Журнал «Внутренняя медицина» 2(8) 2008

Як відомо, Європейським постійним комітетом із міжнародних клінічних досліджень і терапії (European Standing Committee for International Studies Including Therapeutics — ESCISIT) Європейської протиревматичної ліги (EULAR) у 2006 році були подані рекомендації щодо ведення пацієнтів із раннім артритом. Основною метою лікування базисними засобами — тими, що модифікують перебіг ревматичних захворювань (DMARDs), — визнано досягнення ремісії, причому вибір і характер такої терапії визначається при регулярному ретельному моніторингу активності запалення та побічних ефектів, і препаратом першої лінії в пацієнтів з ризиком персистенції артриту визнаний метотрексат. Моніторинг активності запалення передбачає встановлення кількості болючих і набряклих суглобів, загальну оцінку стану здоров’я лікарем і пацієнтом, визначення лабораторних показників — ШОЕ та С-реактивного білка (СРБ). У такий спосіб рекомендують оцінювати активність ревматоїдного артриту (РА) не рідше одного разу на 3 місяці до досягнення ремісії. Інвалідність при РА пов’язана насамперед із швидкістю появи структурних ушкоджень — кісткових ерозій, отже, рентгенологічні дослідження суглобів кистей і стоп пропонується проводити кожні 6–12 місяців протягом декількох перших років хвороби. Вказані заходи доцільно доповнювати оцінкою функціонального стану пацієнта за допомогою питальника стану здоров’я HAQ.

Слід нагадати такі важливі положення:

1. Прогресуючі рентгенологічні зміни насамперед вдається виявити у п’ястковофалангових суглобах: спочатку з’являється набряк м’яких тканин, але ерозій ще немає.

2. Цей процес супроводжується стоншенням кортикального шару з радіального боку та мінімальним ушкодженням кістки, а також мінімальним звуженням суглобової щілини.

3. Перші крайові ерозії виникають на радіальному боці голівки п’ясткової кістки, причому визначається «втрата» кістки та подальше звуження суглобової щілини.

4. Ефективне лікування раннього РA може призвести до стійкого результату. У разі більш пізнього початку лікування ця можливість може втрачатися, і ерозивно-деструктивний процес продовжується.

Отже, метою сучасної лікувальної стратегії, що базується на індивідуальному підході до пацієнта з РА, є досягнення низької активності, а бажано й ремісії хвороби. Докази необхідності жорсткого контролю лікування РА подають результати досліджень FIN-RACo, TICORA, BeSt, CAMERA-1.

У дослідженні FIN-RACo порівнювали ефективність комбінованої терапії (із застосуванням сульфасалазину, метотрексату, гідроксихлорохіну, глюкокортикоїдів — ГК) зі швидкістю досягнення ремісії РА під впливом монотерапії сульфасалазином. В останньому випадку дозволялося призначення низьких доз ГК. Через 3 місяці оцінювали відповідь на лікування: якщо за 2/3 критеріїв покращення не досягало 50 %, то в разі комбінованої терапії підвищували дози метотрексату та ГК, а в разі монотерапії пропонувалося або замінити базисний засіб, або підвищити дозу ГК — за рішенням лікаря. За 24 місяці ремісію (із досягненням індексу disease activity score — DAS < 2,8) було встановлено в 51 % пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, та лише в 16 % — на фоні монотерапії сульфасалазином.

Положення про вдосконалення раннього лікування РА базисними засобами на підставі ретельного підбору ефективних доз препаратів з урахуванням стандартизованих індексів активності хвороби підтримують результати дослідження TICORA (Tight Control of Rheumatoid Arthritis). Метою його була розробка ефективної тактики ведення пацієнтів із РА. У 1-й групі (інтенсивної терапії) лікування розпочинали зі швидкої (щомісяця) ескалації дози метотрексату, формально обгрунтованої ступенем активності РА, для досягнення DAS < 2,4; за збереження через 3 місяці DAS > 2,4 додатково призначали сульфасалазин. У 2-й групі (традиційного лікування) застосовували монотерапію або метотрексатом, або сульфасалазином — без ретельного титрування дози базисного засобу на підставі оцінки активності РА. Остання здійснювалася кожні 3 місяці, формальні шкали не використовували; через недостатній ефект передбачалася заміна базисного засобу на інший.

Слід зазначити, що в дослідження TICORA не включали пацієнтів, які отримували комбіновану базисну терапію до рандомізації, причому попередня монотерапія могла проводитися різними засобами. Протокол ескалації базисної протиревматичної терапії в пацієнтів із персистуючою активністю РА передбачав: сульфасалазин 500 мг/добу, титрування дози щотижня до цільової 40 мг/кг/добу (чи до максимально переносимої дози); метотрексат 7,5 мг/тиждень; фолієва кислота 5 мг/тиждень; гідроксихлорохін 200–400 мг/добу (< 6,5 мг/кг/добу). Потрійна терапія з підвищенням дози метотрексату щомісяця на 2,5–5,0 мг/тиждень (максимально до 25 мг/тиждень). Потрійна терапія з підвищенням дози сульфасалазину на 500 мг/тиждень (максимально до 5 г/добу), якщо добре переноситься). Дозволялося додавання преднізолону в кишечнорозчинних таблетках у дозі до 7,5 мг/добу, а також заміна потрійної терапії (циклоспорин 2–5 мг/кг/добу, метотрексат 25 мг/тиждень, фолієва кислота 5 мг/тиждень) або заміна базисних засобів на інші (лефлуномід або ауротіомалат натрію).

