Газета «Новости медицины и фармации» №8 (658), 2018
Вернуться к номеру
Антибіотикорезистентність збудників негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів. Подолання? Контроль. Попередження!
Авторы: Дзюблик Я.О., д.м.н., провідний науковий співробітник
ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Терапия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Антибіотикотерапія — це, без сумніву, один з найвидатніших винаходів ХХ століття, вплив якого на розвиток медицини та людського суспільства неможливо переоцінити. Утім, неконтрольоване використання антибіотиків і нескінченна генетична гнучкість мікроорганізмів призвели до виникнення й швидкого поширення антибіотикорезистентності. Антибіотикорезистентність — це здатність бактерій набувати нечутливості до протимікробних засобів, що виникла еволюційним шляхом під селекційним тиском застосування антибіотиків. Проблема стійкості до антибіотиків сьогодні набула глобального масштабу й розглядається урядами економічно розвинених країн як загроза національній безпеці. Багатьма експертами підтримується теза про наближення людства до постантибіотичної ери, тобто повернення до часів, коли незначна інфекція або травма могли виявитися смертельними.
☼ У чому ж полягає загроза інфекцій, викликаних антибіотикорезистентними збудниками?
Справа в тому, що такі інфекції, як правило, відрізняються більш тривалим перебігом, частіше вимагають госпіталізації, збільшують тривалість перебування в стаціонарі, погіршують прогноз для пацієнтів і, звичайно, збільшують вартість лікування [1]. З антибіотикорезистентністю пов’язують близько 25 000 смертей у Європі та 700 000 смертей у всьому світі щороку [2].
Найчастіше антибіотики застосовують при інфекціях дихальних шляхів [3], серед яких за такими показниками, як частота виникнення, тяжкість перебігу, економічні втрати та інші, виділяються негоспітальна пневмонія (НП) та інфекційне загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ІЗ ХОЗЛ), також відомі як негоспітальні інфекції нижніх дихальних шляхів (НІНДШ) [4].
В основі лікування пацієнтів із НІНДШ — антибактеріальна терапія, спрямована на ерадикацію бактеріального збудника. З цією метою переважно застосовуються три класи антибіотиків: бета-лактами (пеніциліни, цефало–спорини, карбапенеми), макроліди та фторхінолони. Використання саме цих класів антиінфекційних засобів зумовлене спектром актуальних збудників даних інфекцій. Основними етіопатогенами НП та ІЗ ХОЗЛ залишаються пневмокок, гемофільна паличка й мораксела. Разом з тим значна кількість клінічних випадків НІНДШ пов’язана із клебсієлою, кишковою паличкою та, в окремих випадках, синьогнійною паличкою, що часто мають природну стійкість до окремих анти–інфекційних засобів.
До факторів ризику появи в ролі етіо–логічного чинника грамнегативних ентеро–бактерій у хворих на НП відносять наявність супутніх серцево-судинних (застійна серцева недостатність та ін.) і бронхолегеневих (ХОЗЛ та ін.) захворювань, множинну супутню патологію, цукровий діабет, попередню антибактеріальну терапію протягом останніх 3 місяців, перебування в медико-соціальних закладах тривалого утримання. У випадках встановленої етіології захворювання частота грамнегативних збудників може сягати майже 16 % [5].
За умови тривалої системної терапії глюкокортикостероїдами (наприклад, прийом преднізолону в добовій дозі понад 10 мг), терапії антибіотиками широкого спектра дії понад 7 днів впродовж останнього місяця, наявності у хворого бронхоектазів, кахексії, тяжких обструктивних порушень вентиляції та за деяких інших обставин збільшується імовірність ідентифікації синьогнійної палички [6].
Основними тенденціями розвитку й поширення стійкості бактерій, що викликають НІНДШ, на сьогодні є резистентність пневмококу до бета-лактамів, макролідів, фторхінолонів і поява полірезистентних штамів даного патогену; збільшення частоти негоспітальних інфекцій, викликаних метицилінрезистентним стафілококом; збільшення частоти ампіцилінорезистентних штамів гемофільної палички, збільшення поширеності штамів-продуцентів бета-лактамаз розширеного спектра (клебсієла, кишкова паличка), ріст резистентності стафілокока, ентерококів, синьогнійної палички. Виділяють істинну природну резистентність, що є постійною легкопрогнозованою видовою ознакою мікроорганізму, та набуту резистентність, що виникає внаслідок зміни спадкової інформації з набуттям штамами мікроорганізмів нових, не притаманних іншим представникам даного виду властивостей. Виникнення стійкості до антибіотика відбувається в тісному зв’язку з розробкою нових молекул антибактеріальних засобів, причому повідомлення про виділення антибіотико–резистентних штамів з’являються ще до виходу нових анти–біотиків на ринок.
