на ранних этапах заболевания нерационально. Мы не встретили больных, у которых, при необходимости назначения медикаментозного лечения, для контроля гликемии терапия была начата с метформина или ТД, уменьшающих ИР. Эти препараты назначали только в составе комбинированной терапии, добавляя их к препаратам сульфонилмочевины.

Комбинированная терапия назначается реже, нередко дозы препаратов не подбираются, препарат, назначенный в начале заболевания, используется в той же дозе длительно, иногда и более 10 лет, несмотря на его явную неэффективность.

С другой стороны, больные, нуждающиеся в инсулинотерапии, не получают препаратов инсулина; несмотря на то, что возможности компенсации СД исчерпаны, врачи не настаивают, а пациенты часто отказываются от использования инсулина.

На момент отбора из 100 пациентов с СД 2-го типа для контроля гликемии использовали диету 8 пациентов, препараты сульфонилмочевины — 55, в том числе манинил — 33, диабетон МR — 14, амарил — 8. Комбинированную терапию, представленную чаще всего сочетанием препаратов сульфонилмочевины с бигуанидами, — 30, с ТД — 4, секретагогов с метформином — 3.

В исследование включали пациентов с СД 2-го типа, не получавших препаратов инсулина, при отсутствии компенсации на фоне проводимой терапии.

Исключались пациенты с сердечной (I–IV ст. по NYHA) и почечной недостаточностью, увеличением уровня АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с нормой, анемией, выраженным отечным синдромом, кетоацидозом, с указаниями на осложнения в процессе лечения ТД в анамнезе, непереносимостью лактозы.

Исключались также пациенты, у которых были клинические признаки воспалительных инфекционных заболеваний (синуситы, воспалительные заболевания мочевыводящих путей и др.). Пациенты, у которых отмечены не Q-инфаркт миокарда (3), ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (4), перенесли их 6 и более месяцев назад.

Роглит назначался один раз в день, независимо от приема пищи, в дополнение к диете и физической нагрузке пациентам с СД 2-го типа, не получавшим ранее гипогликемических средств, в виде монотерапии, либо в дополнение к гипогликемическим препаратам, назначенным ранее.

Роглит назначался в дозе 4 мг, через 1,5 месяца, при необходимости, по клиническим показаниям дозу увеличивали до 8 мг.

Во время исследования проводился контроль массы тела, окружности талии и бедер, гликемии, рутинных биохимических показателей и липидного обмена, микроальбуминемии, С-реактивного белка, показателей НСТ-теста.

Под наблюдением находились 30 пациентов, больных СД 2, клиническая характеристика группы представлена в табл. 1.

У 15 пациентов был повышен уровень АЛТ.

Креатинин был нормальным (требование отбора), микроальбуминурия выше нормы отмечалась у половины пациентов. Уровень С-реактивного белка повышен по сравнению с нормой у 70 % больных.

Уровень холестерина выше 5,2 ммоль/л отмечался у половины пациентов, более 4,0 ммоль/л — у всех, триглицеридов — у 70 %, выше 1,7 ммоль/л — у 75 %. Статины получали 25 % пациентов, в большинстве те, в анамнезе у которых были указания на сосудистые эпизоды, срок приема от 6 месяцев до 2 лет. Сохраняли тот же режим приема, что и до назначения Роглита.

Как видно из табл. 2, исходно имело место повышение тощаковой, постпрандиальной гликемии, уровня гликозилированного гемоглобина.

Уже через 1–1,5 месяца наблюдалось снижение этих показателей у 25 из 30 пациентов, что в соответствии с критерием знаков статистически достоверно, в дальнейшем снижение уровней гликемии продолжалось и составило 1,5 ммоль/л (тощаковая) и 1,0 ммоль/л (постпрандиальная). Показатели липидного обмена достоверно не изменились, имелась лишь тенденция к положительным изменениям липидного профиля.

Случаев повышения уровня АЛТ во время приема Роглита не отмечалось. Достоверно снижался уровень АЛТ у пациентов с исходно умеренным его повышением.

Особый интерес представляет группа пациенток с СД 2, который возник на фоне поликистоза и склерокистоза яичников. У этих пациенток наряду с нормализацией гликемических показателей Роглит оказал антигипертензивное действие, у 2 отмечено снижение уровня тестостерона.

Побочные эффекты и осложнения

За время 3–5-месячного приема Роглита увеличение массы тела отмечено у половины пациентов, однако увеличение окружности талии имело место только у 5 из 15, уменьшился индекс «окружность талии/окружность бедер». Динамика массы была разнообразной, отличалась зимой и летом, но соблюдавшие диету пациенты не поправлялись (все больные были предупреждены о необходимости соблюдения диеты в связи с особенностями действия препарата), что говорит о возможности контроля массы тела на фоне приема Роглита. Не было отмечено повышения массы тела у пациентов, принимавших Роглит вместе с метформином, что дает возможность эффективно использовать такое сочетание для лечения инсулинорезистентности.

У одной пациентки возобновились регулярные менструации после 9 месяцев менопаузы, у двух нормализовался менструальный цикл.

Не было отмечено аллергических реакций и других проявлений индивидуальной непереносимости препарата.

Не отмечалось появления отеков, других признаков сердечной недостаточности.

Выводы

1. Роглит (розиглитазон) показал клиническую эффективность и безопасность у больных СД 2 при использовании его как в виде монотерапии, так и в комплексной терапии СД 2 с другими пероральными гипогликемическими средствами.

2. Подтвержден основной метаболический эффект Роглита — гипогликемический. Уменьшается степень провоспалительных эффектов, имеющихся у этой группы пациентов.

3. Достоверно снизился уровень АЛТ у пациентов с исходным умеренным его повышением.

4. В группе больных поликистозом и склерокистозом яичников получены данные об антигипертензивной эффективности препарата.

5. Роглит хорошо переносится пациентами. Однократный, не зависящий от пищи прием препарата удобен, поддерживает приверженность пациента к лечению.

6. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению групп пациентов, у которых ТД будут наиболее эффективны, по изучению влияния этих препаратов на течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2. Возможно, ТД будут использоваться для предупреждения СД 2 у больных с высоким риском заболевания.