За результатами дослідження TICORA, більш ефективною щодо зниження активності та досягнення ремісії РА виявилася стратегія ретельного підбору оптимальної дози метотрексату та (в разі його недостатньої ефективності чи поганої переносимості)  комбінованого застосування з сульфасалазином. У групі інтенсивної терапії задовільний ефект відзначили в 82 % випадків, ремісію — в 65 %, у групі традиційного лікування — в 44 та 16 % відповідно.

До дослідження BeSt (Behandel Strategien) було включено 502 пацієнти з тривалістю РА до 2 років. Залежно від особливостей лікування пацієнти були розподілені на 4 групи:

1) послідовна монотерапія: лікування метотрексатом, а за відсутності ефекту — заміна його або на сульфасалазин, або на лефлуномід, або на комбінацію «метотрексат із інфліксимабом»;

2) step-up комбінована терапія: метотрексат у комбінації (за відсутності ефекту) із сульфасалазином, гідроксихлорохіном і ГК; у подальшому — метотрексат у комбінації з інфліксимабом;

3) step-up потрійна комбінована терапія: метотрексат у комбінації з сульфасалазином і ГК у високих дозах; за необхідності — заміна сульфасалазину циклоспорином. У подальшому — метотрексат у комбінації з інфліксимабом;

4) комбінація «метотрексат з інфліксимабом». За необхідності додавався лефлуномід, сульфасалазин, циклоспорин і преднізолон.

Оцінку ефективності та можливу рекомендовану корекцію лікування здійснювали кожні 3 місяці. Метою було зниження активності РА, досягнення показника за шкалою DAS < 2,4. Цей результат отримано в 75–82 % випадків, причому за 2 роки найбільш ефективними за впливом на функціональну активність і на сповільнення суглобової деструкції виявилися дві останні стратегії — потрійна комбінована терапія та комбінація метотрексату з інфліксимабом. Більше ніж у половині випадків досягнення DAS < 2,4 після відміни інфліксимабу відзначали збереження ефекту на фоні подальшої монотерапії метотрексатом.

Інше дослідження, що варто навести, — CAMERA-1. До нього включали пацієнтів з ознаками раннього РА (тривалість хвороби менше року), передбачалося амбулаторне спостереження та лікування. Дослідження проводилося за участю 7 клінік, серед яких 1 університетська. Пацієнти були розподілені на 2 групи — інтенсивної терапії метотрексатом та традиційного лікування цим засобом. Ремісію встановлювали за такими критеріями: кількість набряклих суглобів = 0 плюс 2 із наступних 3 критеріїв: кількість болючих суглобів ≤ 3, ШОЕ ≤ 20 мм/год, показник візуальної аналогової шкали (ВАШ) загального стану ≤ 20 мм (табл. 1).

У групі традиційного лікування амбулаторні візити проводилися кожні 3 місяці. Тижневу дозу метотрексату збільшували (на 5 мг) у тих випадках, коли порівняно з попереднім візитом зростала кількість набряклих суглобів. Тижневу дозу метотрексату знижували (на 2,5 мг), якщо через 6 місяців лікування кількість набряклих суглобів = 0 плюс були наявні 2 з таких 3 критеріїв: кількість болючих суглобів ≤ 3, ШОЕ ≤ 20 мм/год, показник ВАШ загального стану ≤ 20 мм.

У групі інтенсивної терапії амбулаторні візити проводили щомісяця. Притому тижневу дозу метотрексату збільшували (на 5 мг), якщо порівняно з попереднім візитом відбувалося недостатнє покращення за кількістю набряклих суглобів (≤ 20 %) плюс покращення ≤ 20 % за двома з таких 3 показників, як кількість болючих суглобів, зниження ШОЕ та зменшення показника ВАШ загального стану. Тижневу дозу метотрексату знижували (на 2,5 мг), якщо і через і 3 місяці кількість набряклих суглобів = 0 плюс були наявні 2 з таких 3 критеріїв: кількість болючих суглобів ≤ 3, ШОЕ ≤ 20 мм/год, показник ВАШ загального стану ≤ 20 мм (табл. 2).

Суттєвими слід вважати такі відмінності. У групі інтенсивної терапії рішення про зміну дозового режиму було «комп’ютеризованим», і тижневої дози метотрексату 30 мг досягали в середньому за 18 тижнів. У групі традиційного лікування такої дози досягли за 52 тижні, і рішення приймали лікарі. Результати цього дослідження засвідчують, що:

— інтенсифікація монотерапії метотрексатом частіше призводить до розвитку ремісії РА, ніж традиційне застосування цього засобу;

— інтенсивна терапія метотрексатом асоціюється також із кращою клінічною ефективністю протягом 2 років.

Отже, жорсткий контроль активності РА є реальною метою, проте зазвичай він пов’язаний із людським фактором. Для стандартизованого визначення ефективності терапії РА в клінічній практиці доцільно використовувати допоміжні комп’ютерні програми.

Підготувала О.Г. Пузанова, к.м.н.,
асистент кафедри пропедевтики
внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету
імені О.О. Богомольця
(за матеріалами ІХ Міжнародного семінару
лікарів внутрішньої медицини)