У Глобальному звіті ВООЗ за 2014 рік щодо мікробної резистентності акцентується увага на високій частоті стійкості до цефалоспоринів ІІІ покоління кишкової палички та клебсієли. Стійкість клебсієли до карбапенемів сягає 54 % в окремих регіонах. А висока частота виділення фторхінолон-стійких штамів кишкової палички значно обмежує можливості пероральної анти–біотикотерапії негоспітальних інфекцій, викликаних даним збудником [7]. Так, згідно з даними Європейського центру із контролю за інфекційними захворюваннями (ECDC), резистентність кишкової палички й клебсієли до цефалоспоринів у Європі у 2014 р. в середньому перевищувала 15 % зі значними коливаннями та вираженим географічним градієнтом із півночі на південь, перевищуючи 50% рівень у деяких країнах [2].
Однією з причин цього феномену є збільшення споживання антибіотиків у Європі. Так, за даними ECDC, рівень споживання антибіотиків у амбулаторному секторі становив у середньому 21,6 визначеної добової дози (DDD), або 3,1 упаковки на 1000 жителів на день, а в стаціонарному секторі — у середньому 2,1 DDD. Незважаючи на переважне використання бета-лактамів, привертає увагу значне збільшення споживання карбапенемів, що є дуже небезпечним [8].
Україна не є винятком, і світові тренди антибіотикорезистентності притаманні також і нашій країні. Незважаючи на відсутність впорядкованої системи національного моніторингу антибіотикорезистентності, існують повідомлення, що свідчать про збільшення частоти резистентності до цефтріаксону грамнегативних бактерій, зокрема синьогнійної палички [9]. За даними міжнародного скринінгового дослідження SOAR, проведеного в Україні у 2011–2013 рр., стійкість пневмококу до пеніциліну, азитроміцину, ципрофлоксацину й ко-тримоксазолу становила 12,7; 11,9; 10,5 і 90,3 % відповідно [10].
Основними механізмами антибіотикорезистентності бактерій є: зниження проникності мембрани, модифікація мішені дії антибіотика, ефлюкс і ферментативна інактивація [11].
Ферментативна інактивація бета-лактамних антибіотиків відбувається під впливом бактеріальних ензимів — бета-лактамаз. За локалізацією генів, які їх кодують, виділяють хромосомні й плазмідні бета-лактамази. За субстратом виділяють пеніцилінази, цефалоспоринази, β-лактамази широкого й розширеного спектра дії. Так, хромосомні β-лактамази класу А грамнегативних бактерій гідролізують природні й напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I–II генерацій, є чутливими до інгібіторів; класу В — ефективно гідролізують практично всі β-лактами, у тому числі карбапенеми, та є нечутливими до інгібіторів; класу С — гідролізують природні й напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I–III генерацій і також є стійкими до впливу інгібіторів. Плазмідні β-лактамази класу D гідролізують природні й напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I–II генерацій. Вони здатні викликати гідроліз цефалоспоринів III генерації. Більшість з них нечутлива до інгібіторів [11].
Одним із шляхів подолання анти–біотикорезистентності, безумовно, є розробка нових молекул антибіотиків. Проте цей шлях є надзвичайно складним і економічно непривабливим для фармакологічних компаній. Крім того, поява нового антибіотика практично відразу ж супроводжується формуванням стійкості до нього мікроорганізмів. Основні антимікробні препарати, що застосовуються сьогодні в клінічній практиці, — це розробки другої половини минулого століття. За узагальненими даними, сьогодні в розробці перебуває близько 200 молекул з антибактеріальною дією на різних етапах клінічних випробувань, причому лічені з них є представниками принципово нових класів антибіотиків з новим механізмом дії [12].
Альтернативний шлях — це контролювання поширення антибіотикорезистентності, її обмеження шляхом раціонального використання існуючих препаратів. Основ–ними постулатами раціональної анти–біотикотерапії є такі:
1. Використання ефективних антибіотиків щодо можливих збудників інфекційного захворювання.
2. Врахування регіональних даних про частоту поширеності резистентних до антибіотика штамів збудників.
3. Можливість створення високих концентрацій препарату у вогнищі ураження.
4. Призначення препарату в оптимальній дозі.
5. Оптимальна тривалість лікування антибіотиком.
Більше того, урядами й неурядовими організаціями у світі проводяться кампанії, спрямовані на обмеження необґрунтованого застосування антибіотиків. Так, у 2017 р. Європейською комісією був затверджений план протидії зростанню анти–біотикорезистентності, так званий One Health Action Plan, що передбачає [2]:
1. Підвищення уваги суспільства до проблеми антибіотикорезистентності й обізнаності з нею фахівців.
2. Збільшення кооперації між системами мікробіологічного моніторингу антибіотикорезистентності.
3. Запобігання/контроль інфекційних захворювань шляхом посилення біологічної безпеки в лікувально-профілактичних закладах, упровадження обґрунтованого використання антибіотиків у медичній практиці, ветеринарії, харчовій промисловості та сільському господарстві.
4. Покращання доступності для населення інноваційних анти–біотиків за показаннями.
5. Інтенсифікація наукових досліджень щодо антибіотикорезистентності.
6. Розробка нових альтернативних терапевтичних можливостей.
7. Розробка нових профілактичних вакцин.
8. Удосконалення методів виділення й ідентифікації мікроорганізмів.
9. Переривання шляхів поширення антибіотикорезистентності в навколишньому середовищі.
Щодо способів обмеження поширення резистентності, зумовленої продукцією бета-лактамаз: раціональна антибіотикотерапія передбачає призначення препаратів із природною до них стійкістю, таких як цефалоспорини ІІ–ІІІ генерації, застосування препаратів інших класів (макроліди, фторхінолони), а також використання інгібіторів β-лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам).
Механізм дії інгібіторів бета-лактамаз, які по суті є представниками того ж класу бета-лактамів зі слабкою антибактеріальною активністю, полягає в конкурентному зв’язуванні з активним центром бактеріальних ензимів (бета-лактамаз), причому такий зв’язок є, як правило, необоротним. Враховуючи ймовірно високу частоту патогенів, здатних до продукції бета-лактамаз, діючі настанови із лікування хворих на НІНДШ, зокрема НП ІІІ–ІV клінічної груп, передбачають призначення захищених бета-лактамів і препаратів із природною стійкістю до бета-лактамаз [13].
Яскравим представником захищених бета-лактамів є препарат Сульбактомакс компанії Mili Healthcare, що містить у флаконі для в/в та в/м введення цефалоспорин III покоління цефтріаксон у дозі 1 г та інгібітор бета-лактамаз сульбактам (сульфон натрію пеніцилінату) у дозі 500 мг. Цефтріаксон, маючи чудові фармакокінетику та профіль безпеки, проявляє природну активність щодо грампози–тивних, грамнегативних та анаеробних мікроорганізмів. Тривалий період напіввиведення й високі концентрації в тканинах легень забезпечують можливість одноразового введення препарату протягом доби. Незважаючи на власну не–значну активність цефтріаксону лише щодо нейсерій та ацинетобактера, наявність у складі препарату сульбактаму забезпечує йому активність проти штамів мікробів, які продукують бета-лактамази широкого спектра дії.
У дослідженнях in vitro, проведених із використанням штамів Інституту мікробних технологій, Хандигар, Індія, спостерігали більш високу антимікробну активність цефтріаксону/сульбактаму порівняно з цефтріаксоном. Через 6 годин після внесення антибіотиків у культуру кишкової палички спостерігали виражене зменшення кількості колонієутворюючих одиниць мікроорганізму. Крім того, було встановлено, що показник мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) для B.subtilis становив: 8 мг/л у цефтріаксону/сульбактаму порівняно із 32 мг/л у цефтріаксону; для K.pneumoniae: 2 мг/л у цефтріаксону/сульбактаму порівняно з 16 мг/л для цефтріаксону. Це підтверджує більш високу мікробіологічну активність саме захищеного комбінованого препарату [14].
Переваги комбінованого препарату цефтріаксон/сульбактам переконливо продемонстровані в ряді вітчизняних клінічних досліджень. Так, у відкритому клінічному дослідженні ефективності цефтріаксону/сульбактаму у хворих на НП ІІІ клінічної групи, проведеному під керівництвом професора Ю.М. Мостового, була встановлена висока клініко-рентгенологічна ефективність препарату, що сягала 96,9 %. Відзначалась добра переносимість антибіотика, що свідчила про його клінічну безпеку. Цефтріаксон/сульбактам добре поєднувався з анти–біотиками інших класів. Автори дослідження рекомендували цефтріаксон/сульбактам як засіб першої лінії для лікування хворих на середньотяжку й тяжку НП (у складі комбінованої терапії) [15].
У клінічному дослідженні, проведеному серед 68 дітей віком від 3 міс. до 14 років із НП III–IV клінічних груп, порівнювали ефективність цефтріаксону/сульбактаму з амоксициліном/клавуланатом, цефуроксимом, цефотаксимом. Було встановлено, що цефтріаксон/сульбактам вірогідно прискорював зворотний розвиток клінічних проявів пневмонії в обстежених дітей основної групи порівняно із контрольною групою [16].
В іншому педіатричному дослідженні з подібним дизайном і приблизно такою ж кількістю учасників порівнювали клінічну ефективність цефтріаксону/сульбактаму й цефтріаксону. Автори отримали вірогідні відмінності на користь цефтріаксону/сульбактаму за такими критеріями, як суб’єктивне покращання, час зникнення симптомів, виділення гнійної мокроти, тривалість лікування, кількість повторних курсів антибіотиків, рентгенологічне покращання/одужання. Із переваг дослідження варто вказати на наявність мікробіологічних даних щодо етіопатогенів захворювання (S.pneumoniae (34,0 %), H.influenzae (11,3 %), K.pneumoniae (11,3 %)) [17].
Як і будь-який інший антибіотик, комбінація цефтріаксон/сульбактам має свої особливості застосування. Препарат не можна одночасно вводити або змішувати із препаратами кальцію — можливе утворення кальцієвих преципітатів в легенях та печінці. Цефтріаксон може зменшувати ефективність гормональних пероральних контрацептивів. Дози в дорослих — 1–2 г на добу, у дітей — 20–80 мг/кг/добу. При порушенні функції нирок і печінки легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Якщо кліренс креатиніну є меншим за 10 мл/хв, добова доза не повинна перевищувати 2 г у перерахунку на цефтріаксон.
Отже, Сульбактомакс є оригінальним комбінованим препаратом, мікробіологічна й клінічна ефективність якого підтверджена багатьма дослідженнями. Досвід його застосування накопичено у 42 країнах світу, у тому числі в Україні. Препарат характеризується більш високим рівнем чутливості патогенів порівняно із меропенемом, піперациліном/тазобактамом, цефоперазоном/сульбактамом і незахищеними цефалоспоринами [18]. У препарату чудовий профіль безпеки, що доводять більше ніж 125 000 документованих випадків призначень без повідомлень про виникнення тяжких небажаних явищ. Сульбактомакс має подвійних шлях виведення, не метаболізується, не акумулюється, проявляє низький рівень взаємодії з іншими препаратами. До переваг препарату належать зручність застосування й економічна доступність.
Іншим перcпективним напрямком обмеження антибіотикорезистентності є стимуляція специфічної імунної відповіді макроорганізму шляхом проведення профілактичних щеплень проти грипу й пневмококової інфекції. Доведено, що імунізація проти грипу призводить до зменшення частоти загострень, госпіталізацій і смертельних випадків серед хворих на ХОЗЛ, а використання пневмококових вакцин у пацієнтів із хронічними за–хворюваннями серцево-судинної та дихальної систем знижує частоту НП та ІЗ ХОЗЛ [19].
Надзвичайно цікавою стратегією імунопрофілактики НІНДШ є застосування так званих пероральних вакцин, виготовлених із використанням бактеріальних лізатів актуальних респіраторних збудників. Щодо імуногенних та імуномодулюючих властивостей найвищу активність мають саме препарати, отримані шляхом механічного лізису бактерій під впливом високого тиску на стінку інактивованої бактеріальної клітини, її подальшого руйнування й виділення великодисперсних антигенів. Механізм дії пероральних бактеріальних лізатів є таким:
1. Взаємодія антигенів препарату з TLR-рецепторами на поверхні –дендритних клітин, що призводить до їх дозрівання, активації й міграції до лімфатичних колекторів.
2. Презентація дендритними клітинами антигенів Т-лімфоцитам і продукція прозапальних цитокінів дендритними клітинами. Активовані дендритні клітини також сприяють проліферації поліклональних NK-клітин.
3. Диференціювання й збільшення кількості T-лімфоцитів хелперів, що сприяє трансформації В-лімфоцитів у плазматичні клітини.
4. Зростання кількості ранніх B-лім–фоцитів пам’яті.
5. Продукція специфічних поліклональних імуноглобулінів (IgA, IgG та IgM) плазматичними клітинами.
6. Циркуляція імуноглобулінів і таких імунокомпетентних клітин, як Т-хелпери, плазматичні й NK-клітини, в крові.
7. Збільшення концентрації секреторного IgA у слизовій оболонці верхніх і нижніх дихальних шляхів.
8. Фагоцитоз бактерій гранулоцитами завдяки опсонізуючим імуноглобулінам і руйнування інфікованих вірусами клітин NK-клітинами [20, 21].
Серед препаратів на основі бактеріальних лізатів, що сьогодні пропонує клініцисту фармацевтичний ринок України, одним з найбільш популярних є препарат Ісміжен (Lallemand Pharma) у таблетках для перорального застосування. Кожна таблетка містить 7 мг ліофілізованого бактеріального лізату, що відповідає: S.aureus 6 • 109 одиниць, S.pyogenes 6 • 109 одиниць, S.viridans 6 • 109 одиниць, K.pneumoniae 6 • 109 одиниць, K.ozaenae 6 • 109 одиниць, H.influenzae B 6 • 109 одиниць, N.catarrhalis 6 • 109 одиниць, S.pneumoniae 6 • 109 одиниць. Препарат являє собою полівалентний бактеріальний лізат, отриманий шляхом механічного лізису (ПМБЛ), у зв’язку з чим він має високі імуногенні властивості. Це підтверджено даними численних лабораторних і клінічних досліджень. Так, Tricarico із співавторами, проаналізувавши результати застосування ПМБЛ або плацебо у 47 дорослих, дійшли висновку, що препарат статистично значущо зменшував частоту й тривалість рекурентних інфекцій верхніх дихальних шляхів [22]. Додатково авторами було продемонстровано зникнення таких симптомів, як закладеність носа, біль у горлі та вусі, у 80 %, а зникнення кашлю — у 75 % пацієнтів. Що стосується безпосередньо НІНДШ, у рандомізованому контрольованому в паралельних групах дослідженні Rossi і співавтори проводили порівняльну оцінку ефективності ПМБЛ, хімічного бактеріального лізату й плацебо в пацієнтів віком від 18 до 82 років [23]. Результати дослідження продемонстрували зниження частоти епізодів НІНДШ у пацієнтів, які отримували ПМБЛ (21,7 %), порівняно із хімічним лізатом (69,6 %) та плацебо (95,7 % пацієнтів). Близько 80 % пацієнтів основної групи протягом періоду дослідження не мали епізодів НІНДШ взагалі. Порівняно з контрольною групою споживання антибіотиків серед пацієнтів, які отримували ПМБЛ, зменшилось на 81 %.
Результати ретроспективного аналізу 7 досліджень, виконаного Cazzola і спів–авторами, вказували на зменшення частоти ІЗ ХОЗЛ на тлі прийому ПМБЛ [24]. Автори виявили зменшення тривалості епізоду ІЗ ХОЗЛ (10,6 доби в групі ПМБЛ проти 15,8 доби в групі плацебо), а також скорочення майже на 52 % тривалості госпіталізації пацієнтів. Остання знахідка є надзвичайно важливою з фармако–економічних міркувань, оскільки навіть у невеликій за кількістю групі хворих було збережено 315 днів високовартісного стаціонарного лікування. Додатково цією ж групою авторів було продемонстровано, що спільне застосування ПМБЛ із базисною інгаляційною терапією комбінацією флутиказону/сальметеролу в пацієнтів із ХОЗЛ призводило до зниження на 9 % частоти використання системних кортико–стероїдів під час загострень [25].
У відкритому спостережному дослідженні Cogo та співавтори оцінювали профілактичну ефективність ПМБЛ у хворих із ХОЗЛ протягом одного року до прийому препарату й одного року після курсу перорального застосування ПМБЛ [26]. Спостереження проводили серед 57 пацієнтів віком понад 75 років. –Після проведення лікування ПМБЛ частота загострень захворювання суттєво знизилась (з 85 до 34 протягом року спосте–реження).
Зацікавленість викликають результати дослідження Boris, яке охоплювало 300 пацієнтів з історією легеневого туберкульозу. Застосування ПМБЛ у даної когорти хворих призводило до зменшення частоти випадків неспецифічного бронхіту на 64 % та його тяжкості на 34 % порівняно з плацебо.
Безумовно, відсутність великих рандомізованих багатоцентрових контрольованих досліджень, проведених відповідно до сучасних стандартів згідно з діючими клінічними класифікаціями ХОЗЛ та НП, є одним з обмежень на шляху більш широкого впровадження ПМБЛ у пульмонологічну практику. Утім, доведена здатність впливати на частоту й інтенсивність епізодів НІНДШ завдяки наявності таких переваг даної групи препаратів, як широкий спектр антигенів ключових респіраторних збудників (пневмокок, гемофільна паличка, мораксела та клебсієла), подвійний механізм імунологічної дії й чудова переносимість, робить застосування бактеріальних лізатів важливою ланкою в комплексному вирішенні проблеми запобігання виникненню й поширенню антибіотикорезистентності.